№  UA/10704/01/02 от 18.03.2020По рецепту A

№  UA/10704/01/03 от 18.03.2020По рецепту A

№  UA/10704/01/04 от 18.03.2020По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Механизм действия. Эторикоксиб — пероральный селективный ингибитор ЦОГ-2 в пределах клинического диапазона доз. В клинических фармакологических исследованиях препарат Аркоксия дозозависимо ингибировал ЦОГ-2 без ингибирования ЦОГ-1 при применении в дозах до 150 мг/сут. Эторикоксиб не ингибирует синтез простагландинов желудка и не влияет на функцию тромбоцитов. Энзим ЦОГ ответственен за образование простагландинов. Идентифицировано две изоформы — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 является изоформой энзима, которая индуцируется под действием различных провоспалительных медиаторов и рассматривается как основной фактор, отвечающий за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 также участвует в процессах овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регуляции функции почек и ЦНС (индукция лихорадки, ощущение боли, когнитивная функция); также может принимать участие в процессе заживления язв. ЦОГ-2 была идентифицирована в ткани вокруг язвы желудка у человека, но значение для заживления язвы не установлено.
Эффективность. У пациентов с остеоартритом эторикоксиб в дозе 60 мг 1 раз в сутки значительно улучшает состояние при боли и оценку пациента о состоянии заболевания. В ходе исследований с применением эторикоксиба в дозе 30 мг 1 раз в сутки эффективность этого препарата превышала таковую плацебо в течение 12 нед лечения (использовались оценки, применяемые в других исследованиях). Во время исследования подбора дозы эторикоксиб в дозе 60 мг демонстрировал значительно более выраженное улучшение, чем в дозе 30 мг, относительно всех 3 основных конечных точек после 6 нед лечения. Применение дозы 30 мг при остеоартрите кисти не изучалось.
У пациентов с ревматоидным артритом эторикоксиб в дозе 60 и 90 мг 1 раз в сутки значительно улучшал состояние относительно выраженности боли, воспаления, а также подвижности. В ходе исследований по оценке доз 60 и 90 мг положительные эффекты сохранялись в течение 12-недельного периода лечения. В сравнительном исследовании эторикоксиба в дозе 60 мг 1 раз в сутки и 90 мг 1 раз в сутки оба режима дозирования были более эффективны, чем плацебо. Доза 90 мг 1 раз в сутки была эффективна в соответствии с методом Всеобщей оценки боли пациентов (0–100 мм по визуальной аналоговой шкале), со средним улучшением –2,71 мм (95% ДИ: –4,98 мм, –0,45 мм ).
У пациентов с приступами острого подагрического артрита эторикоксиб в дозе 120 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней уменьшал выраженность боли в суставах средней и тяжелой степени и воспаление по сравнению с индометацином в дозе 50 мг 3 раза в сутки. Уменьшение выраженности боли отмечают через 4 ч после начала лечения.
У пациентов с анкилозирующим спондилитом эторикоксиб в дозе 90 мг 1 раз в сутки обеспечивает значительное улучшение состояния при боли в позвоночнике, воспалении, ограничении движений, а также повышает функциональную способность. Клинические преимущества эторикоксиба наблюдались на 2-й день после начала терапии и сохранялись в течение 52-недельного периода лечения. В ходе второго исследования по оценке дозы 60 мг по сравнению с 90 мг, эторикоксиб в дозе 60 мг ежедневно и 90 мг ежедневно продемонстрировали схожую эффективность по сравнению с напроксеном 1000 мг ежедневно. У пациентов, у которых не был продемонстрирован адекватный ответ при применении дозы 60 мг ежедневно в течение 6 нед, повышение дозы до 90 мг ежедневно улучшало оценку интенсивности боли в спине (0–100 мм, визуальная аналоговая шкала) по сравнению с продолжением приема 60 мг ежедневно, со средним улучшением –2,70 мм (95% ДИ: –4,88 мм, –0,52 мм)
Во время исследования послеоперационной зубной боли эторикоксиб, который применялся в дозе 90 мг 1 раз в сутки до 3 дней, имел более выраженное анальгезирующее действие, чем плацебо. В подгруппе пациентов с умеренной болью в начальном состоянии эторикоксиб в дозе 90 мг демонстрировал обезболивающий эффект, подобный ибупрофену 600 мг (16,11 против 16,39; p=0,722), и превышал эффект парацетамола/кодеина 600 мг/60 мг (11,00; p<0,001) и плацебо (6,84; p<0,001), что определялось по показателю полного купирования боли через 6 ч. Количество пациентов, которые сообщали о применении препаратов экстренного обезболивания в течение 24 ч, составило 40,8% для эторикоксиба 90 мг, 25,5% — для ибупрофена 600 мг каждые 6 ч и 46,7% — для парацетамола/кодеина 600 мг/60 мг каждые 6 ч по сравнению с 76,2% — для плацебо. В этом исследовании начало анальгезирующего действия (ощутимое уменьшение выраженности боли) 90 мг эторикоксиба отмечали уже через 28 мин после приема препарата.
