Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, повидон, кросповидон, магния стеарат, спирт поливиниловый, титана диоксид (е 171), макрогол 3350, тальк.

№ UA/11831/01/02 от 17.01.2017По рецепту B

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, повидон, кросповидон, магния стеарат, спирт поливиниловый, титана диоксид (е 171), макрогол 3350, тальк.

№ UA/11831/01/03 от 17.01.2017По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Розувастатин — селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, регулирующего скорость преобразования 3-гидрокси-3-метил-глутарилкоэнзима А в мевалонат, предшественник ХС. Главной мишенью действия розувастатина является печень, где происходит синтез ХС.
Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП, что, в свою очередь, обусловливает угнетение синтеза ЛПОНП, уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Розувастатин уменьшает повышенное количество ХС ЛПНП, общего ХС и ТГ, незначительно увеличивает количество ХС ЛПВП. Он уменьшает также количество аполипопротеина В, ХС неЛПВП, ХС ЛПОНП, ТГ ЛПОНП и незначительно повышает уровень аполипопротеина А-I. Розувастатин уменьшает также соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общего ХС/ХС ЛПВП, ХС неЛПНП/ХС ЛПВП и соотношение аполипопротеина В/аполипопротеина А-I.
Терапевтический эффект проявляется на протяжении 1 нед после начала терапии розувастатином, через 2 нед лечения эффект достигает 90% максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 нед после начала лечения.
Фармакокинетика. Всасывание. C_max розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после перорального приема. Биодоступность составляет около 20%.
Распределение. Объем распределения розувастатина составляет около 134 л. Почти 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Метаболизм. Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является слабым субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Главным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP 2C9. Ферменты CYP 2C19, CYP 3A4 и CYP 2D6 менее активны. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметил приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности, направленной на угнетение циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы, обеспечивается розувастатином.
Выведение. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (включая абсорбировавшийся и неабсорбировавшийся розувастатин). Остаток активного вещества выводится с мочой. Почти 5% выявляют в моче в неизмененном виде. Т_½ составляет около 19 ч. Т_½ не изменяется при повышении дозы. Средний геометрический клиренс составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7%).
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процессе печеночного захвата розувастатина участвует мембранный переносчик ХС ОАТР-С. Переносчик выполняет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. После приема нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не изменяются.
Особые группы пациентов. Возраст и пол не имеют клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.
Этнические группы. В сравнительных исследованиях фармакокинетики розувастатина у больных монголоидной расы выявили увеличение AUC и C_max приблизительно в 2 раза по сравнению с таковыми у представителей европеоидной расы, проживающих в Европе и Азии.
Влияния генетических факторов и факторов окружающей среды на полученные отличия в фармакокинетических параметрах не выявлено. Фармакокинетический анализ разных этнических групп не показал клинически значимых отличий в фармакокинетике среди больных европеоидной и негроидной расы.
Больные с почечной недостаточностью. У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек уровень концентрации розувастатина и N-дисметила в плазме крови существенно не изменяется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) <30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-дисметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесная концентрация розувастатина в плазме крови пациентов, находящихся на гемодиализе, была приблизительно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Больные печеночной недостаточностью. Среди пациентов с разной степенью печеночной недостаточности не выявлено увеличения Т_½ розувастатина, если балл по шкале Чайлда — Пью не превышал 7. Однако у двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлда — Пью отмечено удлинение Т_½ по меньшей мере вдвое.
Опыта применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлда — Пью нет.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение при гиперхолестеринемии. Взрослым, подросткам и детям старше 10 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, за исключением семейной гетерозиготной гиперхолестеринемии) или смешанной дислипидемией (типа IIb) как дополнение к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (например физических упражнений,уменьшение массы тела) является недостаточным.
При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и к другим липидоснижающим методам лечения (например аферез ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение является неуместным.
Профилактика сердечно-сосудистых нарушений. Предотвращение значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которыми, по оценкам, грозит высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. Фармакодинамика), в дополнение к коррекции других факторов риска.

