Прочие ингредиенты: кальция карбонат, натрия кроскармелоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, опадри ii белый 85f28751, спирт поливиниловый частично гидролизированный, полиэтиленгликоль 3000, титана диоксид (е171), тальк.

№  UA/5635/01/02 от 23.09.2021По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Кадует 5/10 и Кадует 10/10 имеют двойной механизм действия; действие амлодипина как дигидропиридинового антагониста кальция (антагонист ионов кальция или блокатор медленных кальциевых каналов) и для подавления аторвастатином ГМГ-КоА-редуктазы. Амлодипиновый компонент препаратов Кадует 5/10 и Кадует 10/10 угнетает трансмембранный поток ионов кальция в клетки гладких мышц сосудов и мышц сердца. Аторвастатиновый компонент является мощным селективным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, который конвертирует 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А в мевалонат — предшественник стеролов, в том числе и ХС.
Для препаратов Кадует 5/10 и Кадует 10/10 не отмечено модификации влияния амлодипина на систолическое АД по сравнению с монотерапией амлодипином.
Аналогично для Кадуета 5/10 и и Кадуета 10/10 не выявлено модификации влияния аторвастатина на ХС ЛПНП по сравнению с монотерапией аторвастатином.
Англо-скандинавское исследование результатов заболеваний сердца (ASCOT) — рандомизированное, с 2×2-факторным дизайном исследование для сравнения двух гипотензивных режимов у 19 257 пациентов (группа снижения АД — ASCOT-BPLA) и для исследования влияния добавления 10 мг аторвастатина по сравнению с плацебо у 10 305 пациентов (группа снижения липидов — ASCOT-LLA) при летальных и нелетальных коронарных приступах.
Влияние аторвастатина на летальные и нелетальные коронарные приступы оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (ASCOT-LLA) у 10 305 гипертензивных пациентов в возрасте 40–79 лет без предшествующего инфаркта миокарда или лечения стенокардии и с уровнем общего ХС ≤6,5 ммоль/л (251 мг/дл). Все пациенты имели по меньшей мере 3 из следующих предварительно определенных факторов сердечно-сосудистого риска: мужской пол, возраст (≥55 лет), курение, диабет, ранняя ИБС в анамнезе ближайших родственников, общий ХС ЛПВП ≥6, заболевания периферических сосудов, гипертрофия левого желудочка, предыдущее цереброваскулярное нарушение, специфические аномалии ЭКГ, протеинурия/альбуминурия.
Пациентов лечили с применением гипотензивных режимов на основе амлодипина (5–10 мг) или атенолола (50–100 мг). Для достижения в дальнейшем запланированного АД (<140/90 мм рт. ст. у пациентов без диабета, <130/80 мм рт. ст. — у пациентов с диабетом) в амлодипиновой группе можно было добавлять периндоприл (4–8 мг), а в группе атенолола — бендрофлуметиазид калия (1,25–2,5 мг). Терапией третьей линии в обеих группах был доксазозин GITS (4–8 мг). Группа аторвастатина состояла из 5168 пациентов (2584 человека получали амлодипин и 2584 — атенолол), а группа плацебо состояла из 5137 пациентов (2554 человека получали амлодипин и 2583 — атенолол).
Комбинация амлодипина с аторвастатином приводила к существенному снижению риска в композитной первичной конечной точке летальной ИБС и нелетального инфаркта миокарда на:

• 53% (95% доверительный интервал (ДИ) 31–68%; p<0,0001) по сравнению с комбинацией амлодипин + плацебо;
• 39% (95% ДИ 8–59%; p<0,016) по сравнению с комбинацией атенолол + аторвастатин.

