№ UA/14877/01/01 от 09.09.2020По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Небиволол — это рацемат, состоящий из двух энантиомеров: SRRR-небиволола (D-небиволол) и RSSS-небиволола (L-небиволол). Он объединяет два фармакологических свойства:
— благодаря D-энантиомеру небиволол является конкурентным и селективным блокатором β₁-адренорецепторов;
— благодаря L-энантиомеру он обладает мягкими вазодилатирующими свойствами вследствие метаболического взаимодействия с L-аргинином/оксидом азота.
При однократном и повторном применении небиволола снижается ЧСС в состоянии покоя и при нагрузке как у лиц с нормальным АД, так и у лиц с АГ. Антигипертензивный эффект при длительном лечении сохраняется. В терапевтических дозах α-адренергический антагонизм не наблюдается. Во время краткосрочного и длительного лечения небивололом у больных АГ снижается системное сосудистое сопротивление. Несмотря на снижение ЧСС, уменьшение сердечного выброса в состоянии покоя и при нагрузке ограничено из-за увеличения ударного объема. Клиническое значение этой гемодинамической разницы по сравнению с таковой при применении других блокаторов β-адренорецепторов еще недостаточно изучено. У больных АГ небиволол повышает реакцию сосудов на ацетилхолин, опосредованную монооксидом азота; у пациентов с дисфункцией эндотелия эта реакция снижена. Применение небиволола в качестве дополнения к стандартной терапии ХСН со снижением фракции выброса левого желудочка или без таковой существенно удлиняло время наступления летального исхода или госпитализации, связанной с сердечно-сосудистой патологией. Действие небиволола не зависит от возраста, пола или показателя фракции выброса левого желудочка. У больных, получавших небиволол, установлено снижение частоты случаев внезапной смерти.
Фармакокинетика. После перорального приема происходит быстрое всасывание обоих энантиомеров небиволола. Прием пищи не влияет на всасывание небиволола, поэтому его можно принимать независимо от приема пищи. Небиволол метаболизируется в печени, в частности с образованием активных гидроксиметаболитов. Метаболизм небиволола путем гидроксилирования подвергается генетическому окислительному полиморфизму, зависящему от CYP 2D6. При достижении равновесного состояния (steady-state) и при одинаковой дозе C_max в плазме крови неизмененного небиволола у лиц с медленным метаболизмом примерно в 23 раза выше, чем у лиц с быстрым метаболизмом. У лиц с быстрым метаболизмом значения Т_½ гидроксиметаболитов обоих энантиомеров составляет в среднем 24 ч, а у лиц с медленным метаболизмом это значение примерно в 2 раза больше. Биодоступность введенного перорально небиволола составляет в среднем 12% у лиц с быстрым метаболизмом и является почти полной у лиц с медленным метаболизмом. Учитывая разницу в скорости метаболизма, дозу препарата Небиволол-Тева необходимо устанавливать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента; лицам с медленным метаболизмом требуются более низкие дозы. У лиц с быстрым метаболизмом значения Т_½ энантиомеров небиволола из плазмы крови составляет в среднем 10 ч, а у лиц с медленным метаболизмом эти значения в 3–5 раз выше. Концентрации в плазме крови, составляющие 1–30 мг небиволола, пропорциональны дозе. Возраст не влияет на фармакокинетику небиволола. Через 1 нед после введения 38% дозы выводится с мочой и 48% — с калом. Выведение неизмененного небиволола с мочой составляет менее 0,5% дозы.
Состояние равновесной концентрации в плазме крови небиволола у большинства пациентов (лица с быстрым метаболизмом) достигается в течение 24 ч, а гидроксиметаболитов — через несколько суток.
Оба энантиомера связываются с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Связывание с белками плазмы крови SRRR-небиволола составляет 98,1%, RSSS-небиволола — 97,9%.

ПОКАЗАНИЯ:

эссенциальная АГ. ХСН легкой или средней степени тяжести как дополнение к стандартным методам лечения больных пожилого возраста (старше 70 лет).

ПРИМЕНЕНИЕ:

принимают внутрь, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи.
Эссенциальная АГ. Взрослым пациентам рекомендуется принимать 1 таблетку (5 мг небиволола) в сутки, если возможно, — в одно и то же время.