ПРИМЕНЕНИЕ:

перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой необходимо придерживаться и во время лечения. Дозу требуется подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и эффективности лечения, соблюдая действующие согласованные рекомендации.
Розулип можно принимать в любое время дня, независимо от приема пищи.
Таблетку не следует разжевывать или измельчать. Таблетку глотать целиком, запивая водой.
Лечение при гиперхолестеринемии. Рекомендованная начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не применявших статины, так и для пациентов, которые до этого применяли другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Подбирая начальную дозу, следует учитывать индивидуальный уровень ХС у пациентов и будущий сердечно-сосудистый риск, а также потенциальный риск развития побочных реакций (см. ниже). В случае необходимости через 4 нед дозу можно повысить. Поскольку в случае применения дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при более низких дозах, титровать дозу до максимального уровня 40 мг следует только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском (в частности у лиц с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь желаемого результата при дозе 20 мг и которые должны находиться под регулярным наблюдением. В начале применения дозы 40 мг рекомендовано наблюдение специалиста.
Профилактика сердечно-сосудистых нарушений. Во время исследования снижение риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы суточная доза составляла 20 мг. Пациентам с гиперхолестеринемией необходимо проводить стандартное определение уровня липидов и соблюдать рекомендации по дозировке для лечения гиперхолестеринемии.
Применение у пациентов пожилого возраста. Рекомендованная начальная доза для пациентов в возрасте старше 70 лет составляет 5 мг. Другая коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.
Дозирование для пациентов с нарушением функции почек. Для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Рекомендованная начальная доза для пациентов с нарушением функции почек средней тяжести (КК <60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с нарушением функции почек средней тяжести. Лицам с тяжелым нарушением функции почек применение препарата Розулип противопоказано в любых дозах.
Дозирование для пациентов с нарушением функции печени. Не наблюдалось роста системной экспозиции розувастатина у пациентов с показателем 7 баллов по шкале Чайлда — Пью. Однако усиление системной экспозиции отмечено у пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда — Пью. Таким пациентам следует проводить оценку функции почек. Опыт применения препарата лицам с показателем 9 баллов по шкале Чайлда — Пью отсутствует. Розулип противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной стадии. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени наблюдалось повышение экспозиции розувастатина, поэтому им применять Розулип в дозе выше 10 мг следует с осторожностью.
Раса. У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата. Рекомендованная начальная доза для них составляет 5 мг. Применение дозы 40 мг таким пациентам противопоказано. Максимальная суточная доза составляет 20 мг.
Дозирование для пациентов со склонностью к развитию миопатии. Рекомендованная начальная доза для пациентов со склонностью к развитию миопатии составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов. Максимальная суточная доза составляет 20 мг.
Генетический полиморфизм. Генотипы SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC и ABCG2 (BCRP) c.421AA по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT и ABCG2 c.421CC ассоциированы с повышением экспозиции (AUC) розувастатина. Для пациентов с генотипами c.521CC или c.421AA максимальная рекомендуемая суточная доза розувастатина составляет 20 мг.
Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме препарата Розулип вместе с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме крови в результате взаимодействия с этими транспортными белками (такими как циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира с атаназавиром, лопинавиром и/или типранавиром). По возможности необходимо рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить лечение Розулипом. В ситуациях, когда одновременного введения этих лекарственных средств вместе с Розулипом избежать невозможно, требуется взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу Розулипа.
Дети. Применение препарата у детей должен проводить только специалист.
Применять детям и подросткам в возрасте от 10 до 17 лет (мальчики на II и выше стадии развития по Таннеру и девушки, у которых менструации начались менее 1 года назад).
Начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг/сут. Препарат обычно принимать перорально в дозах от 5 до 20 мг 1 раз в сутки. Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальным ответом ребенка на лечение и переносимостью препарата, следуя рекомендациям по лечению детей (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую пациенты должны соблюдать и во время лечения. Безопасность и эффективность лекарственного средства в дозах выше 20 мг в этой популяции не исследовались.
Таблетки по 40 мг не применять у детей.
Дети в возрасте до 10 лет. Опыт лечения детей в возрасте до 10 лет ограничен применением препарата у небольшого количества пациентов (в возрасте от 8 до 10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Таким образом, розувастатин не рекомендуется применять детям в возрасте до 10 лет.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

• повышенная чувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ препарата;
• заболевание печени в острой фазе или при устойчивом повышении уровней трансаминаз неизвестного генеза в 3 раза выше нормы;
• тяжелое нарушение функции почек (КК <30 мл/мин);
• миопатия;
• одновременное применение циклоспорина;
• период беременности и кормления грудью;
• детский возраст;
• применение у женщин репродуктивного возраста, которые не используют эффективных методов контрацепции.

