Прочие ингредиенты: натрия хлорид, вода для инъекций.

№  UA/3186/02/02 от 22.12.2017По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Изосорбида динитрат — антиангинальное средство, вазодилататор, влияющий преимущественно на венозные сосуды, расслабляет также артерии. За счет этого уменьшается объем венозного возврата к сердцу; таким образом снижается желудочковое конечное диастолическое давление и объем (преднагрузка). Действие на артерии, а при высших дозах — на артериолы, приводит к снижению системного сосудистого сопротивления (постнагрузка). Это, в свою очередь, облегчает работу сердца. Влияние как на пред-, так и на постнагрузку приводит к дальнейшему уменьшению потери кислорода в сердце. Кроме этого, изосорбида динитрат вызывает перераспределение кровотока в сторону субэндокардиальных отделов сердца, если коронарное кровообращение нарушено вследствие атеросклеротических поражений. Этот эффект, возможно, объясняется селективной дилатацией больших коронарных артерий. Дилатация коллатеральных артерий, вызванная нитратами, может улучшать перфузию ишемизированных участков.
У пациентов с застойной сердечной недостаточностью нитраты улучшают гемодинамику в покое и при нагрузке. Этот положительный эффект включает несколько механизмов, в частности улучшение клапанной регургитации (благодаря уменьшению дилатации желудочка) и снижение потребления кислорода миокардом. Благодаря уменьшению потребности в кислороде и увеличению его доставки зона нарушения миокарда уменьшается. Таким образом, изосорбида динитрат может быть полезным для пациентов с инфарктом миокарда.
Влияние на другие системы органов включает расслабление бронхиальных мышц, мышц ЖКТ, а также мышц желчевыводящих и мочевыводящих путей. Сообщалось об эффекте расслабления гладкой мускулатуры матки.
Механизм действия
Изосорбида динитрат действует как донор оксида азота (NО), что приводит к расслаблению гладких мышц сосудов путем стимуляции гуанилатциклазы и последующего увеличения концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), последний считается медиатором расслабления. Зависимая от цГМФ протеинкиназа таким образом стимулируется, и в результате происходит изменение фосфорилирования различных протеинов в клетках гладких мышц. Это, в конечном счете, приводит к дефосфорилированию легкой цепи миозина и снижению сократимости.
Фармакокинетика. Т_½ изосорбида динитрата после в/в инфузии составляет 10 мин. Изосорбида динитрат метаболизируется в печени с образованием изосорбид-2-мононитрата и изосорбид-5-мононитрата с Т_½ 1,5–2 и 4–6 ч соответственно. Оба метаболита фармакологически активны.
Выводится препарат с мочой, практически полностью в виде метаболитов. Биодоступность р-ра изосорбида динитрата составляет 100%, как и у всех препаратов, применяемых в/в.

ПОКАЗАНИЯ:

• симптоматическое лечение нестабильной стенокардии дополнительно к стандартной терапии, длительная терапия вазоспастической стенокардии (стенокардии Принцметала);
• острая левожелудочковая сердечная недостаточность различной этиологии (слабость сердечной мышцы с нарушением функции левого желудочка);
• острый инфаркт миокарда.

ПРИМЕНЕНИЕ:

препарат применять в/в или интракоронарно для интенсивной терапии у взрослых исключительно в условиях стационара!
Доза определяется индивидуально с учетом клинической картины и состояния пациента, при постоянном контроле клинических и гемодинамических показателей.
В/в капельное введение. Терапию начинать с дозы 1–2 мг/ч, постепенно доводя ее до необходимой для обеспечения оптимального терапевтического эффекта. Максимальная доза обычно не превышает 8–10 мг/ч, но для пациентов с сердечной недостаточностью эта доза может быть повышена до 10–50 мг/ч. Для пациентов, которые предварительно получили терапию органическими соединениями нитратов, например изосорбида динитратом или изосорбида-5-мононитратом, для достижения желаемого гемодинамического эффекта может потребоваться применение более высоких доз препарата.
Пациенты пожилого возраста.
Отсутствуют данные о необходимости корректировки дозы пациентам пожилого возраста.
Педиатрическая популяция.
Безопасность и эффективность изосорбида динитрата для детей в настоящее время не установлены.
Способ применения.
0,1% р-р препарата вводить:

• предварительно разбавленным в виде непрерывной инфузии с помощью автоматических инфузионных систем;
• в неразбавленном виде с использованием шприца-помпы, в условиях стационара при постоянном мониторинге показателей сердечно-сосудистой системы. В зависимости от заболевания и степени его тяжести, дополнительно к стандартному обследованию (симптомы, АД, ЧСС, диурез) применять инвазивные методы для определения гемодинамики. Ампулы следует открывать в асептических условиях непосредственно перед использованием. Разведенный р-р следует сразу использовать.
• Применение разбавленных р-ров

Приготовление р-ров различной концентрации:
0,1 мг/мл (0,01%): 50 мл препарата (5 ампул по 10 мл) довести до объема 500 мл одним из перечисленных ниже р-ров.
0,2 мг/мл (0,02%) 100 мл препарата (10 ампул по 10 мл) довести до объема 500 мл одним из перечисленных ниже р-ров.
Р-ры для разведения: физиологический р-р, 5–30% р-р декстрозы, р-р Рингера, р-ры, содержащие альбумин.
Дозировка разбавленных р-ров (1 мл р-ра эквивалентен 20 каплям):

Применение неразведенных р-ров
Препарат можно вводить в неразбавленном виде с помощью перфузора. 1 мл препарата содержит 1 мг изосорбида динитрата.
При введении необходимо придерживаться рекомендаций.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

• гиперчувствительность к изосорбида динитрату, другим нитратным соединениям или другим компонентам препарата;
• острая циркуляторная недостаточность (шок, коллапс);
• кардиогенный шок (кроме случаев, когда конечное диастолическое давление левого желудочка благодаря соответствующим мерам удерживается на достаточном уровне);
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• констриктивный перикардит;
• тампонада сердца;
• тяжелая артериальная гипотензия (САД ниже 90 мм рт. ст.);
• тяжелая гиповолемия;
• тяжелая анемия;
• препарат не следует применять во время терапии ингибиторами ФЭД-5 (например силденафил, варденафил, тадалафил). См. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ;
• во время терапии нитратами нельзя применять растворимый стимулятор гуанилатциклазы — риоцигуат (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ);
• геморрагический инсульт;
• травма головы;
• заболевания, сопровождающиеся повышением внутричерепного давления (однако до сих пор дополнительное повышение внутричерепного давления наблюдалось только после введения высоких доз глицерола тринитрата);
• аортальный и/или митральный стеноз;
• закрытоугольная глаукома;
• гипотермия.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

частоту побочных эффектов определяют следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (не может быть определено по доступным данным).
При применении изосорбида динитрата могут наблюдаться следующие побочные эффекты.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль («нитратная головная боль»); часто — головокружение, сонливость; неизвестно — кровоизлияние в гипофиз у пациентов с недиагностированной опухолью гипофиза.
Со стороны сердца: часто — тахикардия; нечасто — усиление симптомов стенокардии; неизвестно — периферический отек (обычно у пациентов с левожелудочковой недостаточностью).
Со стороны сосудов: часто — ортостатическая гипотензия; нечасто — сосудистый коллапс (иногда может одновременно сопровождаться брадиаритмией и обмороком); неизвестно — артериальная гипотензия.
Со стороны ЖКТ: нечасто — тошнота, рвота; очень редко — изжога.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — аллергические реакции кожи (например высыпания), кратковременная гиперемия лица (приливы); очень редко — отек Квинке, синдром Стивенса — Джонсона; неизвестно — эксфолиативный дерматит, зуд.
Общие нарушения и нарушения в месте применения: часто — астения.
Могут возникнуть гематологические побочные эффекты, включая метгемоглобинемию. Существует информация о случае гемолитической анемии, индуцированной изосорбида динитратом, у пациента с сопутствующей недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
В случае выявления первых признаков гиперчувствительности введение препарата следует остановить.
Для органических нитратов, согласно отчетам, характерная тяжелая гипотензивная реакция, включая тошноту, рвоту, беспокойство, бледность и чрезмерное потоотделение.
Во время лечения изосорбида динитратом может возникнуть временная гипоксемия, вызванная относительным перераспределением тока крови в гиповентилированных альвеолярных зонах. Это может привести к гипоксии миокарда, особенно у пациентов с заболеваниями коронарных артерий.
Были описаны случаи развития толерантности к изосорбида динитрату, а также перекрестной толерантности к другим нитратам. Длительное применение высоких доз и/или сокращение интервала между приемами может привести к снижению или даже потере терапевтического эффекта препарата.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