Безопасность
Международная исследовательская программа длительного применения эторикоксиба и диклофенака при артрите (MEDAL). Программа MEDAL была проспективно разработанной программой относительно результатов безопасности со стороны сердечно-сосудистой системы, полученных из объединенных данных трех рандомизированных двойных слепых контролируемых активным препаратом сравнения исследований (исследования MEDAL, EDGE II и EDGE).
В исследовании MEDAL по определению конечной точки воздействия на сердечно-сосудистую систему, в котором принимали участие 17 804 пациента с остеоартритом и 5700 — с ревматоидным артритом, применяли эторикоксиб в дозе 60 мг (группа больных остеоартритом) или 90 мг (группы с остеоартритом и ревматоидным артритом), или диклофенак в дозе 150 мг/сут в течение в среднем 20,3 мес (максимально — 42,3 мес, медиана — 21,3 мес). В этом исследовании зафиксированы только серьезные побочные реакции и случаи прекращения приема препарата вследствие возникновения каких-либо побочных реакций.
В ходе исследований EDGE и EDGE II сравнивали ЖКТ-переносимость эторикоксиба и диклофенака. В исследовании EDGE участвовали 7111 пациентов с остеоартритом, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг/сут (в 1,5 раза выше рекомендуемой дозы для лечения остеоартрита), или диклофенак в дозе 150 мг/сут в течение в среднем 9,1 мес (максимум — 16,6 мес, медиана — 11,4 мес). В исследовании EDGE II участвовали 4086 пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение эторикоксибом в дозе 90 мг/сут или диклофенаком в дозе 150 мг/сут в течение в среднем 19,2 мес (максимум — 33,1 мес, медиана — 24 мес).
В объединенной программе MEDAL участвовали 34 701 пациент с остеоартритом и ревматоидным артритом, получавших лечение в течение периода в среднем 17,9 мес (максимум — 42,3 мес, медиана — 16,3 мес); примерно 12 800 больных получали лечение более 24 мес. У пациентов, зарегистрированных в этой программе, были разные исходные факторы риска для сердечно-сосудистой системы и ЖКТ. Пациенты с недавно перенесенным инфарктом миокарда, аортокоронарным шунтированием или чрескожной коронарной ангиопластикой в течение 6 мес до регистрации в исследовании были исключены из исследования. В исследованиях было разрешено применение гастропротекторных препаратов и ацетилсалициловой кислоты в низких дозах.
Общая безопасность. Не выявлено существенных различий в частоте тромботических сердечно-сосудистых осложнений при применении эторикоксиба и диклофенака. Кардиоренальные побочные реакции чаще возникали при применении эторикоксиба, чем диклофенака; этот эффект был дозозависимым (см. подробные результаты ниже). Побочные эффекты со стороны ЖКТ и печени развивались значительно чаще при применении диклофенака, чем эторикоксиба. Частота возникновения побочных реакций в исследованиях EDGE и EDGE II, а также нежелательных явлений, которые рассматривались как серьезные или такие, которые приводят к отмене препарата в исследовании MEDAL, была выше при применении эторикоксиба, чем диклофенака.
Безопасность в отношении сердечно-сосудистой системы. Частота подтвержденных тромботических сердечно-сосудистых серьезных побочных реакций (включая реакции со стороны сердца, цереброваскулярные реакции и реакции со стороны периферических сосудов) была сопоставимой у эторикоксиба и диклофенака (данные суммированы в табл. 1). Не было существенных различий в показателях частоты тромботических осложнений для эторикоксиба и диклофенака во всех проанализированных подгруппах, включая пациентов с кардиоваскулярным риском. При отдельном рассмотрении был одинаковым относительный риск возникновения подтвержденных серьезных тромботических побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении эторикоксиба в дозе 60 или 90 мг и диклофенака в дозе 150 мг.
Таблица 1. Показатели подтвержденных тромботических осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (объединенная программа MEDAL)

^†Осложнений на 100 пациенто-лет; ДИ — доверительный интервал.