Доза 40 мг противопоказана пациентам с повышенным риском развития миопатии/рабдомиолиза. Такими факторами являются:

• почечная недостаточность средней степени (КК <60 мл/мин);
• гипотиреоз;
• наследственные заболевания мышц в индивидуальном или семейном анамнезе;
• миотоксичность, вызванная другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами в анамнезе;
• злоупотребление алкоголем;
• состояния, которые могут привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови;
• принадлежность к монголоидной расе;
• одновременное применение фибратов.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

нежелательные явления, отмечаемые при применении Розулипа, обычно легкие и временные.
Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек.
Эндокринные нарушения: сахарный диабет¹.
Психические расстройства: депрессия.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, полиневропатия, потеря памяти; периферическая невропатия, нарушения сна (в том числе бессонница и ночные кошмары).
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель, одышка.
Со стороны пищеварительного тракта: запор, тошнота, боль в животе, панкреатит, диарея.
Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных трансаминаз, желтуха, гепатит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, сыпь, крапивница, синдром Стивенса — Джонсона.
Со стороны скелетных мышц и соединительной ткани: миалгия, миопатия (в том числе миозит), рабдомиолиз, артралгия, нарушения со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывами, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия (ИОНМ).
Со стороны почек и мочевыделительной системы: гематурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.
Общие нарушения и состояние места введения: астения, отек.
¹Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м², повышенный уровень ТГ, АГ в анамнезе).
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА, частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.
Влияние на почки. Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полоскам и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, получавших Розулип. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или более наблюдались у <1% пациентов в некоторых временных точках в ходе применения препарата в дозе 10 и 20 мг и примерно у 3% — при дозе 40 мг. Незначительное повышение частоты изменения содержания от нуля или следов до значения + наблюдались при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений в настоящее время не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
На фоне применения препарата Розулип отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований частота ее мала.
Влияние на скелетные мышцы. Поражение скелетных мышц, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), и изредка рабдомиолиз с ОПН или без нее отмечены при применении Розулипа в любых дозах, особенно при дозах >20 мг.
У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптомным и временным. Если уровни КК повышенные (>5 раз выше верхней границы нормы), лечение следует прекратить (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Влияние на печень. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечали дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптомным и временным. При применении розувастатина также отмечалось повышение уровня HbA1c.
На фоне применения некоторых статинов отмечались такие побочные эффекты.
Нарушения половой функции. Отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезных нарушениях со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) больше при применении препарата в дозе 40 мг.
В процессе пострегистрационного применения препарата Розулип идентифицировано такую нежелательную реакцию, как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакции сообщалось спонтанно из популяции неопределенного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.
Изредка в пострегистрационный период сообщалось о нарушениях когнитивных функций (например ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, ухудшение памяти, спутанность сознания), которые ассоциируются с применением статинов. О таких когнитивных проблемах сообщалось в связи со всеми статинами. Явления, о которых говорится в сообщениях, обычно имеют легкий характер и проходят после отмены статинов, а также имеют разное время до появления симптомов (от 1 дня до лет) и до исчезновения симптомов (медиана — 3 нед).
Дети. Повышение уровня КК >10 раз выше верхней границы нормы и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном клиническом исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был подобным таковому у взрослых.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

влияние на почки. Протеинурия, выявленная в результате анализа по тест-полосками и преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, применявших Розулип в высоких дозах, в том числе 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия ни была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, в ходе наблюдения следует регулярно проверять функцию почек.
Влияние на скелетные мышцы. Со стороны скелетных мышц, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз, наблюдались у пациентов, принимавших Розулип в любых дозах, особенно выше 20 мг. Единичные случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью.
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением Розулипа, в постмаркетинговый период была выше при дозе 40 мг. Имеются сообщения о редких случаях ИОНМ, клинически проявляющейся стойкой пароксизмальной мышечной слабостью и повышением уровня КК в сыворотке крови, во время или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В этом случае могут потребоваться дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.
Уровень КК. Уровень КК не следует измерять после значительных физических нагрузок или в случае возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если начальные уровни КК значительно повышены (>5 раз выше верхней границы нормы), в течение 5–7 дней необходимо сделать повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что начальное значение КК более чем в 5 раз выше верхней границы нормы, применение препарата начинать не следует.
Перед началом лечения. Розулип, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует назначать с осторожностью пациентам с предрасположенностью к развитию миопатии/рабдомиолиза. Факторами риска могут быть:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• нарушения со стороны мышц в анамнезе или наследственные нарушения со стороны мышц;
• токсическое влияние статинов или фибратов на мышечную систему в анамнезе;
• заболевание печени или злоупотребление алкоголем в анамнезе;
• пожилой возраст пациентов (старше 70 лет);
• ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и Фармакокинетика);
• одновременное применение фибратов.