АД существенно снижалось при обоих режимах лечения и значительно больше для режима на основе амлодипин + аторвастатин, чем для режима на основе атенолол + аторвастатин (соответственно –26,5/–15,6 мм рт. ст. против –24,7/ –13,6 мм рт. ст.). Для различий между этими двумя группами p=0,0036 (для систолического АД) и <0,0001 (для диастолического АД).
Исследование антигипертензивного и липидоснижающего лечения для предотвращения сердечных приступов (ALLHAT). Для сравнения эффективности амлодипина или лизиноприла с эффективностью хлорталидона в качестве терапии первой линии у пациентов с АГ от слабой до умеренной степени тяжести было проведено рандомизированное двойное слепое исследование под названием «Антигипертензивное и липидоснижающее лечение для предотвращения сердечных приступов» (ALLHAT).
Всего 33 357 пациентов с АГ в возрасте ≥55 лет были рандомизированы и наблюдались в среднем в течение 4,9 года. Эти пациенты имели как минимум один дополнительный фактор риска ИБС, включая: предыдущий инфаркт миокарда или инсульт (менее чем за 6 мес до включения в исследование) или задокументированное другое атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание (всего 51,5%), сахарный диабет II типа (36,1%), ХС ЛПВП <35 мг/дл (11,6%), гипертрофию левого желудочка, диагностированную методом ЭКГ или методом эхоКГ (20,9%), курение сигарет в настоящее время (21,9%).
Первичной конечной точкой была совокупность летальной ИБС или нелетального инфаркта миокарда. В группе амлодипина первичной конечной точки достигли 11,3% пациентов по сравнению с 11,5% в группе хлорталидона (относительный риск (ОР) 0,98; 95% ДИ 0,90–1,07; p=0,65).
Среди вторичных конечных точек: показатель летальности по всем причинам составлял 17,3% в группе хлорталидона и 16,8% — в группе амлодипина (амлодипин по сравнению с хлорталидоном, ОР 0,96; 95% ДИ 0,89–1,02; p=0,20).
Частота сердечной недостаточности (компонент композитной комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2% против 7,7%; ОР 1,38; 95% ДИ 1,25–1,52; p<0,001).
Исследование не показало преимущества какого-либо препарата относительно первичной конечной точки; апостериорный анализ результатов свидетельствовал о том, что амлодипин уменьшает количество летальных исходов при ИБС и нелетальных инфарктов миокарда главной конечной точки и летальность по всем причинам вторичной главной конечной точки в той же степени, что и хлорталидон.
В исследовании «Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровня ХС» (SPARCL) у 4731 пациента, которые в предыдущие 6 мес перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) и без ИБС в анамнезе, оценивали влияние 80 мг аторвастатина ежедневно или плацебо на инсульт. 60% пациентов были мужчинами в возрасте 21–92 лет (средний возраст — 63 года), на этапе включения имели средний уровень ЛПНП 133 мг/дл (3,4 ммоль/л). Средний уровень ХС ЛПНП составлял 73 мг/дл (1,9 ммоль/л) в течение лечения аторвастатином и 129 мг/дл (3,3 ммоль/л) — плацебо. Медианное наблюдение — 4,9 года.
80 мг аторвастатина снижали риск первичной конечной точки летального или нелетального инсульта на 15% (ОР 0,85; 95% ДИ 0,72–1,00; p=0,05 или ОР 0,84; 95% ДИ 0,71–0,99; p=0,03 после статистической поправки на факторы начального этапа) по сравнению с плацебо. Смертность по всем причинам составляла 9,1% (216/2365) для аторвастатина по сравнению с 8,9% (211/2366) — для плацебо.
В анализе post-hoc 80 мг аторвастатина снижали частоту возникновения ишемического приступа (218/2365, 9,2% против 274/2366, 11,6%; p=0,01) и повышали частоту геморрагического инсульта (55/2365, 2,3% против 33/2366, 1,4%; p=0,02) по сравнению с плацебо.
Риск возникновения геморрагического инсульта возрастал у пациентов, которые были включены в исследование с предшествующим геморрагическим инсультом (7/45 для аторвастатина против 2/48 для плацебо; ОР 4,06; 95% ДИ 0,84–19,57), а риск ишемического приступа для этих групп был схожим (3/45 для аторвастатина против 2/48 для плацебо; ОР 1,64; 95% ДИ 0,27–9,82).
Риск геморрагического инсульта возрастал у пациентов, которые были включены в исследование с предшествующим лакунарным инфарктом (20/708 для аторвастатина против 4/701 для плацебо; ОР 4,99; 95% ДИ 1,71–14,61), также снижался риск ишемического приступа у этих пациентов (79/708 для аторвастатина против 102/701 для плацебо; ОР 0,76; 95% ДИ 0,57–1,02). Возможно, риск инсульта возрастал у пациентов с предыдущим лакунарным инфарктом, получавших 80 мг/сут аторвастатина.
Смертность по всем причинам составляла 15,6% (7/45) для аторвастатина против 10,4% (5/48) в подгруппе пациентов с предшествующим геморрагическим инсультом. Смертность по всем причинам составляла 10,9% (77/708) для аторвастатина против 9,1% (64/701) для плацебо в подгруппе пациентов с предшествующим лакунарным инфарктом.
Фармакокинетика
Данные для Кадуета 5/10 и Кадуета 10/10. После перорального приема отмечали два четких пика плазменных концентраций. Первый, в пределах 1–2 ч после приема, обусловлен аторвастатином; второй, через 6–12 ч после приема, обусловлен амлодипином. Скорость и степень всасывания (биодоступность) амлодипина и аторвастатина из Кадуета 5/10 и Кадуета 10/10 несущественно отличается от биодоступности амлодипина и аторвастатина при сочетанном приеме таблеток амлодипина и аторвастатина.
На биодоступность амлодипина из Кадуета 5/10 и Кадуета 10/10 не влиял прием препарата после еды. Хотя пища снижает скорость и степень всасывания аторвастатина из Кадуета 5/10 и Кадуета 10/10 примерно на 32 и 11% соответственно, по оценкам C_max и AUC аналогичные снижения плазменных концентраций после еды отмечали для аторвастатина без снижения воздействия на ХС ЛПНП (см. ниже).