Оптимальный гипотензивный эффект проявляется через 1–2 нед лечения, но иногда оптимальное действие наблюдается только через 4 нед. Небиволол-Тева можно применять как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными средствами. До сих пор дополнительный гипотензивный эффект наблюдался только при его комбинации с 12,5–25 мг гидрохлоротиазида.
Больные пожилого возраста (>65 лет) применяют начальную дозу 2,5 мг/сут. При необходимости суточную дозу повышают до 5 мг. Однако, поскольку опыт применения препарата у пациентов в возрасте ≥75 лет недостаточный, лечение больных этой возрастной категории необходимо проводить с повышенной осторожностью и под наблюдением врача.
Больные с почечной недостаточностью: рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/сут. В случае необходимости возможно повышение суточной дозы до 5 мг.
Больные с печеночной недостаточностью: опыт применения препарата у этих пациентов ограничен, поэтому применять небиволол противопоказано.
ХСН. Начало лечения ХСН с применением небиволола требует регулярного мониторинга состояния больного.
Лечение ХСН должно начинаться с медленного титрования дозы до достижения оптимальной поддерживающей индивидуальной дозы. Этим больным назначают при ХСН без эпизодов острой декомпенсации в течение последних 6 мес. Врач должен иметь опыт лечения ХСН. Больные, у которых применяют другие сердечно-сосудистые средства (диуретики, дигоксин, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II), должны иметь уже подобранную дозу этого лекарственного средства в течение последних 2 нед, перед началом их лечения препаратом Небиволол-Тева. Начальное титрование дозы следует выполнять по нижеприведенной схеме, при этом выдерживая интервалы продолжительностью 1–2 нед и ориентируясь на переносимость дозы пациентом: с 1,25 мг небиволола 1 раз в сутки до 5 мг 1 раз в сутки — затем, а в дальнейшем — до 10 мг 1 раз в сутки. Максимальная рекомендованная суточная доза — 10 мг небиволола. В начале лечения и при каждом повышении дозы больной должен не менее 2 ч находиться под наблюдением опытного врача, чтобы убедиться в том, что клиническое состояние остается стабильным (особенно это касается АД, ЧСС, нарушения проводимости миокарда, а также усиления симптомов сердечной недостаточности). При необходимости уже достигнутую дозу можно поэтапно снова снизить или вновь к ней вернуться. При усилении симптомов сердечной недостаточности или при непереносимости препарата в фазе его титрования дозу небиволола рекомендуют сначала снизить или, в случае необходимости, — немедленно отменить применение препарата (при появлении тяжелой артериальной гипотензии, усилении симптомов сердечной недостаточности с острым отеком легких, при появлении кардиогенного шока, симптоматической брадикардии или AV-блокады). Обычно лечение ХСН небивололом является длительным. Лечение небивололом не следует прекращать внезапно, так как это может привести к усилению выраженности симптомов сердечной недостаточности. При необходимости внезапного прекращения приема дозу следует снижать поэтапно, еженедельно уменьшая ее на половину.
Больные пожилого возраста (>65 лет): коррекции дозы не требуется, поскольку титрование до максимальной дозы, которую переносит пациент, осуществляется индивидуально.
Больные с почечной недостаточностью. В случае почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется, поскольку титрование до максимальной дозы, которую переносит пациент, осуществляется индивидуально. Опыт применения препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (уровень креатинина в сыворотке крови ≥250 мкмоль/л) отсутствует. Поэтому таким пациентам не рекомендуется назначать небиволол.
Больные с печеночной недостаточностью: опыт применения препарата у этих пациентов ограничен, поэтому применение небиволола противопоказано.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата.
Печеночная недостаточность или нарушение функции печени.
Острая сердечная недостаточность, кардиогенный шок или эпизоды декомпенсации сердечной недостаточности, требующие в/в введения действующих веществ с положительным инотропным эффектом.
Синдром слабости синусового узла, в том числе синоаурикулярная блокада, AV-блокада II–III степени (без искусственного водителя ритма).
Бронхоспазм и БА в анамнезе.
Нелеченная феохромоцитома.
Метаболический ацидоз.
Брадикардия (до начала лечения ЧСС <60 уд/мин). Артериальная гипотензия (систолическое АД <90 мм рт.ст.).