У таких пациентов связанный с лечением риск требуется оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если начальные уровни КК значительно повышены (>5 раз выше верхней границы нормы), лечение начинать не следует.
Во время лечения. Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов требуется измерять уровни КК. Применение препарата следует прекратить, если уровень КК значительно повышен (>5 раз выше верхней границы нормы) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК ≤5 раз выше верхней границы нормы). В случае исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно восстановить терапию препаратом Розулип или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в минимальной дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно контролировать уровень КК у бессимптомных пациентов нет необходимости. Очень редко сообщалось о случаях ИОНМ во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ является слабость проксимальных мышц и повышение уровня КК в плазме крови, которые сохраняются даже после отмены статинов.
В клинических исследованиях не получено доказательств повышенного воздействия на скелетные мышцы у небольшого количества пациентов, принимавших Розулип и сопутствующие препараты. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять Розулип в сочетании с гемфиброзилом не рекомендуется. Пользу дальнейшего изменения уровня липидов при применении препарата Розулип в комбинации с фибратами или ниацином следует тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Розулип не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующими о миопатии или возможности развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (таких как сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства или неконтролируемые судороги).
Влияние на печень. Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Розулип следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.
Рекомендуется проводить биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 мес. Применение препарата Розулип следует прекратить или снизить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в пострегистрационный период была выше при применении дозы 40 мг.
У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основную болезнь, прежде чем начинать терапию препаратом Розулип.
В пострегистрационный период изредка сообщалось о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения препаратом Розулип развивается серьезное поражение печени с клинической симптоматикой и/или гипербилирубинемией или желтухой, немедленно прекратите прием препарата. Если другие причины не выявлены, не следует возобновлять лечение препаратом Розулип.
Раса. Исследования фармакокинетики свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно в 2 раза по сравнению с европеоидной. Для таких пациентов необходима коррекция дозы препарата Розулип (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Для пациентов азиатской расы начальная доза Розулипа должна быть 5 мг. Повышенная концентрация розувастатина в плазме крови была замечена у пациентов монголоидной расы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Следует принять во внимание увеличенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, у которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами до 20 мг.
Ингибиторы протеазы. Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдалась у лиц, принимавших розувастатин с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует оценить как пользу от снижения уровня липидов с помощью препарата Розулип у пациентов с ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы Розулипа у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза Розулипа не скорригированна (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Непереносимость лактозы. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять этот препарат.
Интерстициальная болезнь легких. При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициальной болезни легких (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (утомляемость, уменьшение массы тела и лихорадка). В случае подозрения на интерстициальную болезнь легких применение статинов следует прекратить.
Сахарный диабет. Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым грозит высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором требуется надлежащее лечение диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. У пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,0 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенный уровень ТГ, АГ) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными инструкциями.
В исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составляла 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.
Как и у других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина наблюдался рост HbA1c и уровня глюкозы в плазме крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, прежде всего у пациентов с высоким риском развития диабета.
В клинических исследованиях показано, что Розулип в качестве монотерапии не вызывает снижения базовой концентрации кортизола в плазме крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходима осторожность при одновременном применении препарата Розулип и других лекарственных средств, способных снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазола, спиронолактона и циметидина.
Дети. Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 10 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 1 год. После 52 нед исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание не выявлено (см. Фармакодинамика). Опыт клинических исследований применения препарата у детей и подростков ограничен, и долговременное влияние применения розувастатина (>1 год) на половое созревание неизвестно.
В клиническом исследовании у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 нед, повышение уровня КК >10 раз выше верхней границы нормы и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Период беременности и кормления грудью. Розулип противопоказан в период беременности или кормления грудью.
Женщинам репродуктивного возраста следует использовать надлежащие средства контрацепции.
Поскольку ХС и другие продукты биосинтеза ХС играют существенную роль в развитии плода, потенциальный риск от угнетения ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата в период беременности. Данные исследований на животных по токсическому воздействию на репродуктивную функцию ограничены. Если пациентка забеременеет в период применения этого препарата, лечение следует немедленно прекратить.
Поскольку другое лекарственное средство этого класса проникает в грудное молоко и с учетом того, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьезные побочные реакции у младенцев, женщинам, нуждающимся в лечении препаратом Розулип, следует рекомендовать воздержаться от кормления грудью. Данных о проникновении препарата в грудное молоко у человека нет (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Дети. Эффективность и безопасность применения розувастатина у детей не установлены. Поэтому Розулип не применяют в педиатрической практике.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований влияния препарата Розулип на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводили. Однако с учетом фармакодинамических свойств препарата маловероятно, что Розулип может оказывать влияние на такую способность. При управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