Данные для амлодипина
Всасывание. После перорального приема терапевтических доз только амлодипина всасывание привело к появлению C_max в пределах 6–12 ч после приема дозы препарата. По оценкам, абсолютная биодоступность находилась в пределах 64–80%. Объем распределения составляет около 21 л/кг массы тела. Биодоступность амлодипина не изменяется при приеме пищи.
Распределение. Исследования амлодипина in vitro показали, что у пациентов с гипертензией около 97,5% циркулирующего препарата связывается с белками плазмы крови.
Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (≈90%) конвертируется в неактивные метаболиты путем печеночного метаболизма.
Экскреция. Выведение амлодипина из плазмы крови является двухфазным процессом с конечным T_½ около 30–50 ч. Плазменные уровни стабильного состояния достигались после 7–8 дней непрерывного приема препарата. С мочой выводилось 10% исходного амлодипина и 60% — его метаболитов.
Данные для аторвастатина
Всасывание. Аторвастатин быстро всасывается, плазменные C_max достигается в пределах 1–2 ч. Степень всасывания возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходный препарат) — около 12%, а системная биодоступность для угнетения ГМГ-КоА-редуктазы составляет около 30%. Низкая системная биодоступность связана с пресистемным клиренсом в желудочно-кишечной слизистой оболочке и/или пресистемным печеночным метаболизмом. Хотя пища снижает скорость и степень всасывания примерно на 25 и 9% соответственно, по оценкам C_max и AUC, снижение ХС ЛПНП одинаковое, независимо от того, принимают ли аторвастатин с пищей или без нее. Плазменные концентрации аторвастатина ниже (примерно на 30% для C_max и AUC) после вечернего приема препарата по сравнению с утренним. Однако снижение ХС ЛПНП такое же, независимо от времени суток приема препарата.
Распределение. Средний объем распределения аторвастатина — около 381 л. Более 95% аторвастатина связывается с белками плазмы крови.
Биотрансформация. Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. Подавление in vitro ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно такому же угнетению аторвастатином. Около 70% ингибиторной активности относительно циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами.
Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако этот препарат, очевидно, не подвергается значительной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний T_½ аторвастатина из плазмы крови у людей составляет около 14 ч, а T_½ ингибиторной активности для ГМГ-КоА-редуктазы — 20–30 ч из-за вклада активных метаболитов. После приема аторвастатина с мочой выделяется <2% дозы.
Данные по амлодипину и аторвастатину в специальных популяциях
Пациенты пожилого возраста. Время достижения C_max амлодипина в плазме крови подобно как у пациентов пожилого возраста, так и у более молодых людей. Клиренс амлодипина проявляет тенденцию к снижению, что ведет к увеличению AUC и T_½ у пациентов пожилого возраста. Повышение AUC и T_½ у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовало ожидаемому для пациентов исследуемой возрастной группы.
Плазменные концентрации аторвастатина у здоровых лиц пожилого возраста (старше 65 лет) были выше (примерно на 40% для C_max и 30% — для AUC), чем у лиц молодого возраста. Клинические данные позволяют предположить большее снижение уровня ЛПНП в популяции лиц пожилого возраста по сравнению с молодыми людьми при любой дозе аторвастатина.
Дети. Фармакокинетические данные популяции детского возраста отсутствуют.
Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (примерно на 20% выше для C_max и на 10% ниже — для AUC). Эти различия не были клинически значимыми и не вызывали существенных клинических различий в воздействии на липиды для мужчин и женщин.
Почечная недостаточность. Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина. Амлодипин не подвергается диализу. Поэтому пациенты с почечной недостаточностью могут принимать обычную начальную дозу амлодипина.
В исследованиях с применением аторвастатина почечная недостаточность не влияла на плазменные концентрации аторвастатина или снижение ХС ЛПНП, таким образом, для пациентов с почечной дисфункцией нет необходимости корректировать дозу аторвастатина.
Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью снижен клиренс амлодипина, что приводит к увеличению AUC приблизительно на 40–60%. Печеночная дисфункция от умеренной до тяжелой не влияет на терапевтический ответ пациентов на аторвастатин, но экспозиция этого препарата значительно возрастает. Плазменные концентрации аторвастатина у пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) заметно повышаются (примерно 16-кратно для C_max и 11-кратно — для AUC).
Полиморфизм SLCO1B1. Метаболизм всех ингибиторов HMG-CoA редуктаз в печени, включая аторвастатин, проходит с участием транспортного белка OATP1B1. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции аторвастатина, что может приводить к повышенному риску возникновения рабдомиолиза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Полиморфизм гена, кодирующего OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), ассоциируется с повышением экспозиции аторвастатина (AUC) в 2,4 раза выше, чем у лиц без данного варианта генотипа (c.521TT). Генетическое нарушение усвоения печенью аторвастатина также возможно у данных пациентов. Влияние на эффективность неизвестно.