препарат следует применять с особой осторожностью и при постоянном медицинском наблюдении в таких случаях:

• низкое давление наполнения, например при остром инфаркте миокарда, нарушении функции левого желудочка (левожелудочковая недостаточность). Следует избегать снижения САД <90 мм рт. ст.;
• ортостатическая дисфункция;
• недостаточное питание;
• гипотиреоз;
• возрастные изменения функции печени, почек и сердца, сопутствующие заболевания и прием других лекарств пациентами пожилого возраста;
• гипоксемия и вентиляционно-перфузионный дисбаланс, связанный с заболеванием легких или ИБС.

Для инфузии препарата можно применять системы, изготовленные из полиэтилена, полипропилена или политетрафторэтилена. Применение инфузионных систем, изготовленных из поливинилхлорида или полиуретана, приводит к потере активного вещества в связи с адсорбцией. В случае необходимости их применения дозу препарата необходимо увеличивать.
Так как препарат является перенасыщенным р-ром изосорбида динитрата, иногда при применении неразбавленного препарата может наблюдаться кристаллический осадок. При наличии кристаллов безопаснее раствор не использовать, эффективность его не меняется.
Описано развитие толерантности (снижение эффективности), а также перекрестной толерантности к другим лекарственным средствам класса нитратов (уменьшение эффекта в случае предварительного лечения другими препаратами, относящимися к нитратам). Для предотвращения уменьшения или потери эффекта следует избегать длительного применения препарата в высоких дозах.
Пациентов, получающих поддерживающее лечение изосорбида динитратом, нужно проинформировать относительно того, что им запрещено применять препараты, содержащие ингибиторы ФЭД (например силденафил, тадалафил, варденафил). Терапия изосорбида динитратом не должна прерываться для приема препаратов, содержащих ингибиторы ФЭД (например силденафил, тадалафил, варденафил), поскольку в связи с этим повышается риск возникновения приступа стенокардии (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Срочную терапию изосорбида динитратом не следует применять пациентам, которые недавно принимали ингибиторы ФЭД (например силденафил, тадалафил, варденафил).
Пациентов, принимающих изосорбида динитрат как срочную терапию, нужно предупредить об опасности применения препаратов, содержащих ингибиторы ФЭД (например силденафил, тадалафил, варденафил) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пациентов следует предупредить, что антиангинальный эффект изосорбида динитрата тесно связан с его режимом дозирования, поэтому предложенныйграфик дозировки следует тщательно соблюдать. Для предупреждения артериальной гипотензии и «нитратной» головной боли лечение следует начинать с минимальной дозы. Лечение препаратом может вызвать развитие ортостатических реакций, которые чаще возникают при одновременном употреблении алкоголя или вазодилататоров. У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы возможно развитие острого гемолиза (фавизм) при применении изосорбида динитрата. Прием изосорбида динитрата может влиять на результаты колориметрического определения ХС. Отменять препарат следует с постепенным снижением дозы.
Изо-Мик содержит 0,15 ммоль (3,54 мг) натрия в 1 мл, поэтому пациенты, которые применяют изосорбида динитрат, должны контролировать содержание натрия в пище.
Инфузионную трубку следует заменить в любой момент, когда осуществляется замена иглы перфузора.
Применение в период беременности и кормления грудью. Противопоказано. Фертильность. Данные о влиянии препарата Изо-Мик на фертильность человека отсутствуют.
Дети. Безопасность и эффективность изосорбида динитрата для детей (в возрасте до 18 лет) не изучались.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. В период лечения не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, поскольку при регулярном применении изосорбида динитрата снижаются способность к концентрации внимания и скорость психомоторных реакций. Этот эффект усиливается алкоголем.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