N — общее количество пациентов в популяции по протоколу.
По протоколу: все осложнения во время исследуемой терапии или в течение 14 дней после ее прекращения (в том числе у пациентов, которые приняли <75% исследуемого препарата или принимали неисследуемые НПВП на протяжении >10% всего периода).
По желанию лечиться: все подтвержденные осложнения до окончания исследования (в том числе у пациентов, которые могли подвергнуться вмешательству, не связанному с исследованием, с последующим прекращением приема исследуемого препарата). Общее количество рандомизированных пациентов: 17 412 — в группе эторикоксиба и 17 289 — в группе диклофенака.
Показатель сердечно-сосудистой смертности, как и общей смертности, был подобным в группах лечения эторикоксибом и диклофенаком.
Кардиоренальные осложнения. Около 50% пациентов, вовлеченных в исследование MEDAL, имели АГ в анамнезе. В этом исследовании частота прекращения лечения вследствие возникновения побочных реакций, связанных с АГ, была статистически выше для эторикоксиба, чем для диклофенака. Частота такой побочной реакции, как застойная сердечная недостаточность (прекращение приема препарата и серьезные реакции), была аналогичной как при приеме эторикоксиба 60 мг, так и при приеме диклофенака 150 мг, однако частота возникновения этих реакций была выше при приеме эторикоксиба 90 мг по сравнению с диклофенаком 150 мг (статистически значимая разница для эторикоксиба 90 мг по сравнению с 150 мг диклофенака в когорте остеоартрита исследования MEDAL). Частота подтвержденных побочных реакций, связанных с застойной сердечной недостаточностью (явления, которые были серьезными и приводили к госпитализации или обращению в отделение неотложной помощи), была незначительно выше при приеме эторикоксиба по сравнению с приемом диклофенака 150 мг, и этот эффект зависел от дозы. Частота прекращения лечения вследствие возникновения побочных реакций, связанных с отеками, была значительно выше при приеме эторикоксиба по сравнению с приемом диклофенака 150 мг, и этот эффект зависел от дозы (статистически значимая разница для эторикоксиба 90 мг, но не для эторикоксиба 60 мг).
В разрезе кардиоренальных осложнений результаты, полученные в исследованиях EDGE и EDGE II, согласовались с данными, о которых сообщалось в исследовании MEDAL.
В отдельных исследованиях программы MEDAL абсолютная частота прекращения лечения в любой группе для эторикоксиба (60 мг или 90 мг) составила до 2,6% для АГ, до 1,9% — для отеков и до 1,1% — для застойной сердечной недостаточности, при этом более высокая частота отмены препарата отмечена для эторикоксиба 90 мг, чем для эторикоксиба 60 мг.
Результаты желудочно-кишечной переносимости в программе MEDAL. Значительно меньший показатель отмены препарата вследствие возникновения любого клинического осложнения со стороны ЖКТ (например диспепсии, абдоминальной боли, язвы) регистрировали при применении эторикоксиба, чем диклофенака, в каждом из трех исследований программы MEDAL. Показатели отмены препарата вследствие клинических реакций со стороны ЖКТ на 100 пациенто-лет за весь период исследования были следующими: 3,23 — для эторикоксиба и 4,96 — для диклофенака в исследовании MEDAL; 9,12 — для эторикоксиба и 12,28 — для диклофенака в исследовании EDGE; 3,71 — для эторикоксиба и 4,81 — для диклофенака в исследовании EDGE II.
Результаты программы MEDAL относительно безопасности для ЖКТ. Общие реакции со стороны верхнего отдела ЖКТ были определены как перфорации, язвы и кровотечения. Подгруппа общих реакций со стороны верхнего отдела ЖКТ, которые считались осложненными, включала перфорации, обструкции и осложненные кровотечения; подгруппа общих реакций со стороны верхнего отдела ЖКТ, которые считались неосложненными, включала несложные кровотечения и несложные язвы. Значительно меньшая частота общих реакций со стороны верхних отделов ЖКТ отмечена при применении эторикоксиба, чем диклофенака. Не было существенной разницы между эторикоксибом и диклофенаком по показателю частоты осложненных реакций. Для подгруппы таких реакций, как кровотечение в верхнем отделе ЖКТ (объединены осложненные и неосложненные), не было существенного отличия между эторикоксибом и диклофенаком. Преимущество эторикоксиба относительно влияния на верхний отдел ЖКТ по сравнению с диклофенаком ни было статистически значимым у пациентов, одновременно принимающих ацетилсалициловую кислоту в низких дозах (примерно 33% пациентов).