ПОКАЗАНИЯ:

для профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов с АГ, с тремя сопутствующими факторами сердечно-сосудистого риска, с уровнем ХС от нормального до умеренно повышенного, без клинических проявлений ИБС, а также когда в соответствии с действующими рекомендациями по лечению считается уместным комбинированное применение амлодипина и низкой дозы аторвастатина.
В случае недостаточной эффективности гиполипидемической диеты и других нефармакологических мероприятий.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Кадует 5/10 и Кадует 10/10 предназначены для перорального применения.
Обычная начальная доза составляет 5 мг/10 мг 1 раз в сутки. Если пациенту требуется более эффективный контроль АД, можно принимать 10 мг/10 мг 1 раз в сутки.
Препарат можно принимать в любое время суток с пищей или без нее.
Кадует 5/10 и Кадует 10/10 можно применять как отдельно, так и в комбинации с гипотензивными средствами, но его нельзя применять с другим блокатором кальциевых каналов или с другим статином.
Пациенты с почечной недостаточностью: для пациентов с нарушением почечной функции коррекции дозы не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью: Кадует 5/10 и Кадует 10/10 противопоказан пациентам с активным заболеванием печени.
Пациенты пожилого возраста: нет необходимости в коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.
При одновременном применении с циклоспорином доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Дети. Безопасность и эффективность препаратов Кадует 5/10 и Кадует 10/10 для детей не установлены, поэтому их не рекомендуется применять у данной категории пациентов. Фармакокинетические данные по применению у детей отсутствуют.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

• повышенная чувствительность к дигидропиридинам*, действующим веществам — амлодипину и аторвастатину или любым другим вспомогательным веществам;
• активные заболевания печени или постоянно повышенный по неустановленным причинам уровень сывороточных трансаминаз, который в 3 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН);
• тяжелая артериальная гипотензия;
• шок (включая кардиогенный);
• обструкция путей оттока из левого желудочка (например аортальный стеноз высокой степени);
• гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
• у больных с нестабильной стенокардией и в течение 8 дней после инфаркта миокарда.

Препарат нельзя применять у беременных; женщин, которые планируют беременность, или женщин репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие контрацептивные средства.
*Амлодипин — блокатор кальциевых каналов, производное дигидропиридина.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Кадует 5/10 и Кадует 10/10 были оценены по безопасности у 1092 пациентов, которых лечили от сопутствующих АГ и дислипидемии в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. В клинических исследованиях с применением Кадуета 5/10 и Кадуета 10/10 не отмечено нежелательных явлений, присущих данной комбинации. Нежелательные явления были ограничены теми, о которых сообщалось ранее для амлодипина и/или аторвастатина (ниже приведены соответствующие таблицы нежелательных явлений).
В контролируемых клинических исследованиях прекращение лечения вследствие нежелательных клинических явлений или вследствие аномальных результатов лабораторных исследований было необходимо только для 5,1% пациентов, лечившихся амлодипином в комбинации с аторвастатином, по сравнению с 4% пациентов, получавших плацебо.
Следующие нежелательные явления, приведенные согласно системно-органным классам и частоте MedDRA, проявляются отдельно для амлодипина и аторвастатина.
Очень часто: ≥1/10, часто: ≥1/100 и <1/10, нечасто: ≥1/1000 и <1/100, единичные: ≥1/10 000 и <1/100, редко: <1/10 000, неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

*Сообщалось о случаях сахарного диабета при применении определенных статинов: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м², повышенный уровень ТГ, АГ в анамнезе).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

сердечная недостаточность. Пациентам с сердечной недостаточностью препарат следует назначать с осторожностью. В долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации NYHA) частота возникновения отека легких у пациентов, лечившихся амлодипином, была выше, чем у принимавших плацебо (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Блокаторы кальциевых каналов, в том числе амлодипин, следует применять с осторожностью у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск возникновения будущих сердечно-сосудистых осложнений и летальности.
Влияние на печень. Результаты печеночных тестов необходимо определить перед началом лечения, периодически после лечения, а также у пациентов, у которых проявляются какие-либо признаки или симптомы, которые наводят на мысль о поражении печени. В случае повышенного уровня трансаминаз необходимо вести их мониторинг до нормализации показателей.
T_½ амлодипина пролонгированный и выше у пациентов с нарушением функции печени, рекомендации по дозированию не исследовались.
Если поддерживается повышенный уровень АлАТ или АсАТ в более чем 3 раза выше ВГН, лечение необходимо прекратить.
Из-за наличия аторвастатинового компонента Кадует 5/10 и Кадует 10/10 необходимо применять с осторожностью у пациентов, которые злоупотребляют алкоголем, с печеночной недостаточностью и/или заболеваниями печени в анамнезе.
Влияние на скелетные мышцы. Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, аторвастатин может влиять на скелетные мышцы и вызывать миалгию, миозит и миопатию, которые в единичных случаях могут прогрессировать до острого некроза скелетных мышц, который характеризуется заметно повышенным уровнем КФК (>10-кратной ВГН), миоглобинемии и миоглобинурии, которые могут привести к почечной недостаточности и в очень редких случаях могут быть летальными.
При отсутствии симптоматики у пациентов, которые лечатся статином, не рекомендуется регулярный контроль уровня КФК или других мышечных ферментов. Для пациентов с факторами склонности к острому некрозу скелетных мышц и пациентов с мышечными симптомами перед началом любого лечения статинами, а также во время лечения статинами рекомендуется мониторинг КФК (см. ниже).
Перед лечением. Пациентам со склонностями к рабдомиолизу Кадует 5/10 и Кадует 10/10 необходимо назначать с осторожностью. Перед началом лечения статинами уровень КФК необходимо определять в следующих ситуациях:

• при почечной недостаточности;
• при гипотиреозе;
• при наличии наследственных мышечных расстройств в личном или семейном анамнезе;
• при мышечной токсичности, связанной с применением статинов или фибратов в анамнезе;
• при заболеваниях печени в анамнезе и/или злоупотреблении алкоголем;
• у пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость таких мер необходимо пересмотреть с учетом других факторов предрасположенности к рабдомиолизу;
• случаи возможного повышения концентрации в плазме крови вследствие взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ) или применения в определенных популяциях, включая пациентов с генетическим полиморфизмом (см. Фармакокинетика).

В таких ситуациях необходимо проанализировать риск по сравнению с возможным положительным эффектом и рекомендуется вести клинический мониторинг.
Если на начальном этапе уровень КФК значительно повышен (>5-кратной ВГН), начинать лечение нельзя.
Измерение КФК. Нельзя измерять КФК после интенсивной физической нагрузки или при наличии любой другой причины вероятного повышения КФК, поскольку это затрудняет интерпретацию полученных результатов. Если уровни КФК на начальном этапе существенно повышены (>5-кратной ВГН), их необходимо систематически измерять через 5–7 дней для подтверждения результатов. Если подтверждены уровни КФК, которые в 5 раз превышают ВГН на начальном этапе, начинать лечение нельзя.
Во время лечения. Пациентов необходимо попросить сразу же сообщать о мышечной боли, судорогах мышц или слабости по непонятным причинам, особенно если они сопровождаются слабостью или повышением температуры тела.
Если такие симптомы возникают в период лечения, необходимо определить уровень КФК. Если окажется, что он значительно повышен (>5-кратной ВГН), терапию необходимо прекратить.
Если мышечные симптомы тяжелые и вызывают повседневные неудобства, необходимо рассмотреть прекращение лечения, даже если повышенные уровни КФК не превышают 5-кратной ВГН.
Если симптомы исчезли и уровень КФК нормализовался, можно рассмотреть возможность повторного применения Кадуета 5/10 и Кадуета 10/10 при тщательном мониторинге.
Если выявлено клинически значимое повышение уровня КФК (>10-кратной ВГН) или если диагностировано или подозревается наличие рабдомиолиза, лечение препаратом необходимо прекратить.
Амлодипин не влияет на результаты лабораторных исследований.
Одновременное лечение другими лекарственными средствами. Как и при применении других препаратов класса статинов, риск рабдомиолиза повышается, если Кадует 5/10 или Кадует 10/10 применяют одновременно с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, такими как мощные ингибиторы CYP 3A4 или транспортного протеина (например циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, например ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.). При одновременном применении гемфиброзила и других производных фибриновой кислоты, боцепревира, эритромицина, ниацина, эзетимиба, колхицина, телапревира или комбинации типранавир/ритонавир риск миопатии также может повышаться. Если возможно, вместо этих лекарственных средств следует рассмотреть альтернативные (не взаимодействующие) схемы лечения. Сообщалось о единичных случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (IMNM) во время или после лечения статинами, в том числе аторвастатином. Иммуноопосредованная некротизирующая миопатия имеет следующие клинические характеристики: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень КФК в плазме крови, которые сохраняются даже после прекращения лечения статинами. Когда одновременно с препаратом Кадует 5/10 или Кадует 10/10 необходимо применять эти лекарственные средства, преимущества и риски одновременного лечения следует тщательно взвесить, рекомендуется надлежащий клинический мониторинг таких пациентов (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Комбинация аторвастатина и фузидовой кислоты не рекомендуется. Во время лечения фузидовой кислотой может возникнуть необходимость во временном прекращении применения аторвастатина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровня ХС (SPARCL). При ретроспективном анализе подтипов инсульта у пациентов без ИБС, недавно перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (TИA), частота геморрагического инсульта была выше у пациентов, изначально получавших 80 мг аторвастатина по сравнению с плацебо. Повышенный риск был отмечен, в частности, у пациентов с предшествующим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом на время включения в исследование. Для пациентов с предыдущим геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом соотношение риска и положительных эффектов 80 мг аторвастатина неизвестно, поэтому перед началом лечения необходимо тщательно проанализировать потенциальный риск геморрагического инсульта.
Интерстициальное заболевание легких. Для некоторых статинов сообщалось об исключительных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном лечении (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Особенности проявления могут включать диспноэ, сухой кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, уменьшение массы тела и повышение температуры тела). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, лечение статинами необходимо прекратить.
Сахарный диабет. Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень HbA1c и глюкозы в плазме крови и у некоторых пациентов с высоким риском возникновения сахарного диабета могут вызвать такой уровень гипергликемии, при котором уместно соответствующее лечение этой патологии. Однако этот риск перевешивается снижением сосудистого риска вследствие применения статинов и поэтому не является основанием для прекращения лечения статинами. Согласно государственным стандартам следует проводить клинический и биохимический мониторинг пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,9 моль/л, индекс массы тела >30 кг/м², повышенный уровень ТГ, АГ).
Применение в период беременности и кормления грудью. Кадует 5/10 и Кадует 10/10 противопоказаны в период беременности или кормления грудью. Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие контрацептивные средства (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Беременность. Безопасность применения препарата у беременных не исследовали. Контролируемых исследований применения аторвастатина с участием беременных не проводили. Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.
Применение аторвастатина в период беременности может снизить у плода уровень мевалоната, который является прекурсором биосинтеза ХС. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно отмена применения гиполипидемических средств в период беременности оказывает незначительное влияние на удаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией.
По этим причинам препарат нельзя назначать беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть, или есть подозрение, что они беременны. Прием препарата следует приостановить на весь период беременности или пока не будет подтверждено, что женщина не беременна.
При выявлении беременности во время лечения прием препарата необходимо прекратить.
Кормление грудью. Неизвестно, проникает ли амлодипин и аторвастатин (или их метаболиты) в грудное молоко. Из-за потенциального риска возникновения тяжелых побочных реакций женщинам, которые применяют препарат, следует воздерживаться от кормления грудью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Аторвастатин противопоказан в период кормления грудью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Фертильность. Сообщалось об обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоидов у некоторых пациентов, которые проходили терапию блокаторами кальциевых каналов. Клинический опыт применения амлодипина относительно потенциального влияния на фертильность недостаточен.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Не проведено исследований для выяснения влияния препаратов Кадует 5/10 или Кадует 10/10 на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами. Аторвастатиновый компонент препарата Кадует 10/10 оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами.
Однако на основании фармакологических свойств амлодипинового компонента препарата при управлении транспортными средствами или работе с другими автоматизированными системами необходимо учитывать возможность возникновения головокружения, головной боли, усталости, тошноты.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