при одновременном применении с другими лекарственными средствами, снижающими АД, например вазодилататорами, антигипертензивными препаратами (блокаторы β-адренорецепторов, диуретики, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ), с нейролептиками или трициклическими антидепрессантами и этанолом гипотензивное действие препарата может усиливаться. Ингибиторы АПФ, фенотиазины, другие нитраты/нитриты, хинидин, новокаинамид, ингибиторы МАО, наркотические анальгетики потенцируют гипотензивное действие изосорбида динитрата, возможно развитие ортостатического коллапса.
Гипотензивное действие препарата усиливается при одновременном применении с ингибиторами ФДЭ (например с силденафилом, варденафилом, тадалафилом) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Это может привести к развитию угрожающих жизни сердечно-сосудистых осложнений. Пациенты, которым применяется терапия изосорбида динитратом, не должны применять ингибиторы ФДЭ (например силденафил, варденафил, тадалафил).
Применение Изо-Мик с риоцигуатом, растворимым стимулятором гуанилатциклазы, противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), поскольку одновременное применение этих средств может привести к артериальной гипотензии.
Пациентам, которым недавно применяли терапию ингибиторами ФДЭ (например силденафилом, варденафилом, тадалафилом), нельзя применять изосорбида динитрат для лечения острых состояний.
Есть сообщения, указывающие на увеличение концентрации дигидроэрготамина в крови и усиление его действия при одновременном приеме с препаратом.
Сапроптерин (тетрагидробиоптерин, ВН₄) — кофактор синтазы оксида азота. С осторожностью применяют препараты, содержащие сапроптерин, одновременно с любыми вазодилататорами, механизм действия которых также связан с влиянием на метаболизм оксида азота или которые также являются классическими донорами оксида азота (в т.ч. нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат и другие).
Эффекты норадреналина, ацетилхолина, гистамина ослабляются при применении с нитратами, поскольку изосорбида динитрат может быть их физиологическим антагонистом.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

симптомы: снижение АД до 90 мм рт. ст. и ниже; бледность кожных покровов; повышенное потоотделение; слабое наполнение пульса, тахикардия, головокружение (в том числе ортостатические реакции при изменении положения тела); головная боль; слабость, тошнота, рвота, диарея, метгемоглобинемия, может привести к потере сознания, остановке сердца.
У пациентов, принимавших другие нитраты, наблюдались случаи метгемоглобинемии и цианоза с последующим тахипноэ, ощущением тревоги, потерей сознания и остановкой сердца.
Возможность этой побочной реакции при передозировке изосорбида динитрата нельзя исключать. Очень большие дозы могут вызвать повышение внутричерепного давления, что может привести к церебральным симптомам.
Лечение. Прекратить поступление препарата в организм человека.
Общие мероприятия: предоставить пациенту горизонтальное положение с опущенной головой и приподнятыми вверх ногами, обеспечить поступление кислорода; увеличить ОЦК, провести специальную противошоковую терапию в условиях отделения интенсивной терапии.
Специальные мероприятия: повысить АД, если оно очень низкое; дополнительно применить сосудосуживающие средства в случае отсутствия адекватной реакции на жидкостную терапию.
Лечение метгемоглобинемии:

• восстановительная терапия с витамином С, метиленовым синим или толуидиновым синим;
• применение кислорода (в случае необходимости);
• ИВЛ;
• гемодиализ (при необходимости).

Реанимационные мероприятия: в случае остановки дыхания или сердечной деятельности немедленно проводить реанимационные мероприятия.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.