Частота подтвержденных осложненных и неосложненных клинических реакций со стороны верхнего отдела ЖКТ на 100 пациенто-лет (перфорации, язвы и кровотечения) составляла 0,67 (95% ДИ 0,57; 0,77) для эторикоксиба и 0,97 (95% ДИ 0,85; 1,10) — для диклофенака, при этом относительный риск достиг 0,69 (95% ДИ 0,57; 0,83).
Определена частота подтвержденных реакций со стороны верхнего отдела ЖКТ у пациентов пожилого возраста; наибольшее снижение отмечено у пациентов в возрасте ≥75 лет (1,35 [95% ДИ 0,94; 1,87] реакций на 100 пациенто-лет для эторикоксиба по сравнению с 2,78 [95% ДИ 2,14, 3,56] для диклофенака).
Частота подтвержденных клинических реакций со стороны нижнего отдела ЖКТ (перфорация тонкого или толстого кишечника, обструкция или кровотечение) статистически не отличалась при применении эторикоксиба и диклофенака.
Результаты программы MEDAL относительно безопасности для печени. Применение эторикоксиба было ассоциировано со статистически значительно меньшей частотой отмены, чем диклофенака, вследствие возникновения побочных реакций со стороны печени. В объединенной программе MEDAL 0,3% пациентов, применявших эторикоксиб, и 2,7% больных, получавших диклофенак, прекратили применение препарата вследствие возникновения побочных реакций со стороны печени. Показатель на 100 пациенто-лет составил 0,22 при применении эторикоксиба и 1,84 — при применении диклофенака (р<0,001 для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком). Однако в программе MEDAL большинство побочных реакций со стороны печени были несерьезными.
Дополнительные данные по безопасности для сердечно-сосудистой системы относительно тромботических осложнений. В ходе клинических исследований, за исключением исследований программы MEDAL, примерно 3100 пациентов получали эторикоксиб в дозе ≥60 мг/сут в течение 12 нед и дольше. Не было значимых различий в показателе подтвержденных серьезных тромботических сердечно-сосудистых событий у пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе ≥60 мг, плацебо или другие НПВП (за исключением напроксена). Однако показатель для таких реакций был выше у пациентов, которые получали эторикоксиб, по сравнению с теми, кто применял напроксен в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Отличие антитромботической активности между некоторыми НПВП, ингибирующими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может быть клинически значимым у пациентов группы риска возникновения тромбоэмболических осложнений. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 снижают образование системного (и поэтому, возможно, эндотелиального) простациклина без влияния на тромбоцитарный тромбоксан. Клиническое значение этих данных неизвестно.
Дополнительные данные по безопасности для ЖКТ. Во время двух 12-недельных двойных слепых эндоскопических исследований кумулятивная частота развития гастродуоденальных язв была значительно ниже у пациентов, получавших лечение эторикоксибом в дозе 120 мг 1 раз в сутки, чем у пациентов, получавших лечение напроксеном в дозе 500 мг 2 раза в сутки или ибупрофеном в дозе 800 мг 3 раза в сутки. Частота возникновения язв была выше при применении эторикоксиба, чем плацебо.
Исследование функции почек у пациентов пожилого возраста. В ходе рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с параллельными группами оценивали влияние 15-дневного лечения эторикоксибом (90 мг), целекоксибом (200 мг 2 раза в сутки), напроксеном (500 мг 2 раза в сутки) и плацебо на выведение натрия с мочой, АД и другие показатели функции почек у пациентов в возрасте от 60 до 85 лет, соблюдающих диету с содержанием соли 200 мЭкв/сут. Эторикоксиб, целекоксиб и напроксен имели подобное воздействие на выведение натрия с мочой при 2-недельном лечении. Все активные препараты сравнения показали повышение относительно плацебо систолического АД; однако эторикоксиб ассоциировался со статистически значимым повышением на 14-й день по сравнению с целекоксибом и напроксеном (среднее изменение по сравнению с исходным уровнем для систолического АД: эторикоксиб — 7,7 мм рт. ст., целекоксиб — 2,4 мм рт. ст., напроксен — 3,6 мм рт. ст.).
Фармакокинетика. Абсорбция. Эторикоксиб хорошо всасывается при пероральном приеме. Абсолютная биодоступность составляет около 100%. После приема 120 мг 1 раз в сутки до достижения равновесного состояния C_max в плазме крови (среднее геометрическое значение С_max=3,6 мкг/мл) выявляется примерно через 1 ч (Т_max) после приема взрослыми натощак. Среднее геометрическое значение AUC_0–24 составляет 37,8 мкг·ч/мл. В пределах клинического дозирования фармакокинетика эторикоксиба является линейной.