взаимодействия, связанные с комбинированным препаратом. Данные по исследованию взаимодействия лекарственных препаратов, включавшему применение 10 мг амлодипина и 80 мг аторвастатина у здоровых добровольцев, свидетельствуют, что фармакокинетика амлодипина не изменяется, если эти препараты принимают сочетанно. Не продемонстрировано влияния амлодипина на C_max аторвастатина, но AUC аторвастатина в присутствии амлодипина возрастала на 18% (ДИ 90% 109–127).
Исследования лекарственного взаимодействия Кадуета 5/10 и Кадуета 10/10 с другими препаратами не проводились, хотя проведены исследования по отдельно взятым амлодипиновым и аторвастатиновым компонентам, как описано ниже.
Взаимодействия, связанные с амлодипином
Нежелательная комбинация
Дантролен (инфузия): после введения верапамила и дантролена в/в у животных отмечались летальная желудочковая фибрилляция и сердечно-сосудистая недостаточность в сочетании с гиперкалиемией. Из-за риска гиперкалиемии у пациентов с предрасположенностью к злокачественной гипертермии и при лечении злокачественной гипертермии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, например амлодипина.
В результате экстраполяции пришли к выводу, что следует избегать комбинации амлодипина и дантролена (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Комбинации, требующие осторожности
Баклофен: усиление антигипертензивного действия. В случае необходимости — мониторинг АД и коррекция дозы антигипертензивного препарата.
Ингибиторы CYP 3A4: одновременное применение амлодипина с сильными или умеренными ингибиторами CYP 3A4 (ингибиторы протеазы, антимикотики группы азолов, такие макролиды, как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может вызвать значительное повышение плазменных концентраций амлодипина, что приводит к повышенному риску возникновения гипотензии. Клиническое смещение этих изменений фармакокинетики может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста. Поэтому может возникнуть необходимость в клиническом мониторинге и коррекции дозы.
Одновременное применение суточной дозы дилтиазема 180 мг с амлодипином 5 мг у пациентов пожилого возраста с АГ (от 69 до 87 лет) приводило к 57% повышению системного влияния амлодипина (22% повышение AUC). Хотя клиническая значимость этих результатов не определена, фармакокинетические изменения могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста.
Индукторы CYP 3A4: нет данных о влиянии индукторов CYP 3A4 на амлодипин.
Одновременное применение индукторов CYP 3A4 (таких как рифампицин, зверобой продырявленный) может снизить концентрацию амлодипина в плазме крови. Амлодипин следует применять с осторожностью с индукторами CYP 3A4.
Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов может повышаться его биодоступность, что приведет к увеличению выраженности гипотензивного эффекта.
Влияние амлодипина на другие лекарственные средства. Гипотензивное действие амлодипина усиливает действие других лекарственных средств с антигипертензивными свойствами.
Такролимус. Существует риск повышения концентрации такролимуса в плазме крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм данного взаимодействия полностью не описан. Чтобы избежать токсического действия препарата, необходимо регулярно проводить мониторинг плазменных концентраций такролимуса при одновременном применении амлодипина. Таким пациентам может потребоваться коррекция дозы такролимуса.
Во время клинических исследований взаимодействия лекарственных средств амлодипин не показал влияния на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.
Комбинации, которые следует учитывать
Блокаторы α₁-адренорецепторов в урологии (празозин, альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин): усиление гипотензивного действия. Риск развития тяжелой ортостатической гипотензии.
Амифостин: усиление гипотензивного действия вследствие дополнительных побочных эффектов.
Имипраминовые антидепрессанты, нейролептики: усиление антигипертензивного действия и риск усиления ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).
Блокаторы β-адренорецепторов при сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол): у пациентов с латентной или неконтролируемой сердечной недостаточностью отмечают риск гипотензии и сердечной недостаточности (in vitro: отрицательный инотропный эффект дигидропиридинов, который изменяется в зависимости от препаратов, которые могут увеличивать выраженность отрицательного инотропного эффекта блокаторов β-адренорецепторов). Лечение блокаторами β-адренорецепторов может минимизировать рефлекторную симпатическую реакцию, которая приводится в действие при избыточной гемодинамической реперкусии.
ГКС, тетракозактид: снижение антигипертензивного действия (эффект ГКС по задержанию воды и натрия).
Другие антигипертензивные средства: одновременное применение амлодипина с другим антигипертензивным препаратом (блокатором β-адренорецепторов, блокатором ангиотензина II, диуретиком, ингибитором АПФ) может повысить гипотензивный эффект амлодипина.
Лечение тринитратами, нитратами или другими сосудорасширяющими средствами требует внимательного рассмотрения.
Силденафил: одноразовая доза 100 мг силденафила при гипертонической болезни не влияла на фармакокинетику амлодипина. Когда амлодипин и силденафил применяли в комбинации, каждый из препаратов имел свой независимый гипотензивный эффект.
Циклоспорин: исследования взаимодействия между циклоспорином и амлодипином не проводили на здоровых добровольцах и у других категорий пациентов, за исключением пациентов с трансплантацией почки. У таких пациентов отмечали изменчивое повышение минимальных концентраций циклоспорина (в среднем 0–40%). Необходимо регулярно проводить мониторинг концентрации циклоспорина при применении у пациентов с пересаженной почкой. Таким пациентам может потребоваться коррекция дозы циклоспорина.
Исследования взаимодействия лекарственных средств также показали, что циметидин, аторвастатин, соли алюминия/магния и дигоксин не влияют на фармакокинетику амлодипина.