Тяжелые нарушения периферического кровообращения.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

побочные реакции при эссенциальной АГ и ХСН приведены отдельно в связи с различием заболеваний, лежащих в основе этих состояний.
Частота случаев побочного действия определяется так: часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); очень редко (≥1/10 000); неизвестно (оценка невозможна из-за отсутствия данных).
Эссенциальная АГ
Со стороны психики: нечасто — кошмарные сновидения, депрессия.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение, парестезии; очень редко — обморок.
Со стороны органа зрения: нечасто — нарушение зрения.
Со стороны дыхательной системы: часто — одышка; нечасто — бронхоспазм.
Со стороны ЖКТ: часто — запор, тошнота, диарея; нечасто — диспепсия, метеоризм, рвота.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — зуд, эритематозная сыпь; очень редко — обострение псориаза; неизвестно — крапивница.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто — брадикардия, сердечная недостаточность, замедление AV-проводимости/AV-блокада, артериальная гипотензия, усиление перемежающейся хромоты.
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — повышенная утомляемость, отеки.
Со стороны иммунной системы: неизвестно — ангионевротический отек, гиперчувствительность.
Со стороны репродуктивной системы. нечасто — импотенция.
Кроме этого, зафиксированы следующие побочные реакции, вызванные некоторыми блокаторами β-адренорецепторов, наподобие практолола: галлюцинации, психозы, спутанность сознания, похолодание/цианоз конечностей, синдром Рейно, сухость глаз и токсическое поражение слизистой оболочки глаз.
ХСН
Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщали пациенты, принимавшие небиволол, являлись брадикардия и головокружение. Зарегистрированы такие побочные реакции (которые могут быть связаны с приемом препарата), считающиеся особенно частыми при лечении ХСН: усиление симптомов сердечной недостаточности ортостатическая гипотензия, AV-блокада I степени, отеки нижних конечностей, непереносимость препарата.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

общими для блокаторов β-адренорецепторов являются нижеприведенные предостережения и меры предосторожности.
Анестезия. Поддержание блокады β-адренорецепторов снижает риск нарушений сердечного ритма во время введения в наркоз и интубации. При подготовке к хирургическому вмешательству не менее чем за 24 ч следует прекратить применение блокаторов β-адренорецепторов. Необходима осторожность при применении отдельных анестетиков, вызывающих угнетение миокарда, таких как циклопропан, эфир или трихлорэтилен. Появление вагусных реакций у пациента можно предотвратить с помощью в/в введения атропина.
Сердечно-сосудистая система. Обычно пациентам с нелеченной ХСН блокаторы β-адренорецепторов не следует назначать до стабилизации их состояния.
Прекращать терапию блокаторами β-адренорецепторов пациентам с имеющейся ИБС следует постепенно, в течение 1-2 нед. При необходимости, для предотвращения обострения заболевания, рекомендуется одновременно начать заместительную терапию.
Блокаторы β-адренорецепторов могут вызывать брадикардию. Если пульс в состоянии покоя снижается до 50–55 уд/мин и/или у пациента развиваются симптомы, свидетельствующие о брадикардии, дозу необходимо снизить.
Блокаторы β-адренорецепторов следует применять с осторожностью при лечении:
— пациентов с нарушениями периферического кровообращения (болезнь или синдром Рейно, перемежающаяся хромота) из-за потенциального обострения указанных заболеваний;
— пациентов с AV-блокадой I степени в связи с негативным влиянием блокаторов β-адренорецепторов на сердечную проводимость;
— больных стенокардией Принцметала вследствие беспрепятственной, опосредованной через α-адренорецепторы вазоконстрикции коронарных артерий (блокаторы β-адренорецепторов могут повышать частоту и длительность приступов стенокардии).
Комбинация небиволола с антагонистами кальция типа верампамила и дилтиазема, с антиаритмическими средствами I группы, а также с гипотензивными средствами центрального действия не рекомендуется вообще.
Обмен веществ и эндокринная система. Небиволол-Тева не влияет на содержание глюкозы в крови у больных сахарным диабетом. Однако препарат следует применять с осторожностью у этих больных, поскольку небиволол может маскировать некоторые симптомы гипогликемии, например тахикардию и усиленное сердцебиение. Блокаторы β-адренорецепторов могут маскировать симптомы тахикардии при гипертиреоидизме. При внезапном прекращении терапии возможно усиление этих симптомов.