При приеме препарата в дозе 120 мг во время еды (пища с высоким содержанием жиров) не отмечено клинически значимого влияния на степень абсорбции. Скорость абсорбции менялась, что характеризовалось снижением С_max на 36% и увеличением Т_max на 2 ч. Такие данные не рассматриваются как клинически значимые. В клинических исследованиях эторикоксиб применяли независимо от приема пищи.
Распределение. Эторикоксиб примерно на 92% связывается с белками плазмы крови человека с концентрацией 0,05–5 мкг/мл. Объем распределения при равновесном состоянии составляет около 120 л у человека.
Эторикоксиб проникает через плацентарный барьер у крыс и кроликов, а также через ГЭБ у крыс.
Метаболизм. Эторикоксиб активно метаболизируется, менее 1% дозы выделяется с мочой в виде исходного препарата. Основной путь метаболизма — формирование 6´-гидроксиметил-производного путем катализации ферментами цитохрома. CYP 3A4 способствует метаболизму эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro указывают на то, что CYP 2D6, CYP 2C9, CYP 1A2 и CYP 2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, но их количественные характеристики не изучались in vivo.
У человека идентифицировано 5 метаболитов. Основным метаболитом является 6´-карбоксиловая кислота — производное эторикоксиба, которое образуется при дальнейшей оксидации 6´-гидроксиметил-производного. Эти основные метаболиты либо не проявляют активности, либо являются слабоактивными ингибиторами ЦОГ-2. Ни один из этих метаболитов не ингибирует ЦОГ-1.
Выведение. После однократного в/в введения 25 мг эторикоксиба, меченного радиоизотопом, здоровым лицам 70% радиоактивного препарата выводится с мочой и 20% — с калом, в основном в виде метаболитов. Менее 2% выводится в виде неизмененного препарата.
Выведение эторикоксиба происходит почти полностью путем метаболизма с выведением через почки. Равновесные концентрации эторикоксиба достигаются через 7 дней при применении в дозе 120 мг 1 раз в сутки, с показателем кумуляции около 2, что соответствует T_½ около 22 ч. Клиренс в плазме крови после в/в введения 25 мг препарата составляет около 50 мл/мин.
Отдельные группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика у лиц пожилого возраста (65 лет и старше) подобна фармакокинетике у пациентов более молодого возраста.
Пол. Фармакокинетика эторикоксиба подобна у мужчин и женщин.
Нарушение функции печени. У пациентов с легкой формой нарушения функции печени (5–6 баллов по шкале Чайлда — Пью) при применении эторикоксиба в дозе 60 мг 1 раз в сутки средний показатель АUС примерно на 16% больше, чем у здоровых лиц при том же дозировании препарата. У пациентов с умеренной формой нарушения функции печени (7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) при применении эторикоксиба в дозе 60 мг через сутки средний показатель АUС был подобен таковому у здоровых лиц, которые принимали препарат в дозе 60 мг 1 раз в сутки ежедневно; применение эторикоксиба в дозе 30 мг не изучали у этой группы пациентов. Нет клинических или фармакокинетических данных относительно пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлда — Пью).
Нарушение функции почек. Фармакокинетика однократной дозы эторикоксиба 120 мг у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек, а также у пациентов с заболеванием почек терминальной стадии, которым проводят гемодиализ, не отличается значительно от фармакокинетики у здоровых лиц. При гемодиализе препарат практически не выводится (клиренс диализа около 50 мл/мин).
Дети. Фармакокинетику эторикоксиба у детей в возрасте <12 лет не изучали. В исследовании фармакокинетики (n=16), которое проводилось при участии подростков в возрасте 12–17 лет, с массой тела 40–60 кг, которым назначали эторикоксиб в дозе 60 мг 1 раз в сутки, и у подростков с массой тела >60 кг, которым назначали препарат в дозе 90 мг 1 раз в сутки, она была подобной фармакокинетике взрослых, применяющих эторикоксиб в дозе 90 мг 1 раз в сутки. Безопасность и эффективность применения эторикоксиба у детей не установлены.

ПОКАЗАНИЯ:

симптоматическое лечение при остеоартрите, ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите, а также при боли и признаках воспаления, связанных с острым подагрическим артритом.
Непродолжительное лечение умеренной послеоперационной боли, связанной со стоматологическими операциями.