Влияние лекарственных средств, которые применяют вместе с аторвастатином. Аторвастатин метаболизируется с помощью цитохрома P450 3A4 (CYP 3A4) и является субстратом для транспортных протеинов, например транспортера печеночного поглощения OATP1B1. Одновременное применение лекарственных средств, которые являются ингибиторами CYP 3A4, или транспортных протеинов может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и риска миопатии. Риск может также повышаться при одновременном введении аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые способны вызывать миопатию, такими как производные фибриновой кислоты и эзетимиб (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Ингибиторы CYP 3A4. Сильные ингибиторы CYP 3A4 приводят к значительно повышенной концентрации аторвастатина в плазме крови (табл. 1 и информация ниже). Если возможно, следует избегать одновременного назначения сильных ингибиторов CYP 3A4 (например циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирдина, стирипентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, позаконазола и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.). Когда невозможно избежать одновременного назначения этих лекарственных средств с аторвастатином, следует рассмотреть снижение начальной и максимальной дозы аторвастатина, а также рекомендуется соответствующий клинический мониторинг (см. табл. 1).
Умеренные ингибиторы CYP 3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол): могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. табл. 1). При комбинированном применении эритромицина со статинами отмечали повышенный риск миопатии. Исследования взаимодействия лекарственных средств для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводили. Как амиодарон, так и верапамил ингибируют действие CYP 3A4 и их одновременное назначение с аторвастатином может привести к увеличению влияния аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP 3A4 следует рассмотреть снижение максимальной дозы аторвастатина и рекомендуется соответствующий клинический мониторинг. Надлежащий клинический мониторинг рекомендуется после начала или после коррекции дозы ингибитора.
Индукторы CYP 3A4. Одновременное назначение аторвастатина с индукторами цитохрома P450 3A (такими как эфавиренз, рифампицин, зверобой продырявленный) может приводить к снижению концентрации аторвастатина в плазме крови.
Из-за двойного механизма взаимодействия рифампицина (индукция цитохрома P450 3A и ингибирование транспортера печеночного поглощения OATP1B1) рекомендуется применять аторвастатин одновременно с рифампицином, поскольку отложенное введение аторвастатина после введения рифампицина было связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампицина на аторвастатин в гепатоцитах неизвестно, и, если невозможно избежать одновременного назначения, следует тщательно наблюдать за эффективностью препарата у таких пациентов.
Ингибиторы транспортного протеина. Ингибиторы транспортных протеинов (например циклоспорин) могут усиливать системное влияние аторвастатина (см. табл. 1). Влияние ингибирования транспортеров печеночного поглощения на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. Если невозможно избежать одновременного назначения, рекомендуются снижение дозы и клинический мониторинг эффективности (см. табл. 1).
Гемфиброзил/производные фибриновой кислоты. Применение фибратов в монотерапии иногда связано с развитием явлений со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Риск развития этих явлений может возрастать при одновременном назначении производных фибриновой кислоты и аторвастатина. Если невозможно избежать одновременного назначения, следует использовать минимальную дозу аторвастатина для достижения терапевтической цели и проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Эзетимиб. Применение эзетимиба в качестве монотерапии иногда связано с развитием явлений со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Поэтому риск развития этих явлений может повышаться при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина.
Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.
Колестипол. При одновременном применении колестипола с аторвастатином уровень концентрации аторвастатина в плазме крови и его активных метаболитов был ниже (примерно на 25%). Однако влияние на липиды было большим при одновременном применении аторвастатина и колестипола по сравнению с таковым при монотерапии каждым из этих препаратов.
Фузидовая кислота. Исследование взаимодействия аторвастатина с фузидовой кислотой не проводили. В пострегистрационных исследованиях при одновременном применении аторвастатина с фузидовой кислотой сообщалось о развитии явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза, так же, как и с другими статинами. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациентов и временно прекратить прием аторвастатина.
Колхицин. Несмотря на то что исследования по установлению взаимодействия между аторвастатином и колхицином не проводились, было зафиксировано несколько случаев возникновения миопатии при применении аторвастатина вместе с колхицином. Необходимо соблюдать осторожность при применении этих препаратов одновременно.
Влияние аторвастатина на лекарственные средства, применяемые одновременно
Дигоксин. При одновременном применении многократных доз дигоксина и 10 мг аторвастатина устойчивая концентрация дигоксина несколько повышалась. Необходимо проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов, принимающих дигоксин.
Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами привело к повышению концентрации норэтиндрона и этинилэстрадиола в плазме крови.
Варфарин. Во время клинического исследования пациентов, получающих длительную терапию варфарином, ежедневное применение 80 мг аторвастатина одновременно с варфарином повлекло незначительное (1,7 с) уменьшение протромбинового времени в течение первых 4 сут введения, которое вернулось к норме в течение 15 сут лечения аторвастатином. Несмотря на очень редкие сообщения о случаях клинически значимого взаимодействия с антикоагулянтами, чтобы убедиться в отсутствии значительных изменений протромбинового времени у пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, следует определять протромбиновое время до и довольно часто после начала лечения аторвастатином. После подтверждения достижения стабильного протромбинового времени его можно проверять с обычно рекомендуемыми интервалами для пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты. Если изменяется доза аторвастатина или прекращается его применение, необходимо повторить такую же процедуру. Лечение аторвастатином не связано с кровотечением или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.
Таблица 1. Влияние одновременного применения лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина

*Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4, и может повышать концентрацию в плазме лекарственных средств, которые метаболизируются CYP 3A4. Прием одного 240 мл стакана грейпфрутового сока также привел к снижению AUC на 20,4% для активного орто-гидроксиметаболита. Большое количество грейпфрутового сока (более 1,2 л/сут в течение 5 дней) увеличивало AUC аторвастатина в 2,5 раза и AUC активных метаболитов аторвастатина.
^Общая эквивалентная активность аторвастатина.
Увеличение показано как «↑», уменьшение — как «↓».
Таблица 2. Влияние аторвастатина на фармакокинетику лекарственных средств, применяемых одновременно

^&Данные, представленные в %, показывают разницу относительно монотерапии аторвастатином (то есть 0% = отсутствие изменений).
*Одновременное применение многократных доз аторвастатина и феназона показало незначительное влияние или не показало влияния на клиренс феназона.
Увеличение показано как «↑», уменьшение — как «↓».

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

информация о передозировке Кадуета 5/10 и Кадуета 10/10 у людей отсутствует.
Для амлодипина опыт намеренной передозировки у людей ограничен. Значительная передозировка может привести к чрезмерной вазодилатации, существует вероятность возникновения рефлекторной тахикардии. Отмечалось возникновение длительной системной гипотензии, которая могла привести к шоку с последующим летальным исходом. Любая гипотензия, обусловленная передозировкой амлодипина, требует мониторинга в отделении интенсивной кардиологической терапии. Для восстановления сосудистого тонуса и АД можно применять вазоконстриктор. Амлодипин не выводится с помощью диализа.
Специфическое лечение для передозировки аторвастатина отсутствует. Если произошла передозировка, пациента следует лечить симптоматически и в случае необходимости проводить поддерживающие мероприятия. Необходим мониторинг функции печени и уровней КФК. Из-за значительного связывания препарата с белками плазмы крови не ожидается, что гемодиализ существенно улучшит клиренс аторвастатина.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 30 °C.