Дыхательная система. Пациентам с хроническими обструктивными заболеваниями дыхательных путей блокаторы β-адренорецепторов следует применять с осторожностью в связи с возможным усилением констрикции дыхательных путей.
Другое. В начале лечения ХСН небивололом необходимо регулярное наблюдение за пациентом. Без насущной необходимости прекращать резко лечение не следует.
Больным с наличием в анамнезе псориаза блокаторы β-адренорецепторов применяют только после тщательной оценки соотношения возможного риска и ожидаемой пользы.
Блокаторы β-адренорецепторов могут повышать чувствительность к аллергенам и степень тяжести анафилактических реакций.
Этот препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять у больных с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы и галактозы.
Применение в период беременности или кормления грудью. Фармакологические свойства небиволола могут вызывать негативное влияние на течение беременности, плод и младенца, поэтому его применяют только в тех случаях, когда польза от применения превышает потенциальный риск для плода. В целом блокаторы β-адренорецепторов уменьшают плацентарное кровоснабжение, в связи с чем возможна задержка развития, внутриутробная смерть, прерывание беременности или преждевременные роды. Побочные эффекты (например гипогликемия и брадикардия) могут возникнуть у плода и новорожденного. Если лечение с применением блокаторов β-адренорецепторов необходимо, желательно использовать селективные блокаторы β₁-адренорецепторов.
Если лечение небивололом необходимо, следует наблюдать за маточно-плацентарным кровообращением и ростом плода. В случае подтверждения негативного воздействия препарата на плод следует рассмотреть вопрос о лечении альтернативными препаратами. За младенцем следует тщательно наблюдать и учитывать, что такие симптомы, как гипогликемия и брадикардия, возможны в течение первых 3 сут.
В исследованиях на животных установлено, что небиволол выделяется в грудное молоко. Неизвестно, выделяется ли этот препарат в грудное молоко у человека. Большинство блокаторов β-адренорецепторов, особенно липофильные соединения, такие как небиволол и его активные метаболиты, выделяются в грудное молоко, хотя и в разном количестве. Поэтому в период лечения небивололом не рекомендуется грудное вскармливание.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Каких-либо исследований влияния небиволола на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. В исследованиях фармакодинамики выявлено, что небиволол в дозе 5 мг не влияет на психомоторную функцию. При управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами следует учитывать, что иногда при применении препарата могут возникать головокружение и ощущение усталости.
Дети. Исследования применения препарата у детей и подростков не проводились, поэтому для этой возрастной группы препарат не рекомендуется.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

фармакодинамические взаимодействия
Нижеприведенные формы взаимодействия касаются всех антагонистов β-адренорецепторов в целом.
Нерекомендованные комбинации
Антиаритмические средства I класса (хинидин, гидрохинидин, цибензолин, флекаинид, дизопирамид, лидокаин, мексилетин, пропафенон): возможно усиление AV-проводимости и повышение отрицательного инотропного эффекта.
Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем): негативное влияние на AV-проводимость и ЧСС. В/в введение верапамила пациентам, получающим терапию блокаторами β-адренорецепторов, может привести к выраженной артериальной гипотензии и AV-блокаде.
Антигипертензивные препараты центрального действия (клонидин, гуанфацин, моксонидин, метилдопа, рилменидин): сочетанное применение антигипертензивных средств центрального действия с небивололом может ухудшать симптомы сердечной недостаточности вследствие снижения центрального симпатомиметического тонуса (снижение ЧСС и сердечного выброса, вазодилатация). Внезапная отмена препарата, особенно до прекращения применения блокаторов β-адренорецепторов, может повысить риск возникновения рикошетной АГ.
Комбинации, применение которых требует повышенной осторожности
Антиаритмические препараты III класса (амиодарон): может усиливаться влияние на AV-проводимость.
Анестетики — летучие галогены: сочетанное применение блокаторов β-адренорецепторов с анестетиками может ослаблять рефлекторную тахикардию и повышать риск возникновения артериальной гипотензии. Необходимо избегать внезапного прекращения терапии блокаторами β-адренорецепторов. Следует сообщать анестезиологу, если пациент принимает небиволол.