Решение о назначении селективного ингибитора ЦОГ-2 должно основываться на оценке всех индивидуальных рисков у пациента.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Аркоксию применяют перорально, можно принимать независимо от еды. Начало эффекта препарата наступает быстрее при приеме натощак, что следует учитывать при необходимости быстрого уменьшения выраженности симптомов.
Поскольку риск возникновения нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы при применении эторикоксиба возрастает при повышении дозы и продолжительности экспозиции, следует проводить короткие курсы лечения при применении минимальных эффективных суточных доз. Следует периодически оценивать потребность в уменьшении выраженности симптомов и ответ на лечение, особенно у пациентов с остеоартритом.
Остеоартрит. Рекомендованная доза — 30 мг 1 раз в сутки. У некоторых пациентов при недостаточном уменьшении выраженности симптомов повышение дозы до 60 мг может приводить к более выраженному эффекту. При отсутствии улучшения следует рассмотреть вопрос о других возможных методах лечения.
Ревматоидный артрит и анкилозирующий спондилит. Рекомендуемая доза составляет 60 мг 1 раз в сутки. У некоторых пациентов при недостаточном уменьшении выраженности симптомов повышение дозы до 90 мг 1 раз в сутки может улучшать терапевтический эффект. При достижении клинической стабилизации пациента целесообразно снизить дозу до 60 мг 1 раз в сутки. При отсутствии улучшения эффекта следует рассмотреть вопрос о других возможных методах лечения.
Острая боль. В случае появления острой боли эторикоксиб применяют только в острый период симптоматически.
Острый подагрический артрит. Рекомендуемая доза — 120 мг 1 раз в сутки. Во время клинических исследований острого подагрического артрита эторикоксиб применяли в течение 8 дней.
Послеоперационная боль, связанная со стоматологическим оперативным вмешательством. Рекомендуемая доза — 90 мг 1 раз в сутки в течение максимум 3 дней. Для некоторых пациентов может потребоваться дополнительное послеоперационное обезболивание.
Дозы, превышающие рекомендуемые для каждого показания, либо не имеют дополнительной эффективности, либо не изучались. Поэтому:

• дозирование при остеоартрите не должно превышать 60 мг 1 раз в сутки;
• дозирование при ревматоидном артрите и анкилозирующем спондилите не должно превышать 90 мг 1 раз в сутки;
• дозирование при острой подагре не должно превышать 120 мг 1 раз в сутки во время максимального периода лечения — 8 дней;
• дозирование при острой боли после стоматологического оперативного вмешательства не должно превышать 90 мг 1 раз в сутки на протяжении максимального 3-дневного периода.

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости в коррекции дозирования у пациентов пожилого возраста. Как и в случае применения других препаратов, Аркоксию следует назначать с осторожностью пациентам пожилого возраста.
Нарушение функции печени. Независимо от показаний пациентам с нарушением функции печени легкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлда — Пью) не следует превышать дозу 60 мг 1 раз в сутки. Пациентам с нарушением функции печени средней степени тяжести (7–9 баллов по шкале Чайлда — Пью) независимо от показаний не следует превышать дозу 30 мг 1 раз в сутки.
Клинический опыт применения ограничен, особенно в отношении пациентов с нарушением функции печени умеренной степени, поэтому препарат следует назначать с осторожностью. Отсутствует клинический опыт применения препарата у пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени (≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью); поэтому препарат противопоказан таким больным.
Почечная недостаточность. Коррекции дозы не требуется пациентам с клиренсом креатинина ≥30 мл/мин. Применение эторикоксиба у пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин противопоказано.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

гиперчувствительность к действующему веществу, любому вспомогательному веществу препарата; активная пептическая язва или желудочно-кишечное кровотечение; пациентам, у которых возникали бронхоспазм, острый ринит, назальные полипы, ангионевротический отек, крапивница или другие аллергические реакции после применения ацетилсалициловой кислоты или НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2;

• период беременности и кормления грудью;
• тяжелые нарушения функции печени (альбумин плазмы крови <25 г/л или ≥10 баллов по шкале Чайлда — Пью);
• почечный клиренс креатинина <30 мл/мин;
• дети в возрасте до 16 лет;
• воспалительные заболевания кишечника;
• застойная сердечная недостаточность (II–IV по классификации NYНA);
• пациентам с АГ, у которых показатели АД постоянно превышают 140/90 мм рт. ст. и не контролируются адекватно;
• диагностированная ИБС, заболевания периферических артерий и/или цереброваскулярные заболевания.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

безопасность применения эторикоксиба оценивали в клинических исследованиях при участии 9295 пациентов, включая 6757 больных с остеоартритом, ревматоидным артритом и хронической болью в нижней части спины (около 600 пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом получали лечение в течение года или больше). Профиль побочных явлений был одинаковым у пациентов с этими заболеваниями, которые применяли эторикоксиб в течение 1 года или больше.