влияние сопутствующих препаратов на розувастатин
Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и рефлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение Розулипа с лекарственными средствами, угнетающими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, таблица).
Циклоспорин. В период одновременного применения препарата Розулип и циклоспорина значение AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, которые наблюдались у здоровых добровольцев (таблица). Розулип противопоказан пациентам, которые одновременно получают циклоспорин (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Одновременное применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Ингибиторы протеазы. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и C_max розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение препарата Розулип и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы препарата Розулип, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, таблица).
Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства. Одновременное применение препарата Розулип и гемфиброзила приводило к росту AUC и C_max розувастатина в 2 раза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Исходя из данных специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и гиполипидемические дозы (1 г/сут или выше) ниацина (никотиновой кислоты) повышают риск миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать развитие миопатии, когда их применять отдельно. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.
Эзетимиб. Одновременное применение препарата Розулип в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (см. таблицу). Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между препаратом Розулип и эзетимибом, что может привести к нежелательным явлениям (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Антацидные препараты. Одновременное применение препарата Розулип с суспензией антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижало концентрации розувастатина в плазме крови на 50%. Этот эффект был менее выраженным в случае применения антацидных средств через 2 ч после препарата Розулип. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.
Эритромицин. Одновременное применение препарата Розулип и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20%, а C_max — на 30%. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина.
Ферменты цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибируется и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного 450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP 2C9 и CYP 3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP 2A6 и CYP 3A4).
Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина. При необходимости применения препарата Розулип с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозиции розувастатина, дозу препарата Розулип необходимо скорригировать. Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастет примерно в 2 или более раз, применение Розулипа следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу Розулипа следует скорригировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза Розулипа составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир — 10 мг (увеличение в 3,1 раза), при одновременном применении с циклоспорином — 5 мг (увеличение в 7,1 раза).
Таблица. Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

*Данные, указанные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, указанные в виде% изменения, представляют собой% разницу в отношении показателей при применении розувастатина отдельно.
Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений ↔, уменьшение ↓.
**Проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах препарата Розулип, в таблице представлено наиболее значимое соотношение.
Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства
Антагонисты витамина К. Как и у других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения препарата Розулип или при повышении его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например варфарин или другой антикоагулянт кумаринового ряда), возможно повышение международного нормализованного соотношения (МНС). Отмена препарата Розулип или снижение его дозы может привести к снижению МНС. В таких случаях желателен надлежащий мониторинг МНС.
Пероральные контрацептивы/гормонозаместительной терапии (ГЗТ). Одновременное применение препарата Розулип и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34% соответственно. Такое повышение уровней в плазме крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно принимающих Розулип и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась у женщин в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.
Другие лекарственные средства. По данным специальных исследований, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.
Фузидиевая кислота. Риск миопатии, в том числе рабдомиолиза, может расти при одновременном применении фузидиевой кислоты со статинами.
Лопинавир/ритонавир. В фармакологическом исследовании одновременное применение Розулипа и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг) у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно двукратным и пятикратным повышением показателей равновесной AUC_0–24 и C_max для розувастатина в соответствии. Взаимодействие между Розулипом и другими ингибиторами протеазы не изучалось.
Дети. Исследование взаимодействия проводили только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

специфического лечения при передозировке Розулипа нет. Лечение симптоматическое, рекомендуется поддерживающая терапия. Требуется контроль функции печени и уровней КК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективным.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 30 °C.