Инсулин и пероральные гипогликемические препараты: несмотря на то, что небиволол не влияет на уровень глюкозы, одновременное применение может маскировать симптомы гипогликемии, такие как усиленное сердцебиение, тахикардия.
Баклофен (антиспастическое средство), амифостин (дополнительное противоопухолевое средство): сочетанное применение с гипотензивными средствами, вероятно, усиливает эффект снижения АД; поэтому дозу гипотензивных препаратов необходимо скорригировать соответствующим образом.
Комбинации, требующие выполнения оценки соотношения риска/пользы при применении
Гликозиды наперстянки: одновременное применение препаратов может вызвать замедление AV-проводимости. Клинические исследования небиволола не выявили каких-либо клинических доказательств взаимодействия. Небиволол не влияет на фармакокинетику дигоксина.
Антагонисты кальция дигидропиридинового типа (амлодипин, фелодипин, лацидипин, нифедипин, никардипин, нимодипин, нитрендипин): одновременное применение этих препаратов повышает риск развития артериальной гипотензии, а у больных с сердечной недостаточностью может ухудшиться насосная функция желудочков.
Антипсихотические препараты, антидепрессанты (трициклические антидепрессанты, барбитураты и производные фенотиазина): при одновременном применении может усиливаться гипотензивное действие блокаторов β-адренорецепторов (аддитивный эффект).
НПВП: не уменьшают выраженность гипотензивного действия небиволола.
Симпатомиметические средства: при одновременном применении могут противодействовать активности блокаторов β-адренорецепторов. Блокаторы β-адренорецепторов могут привести к беспрепятственной α-адренергической активности симпатотонических средств как с α-адренергическим, так и с β-адренергическим действием (риск развития АГ, тяжелой брадикардии, блокады сердца).
Фармакокинетическое взаимодействие
Поскольку в метаболизме небиволола принимает участие изофермент CYP 2D6, сочетанная лекарственная терапия ингибиторами указанного фермента, такими как пароксетин, флуоксетин, тиоридазин, хинидин, может привести к повышению уровня небиволола в плазме крови, результатом чего может быть брадикардия и побочные реакции.
Сочетанное применение циметидина повышает уровень небиволола в плазме крови без изменения клинических эффектов. Одновременное применение ранитидина не влияет на фармакокинетику небиволола. Небиволол можно применять вместе с антацидными препаратами при условии, что небиволол принимают при приеме пищи, а антацидные средства — в периоды между приемами пищи.
Применение небиволола в сочетании с никардипином обусловливает незначительное повышение концентрации обоих препаратов в плазме крови без изменения клинического эффекта. Одновременное применение с алкоголем, фуросемидом или гидрохлоротиазидом не влияет на фармакокинетику препарата. Небиволол не влияет на фармакодинамику и фармакокинетику варфарина.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

отсутствуют доступные данные о передозировке небиволола.
При передозировке блокаторов β-адренорецепторов наблюдаются брадикардия, артериальная гипотензия, бронхоспазм, острая сердечная недостаточность.
Лечение при передозировке: промывание желудка, прием активированного угля и слабительных средств. Также может быть необходима ИВЛ. Рекомендуется контроль уровня глюкозы в крови. В случае необходимости проводится интенсивная терапия в условиях стационара: при брадикардии и повышенной ваготонии — введение атропина, при артериальной гипотензии и шоке — в/в введение плазмозаменителей и катехоламинов. Действие блокатора β-адренорецептора можно прекратить путем медленнего в/в введения изопреналина гидрохлорида, начиная с дозы 5 мкг/мин, или добутамина, начиная с дозы 2,5 мкг/мин, до достижения ожидаемого эффекта. В случаях резистентности изопреналин можно комбинировать с допамином. Если указанные меры не помогают, назначают глюкагон из расчета 50–100 мкг/кг. В случае необходимости инъекцию можно повторить в течение 1 ч и существует необходимость выполнить в/в инфузию глюкагона из расчета 70 мкг/кг/ч. В экстремальных случаях проводят ИВЛ и подключение искусственного водителя ритма.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в недоступном для детей месте. Препарат не требует специальных условий хранения.