В клиническом исследовании с участием пациентов с острым подагрическим артритом эторикоксиб назначали в дозе 120 мг на протяжении 8 дней. Профиль неблагоприятных явлений в этом исследовании был в целом таким же, как в исследованиях с участием пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом и хронической болью в нижней части спины.
В программе оценки безопасности для сердечно-сосудистой системы по данным трех контролируемых исследований с активным препаратом сравнения 17 412 пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом получали эторикоксиб (в дозах 60 или 90 мг) в среднем в течение примерно 18 мес. Данные о безопасности и более подробная информация об этой программе представлены в разделе ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА.
В ходе клинических исследований с участием пациентов с острой послеоперационной болью после стоматологических, гинекологических, хирургических вмешательств, включая 1222 пациента, которые применяли эторикоксиб (в дозах 90 или 120 мг), профиль нежелательных явлений был в целом таким же, как в исследованиях при участии лиц с остеоартритом, ревматоидным артритом и хронической болью в нижней части спины.
О следующих побочных реакциях сообщалось с большей частотой при применении препарата, чем плацебо, при проведении клинических исследований с участием пациентов с остеоартритом, ревматоидным артритом, хронической болью в нижней части спины или анкилозирующим спондилоартритом, которые применяли эторикоксиб в дозе 30; 60 или 90 мг на протяжении 12 нед, при проведении по программе MEDAL краткосрочных исследований с участием пациентов с острой болью и в течение постмаркетингового периода.
Таблица 2

*Определяется для каждого срока побочного явления с частотой в базе данных клинических исследований: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000).
^‡Побочная реакция идентифицирована в ходе постмаркетингового наблюдения. Частоту определяли по максимальной частоте в клинических исследованиях (данные собраны по показаниям и утвержденной дозе).
^†Частоту определяли в соответствии с требованиями Руководства по краткой характеристике лекарственного средства (2-й пересмотр, сентябрь 2009 г.) на основании рассчитанной верхней границы 95% ДИ для 0 явлений с учетом количества участников, принимавших препарат Аркоксия, в анализе данных III фазы, сопоставимых по дозировке и показаниям (n=15 470).
^ßТермин «гиперчувствительность» включает понятия: аллергия, лекарственная аллергия, лекарственная гиперчувствительность, гиперчувствительность, гиперчувствительность неуточненная, реакция гиперчувствительности и неуточненная аллергия.
^§По результатам анализа длительных, контролируемых с помощью плацебо и активного препарата сравнения исследований, селективные ингибиторы ЦОГ-2 были связаны с повышением риска возникновения серьезных артериальных тромботических событий, включая инфаркт миокарда и инсульт. Маловероятно, что абсолютный риск возникновения таких явлений превышает 1% в год (нечасто).
При применении НПВП сообщалось о таких серьезных побочных реакциях, как нефротоксичность, включая интерстициальный нефрит и нефротический синдром, поэтому нельзя исключать их возникновения при применении эторикоксиба.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

влияние на ЖКТ. Сообщалось об осложнениях со стороны верхних отделов ЖКТ (перфорация, образование язв или кровотечение), иногда с летальным исходом у пациентов, которые применяли эторикоксиб.
Рекомендовано с осторожностью применять НПВП при лечении пациентов с повышенным риском развития осложнений со стороны ЖКТ: пациентов пожилого возраста, пациентов, которые применяют любой другой НПВП или ацетилсалициловую кислоту одновременно, или пациентов с желудочно-кишечными заболеваниями, а именно — язвами и желудочно-кишечными кровотечениями в анамнезе.
Существует дополнительный риск развития побочных реакций со стороны ЖКТ (гастроинтестинальные язвы или другие осложнения со стороны ЖКТ) при одновременном применении эторикоксиба и ацетилсалициловой кислоты (даже в низких дозах). В продолжительных клинических исследованиях не отмечено выраженных различий относительно безопасности со стороны ЖКТ при применении комбинации селективного ингибитора ЦОГ-2 + ацетилсалициловая кислота и НПВП + ацетилсалициловая кислота.
Влияние на сердечно-сосудистую систему. Клинические исследования указывают на то, что применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 связано с риском возникновения тромботических осложнений (особенно инфаркта миокарда и инсульта) по сравнению с плацебо и некоторыми НПВП. Поскольку риск сердечно-сосудистых осложнений может возрастать при повышении дозы и увеличении продолжительности применения эторикоксиба, препарат необходимо назначать на наиболее короткий промежуток времени и в минимальных эффективных суточных дозах. Периодически следует пересматривать потребность в симптоматическом уменьшении выраженности боли и оценивать выраженность реакции на лечение, особенно у пациентов с остеоартритом.
Пациентам с выраженными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений (АГ, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) назначать эторикоксиб следует только после тщательного сопоставления вероятного риска и пользы от применения препарата.
Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не заменяют применения ацетилсалициловой кислоты для профилактики тромбоэмболических осложнений при сердечно-сосудистых заболеваниях, поскольку не оказывают антиагрегантного действия. Поэтому не следует отменять антиагрегантные препараты.
Влияние на почки. Почечные простагландины могут играть компенсаторную роль в поддержании перфузии почек. Поэтому при состояниях, которые сопровождаются ухудшением почечной перфузии, применение эторикоксиба может приводить к снижению образования простагландинов и, как следствие, к снижению почечного кровотока, тем самым ухудшая функцию почек. Высок риск развития такой реакции у пациентов с существующим выраженным нарушением функции почек, декомпенсированной сердечной недостаточностью или циррозом. У таких пациентов необходимо контролировать функцию почек.
Задержка жидкости, отеки и АГ. Как и при использовании других препаратов, которые ингибируют синтез простагландинов, задержка жидкости, отеки и АГ возникали у пациентов, которые принимали эторикоксиб. Все НПВП, включая эторикоксиб, могут приводить к развитию или рецидиву застойной сердечной недостаточности. Информацию о реакции в зависимости от дозы см. в разделе ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА. С осторожностью препарат назначают пациентам с сердечной недостаточностью, нарушением функции левого желудочка или АГ, а также пациентам с отеками, возникшими вследствие любых других причин. При клинических признаках ухудшения состояния таких пациентов следует применить соответствующие меры, включая отмену эторикоксиба.
Эторикоксиб, особенно в высоких дозах, может приводить к более тяжелой АГ и даже чаще, чем некоторые другие НПВП и селективные ингибиторы ЦОГ-2. Поэтому АГ необходимо контролировать до начала лечения эторикоксибом и особое внимание следует уделять контролю АД в период лечения эторикоксибом. АД следует контролировать на протяжении 2 нед после начала лечения, а затем периодически. Если АД значительно повышается, необходимо рассмотреть возможность альтернативного лечения.
Влияние на печень. Повышение уровня АлАТ и/или AсАT (примерно в ≥3 раза по сравнению с верхней границей нормы) отмечали у 1% пациентов, которые принимали участие в клинических исследованиях и применяли эторикоксиб в дозах 30; 60 и 90 мг/сут.
Необходимо наблюдение за состоянием всех пациентов с симптомами и/или признаками нарушения функции печени, а также с патологическими показателями функции печени. При признаках нарушения функции печени и при стойких патологических изменениях показателей функции печени (в 3 раза превышающих верхнюю границу нормы) эторикоксиб следует отменить.
Общие указания. Если на протяжении лечения у пациента отмечают ухудшение функции любой из систем органов, необходимо принять соответствующие меры и рассмотреть вопрос об отмене эторикоксиба. Соответствующее медицинское наблюдение следует проводить при применении эторикоксиба у пациентов пожилого возраста и при нарушении функции почек, печени или сердца.
С осторожностью необходимо начинать лечение эторикоксибом у пациентов с дегидратацией. Рекомендовано провести регидратацию до начала применения эторикоксиба.
О развитии серьезных кожных реакций, в некоторых случаях с летальным исходом, в том числе эксфолиативного дерматита, синдрома Стивенса — Джонсона и токсического эпидермального некролиза, очень редко сообщалось при применении НПВП и некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2 во время постмаркетингового наблюдения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Максимальный риск развития таких реакций — в начале терапии, с проявлениями в большинстве случаев на протяжении первого месяца лечения. О серьезных реакциях гиперчувствительности (таких как анафилаксия и ангионевротический отек) сообщалось у пациентов, которые применяют эторикоксиб (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Некоторые селективные ингибиторы ЦОГ-2 могут повышать риск возникновения кожных реакций у пациентов с аллергической реакцией на любой препарат в анамнезе. Эторикоксиб следует отменить при первых проявлениях сыпи на коже, повреждениях слизистой оболочки или других признаках гиперчувствительности. При применении эторикоксиба могут маскироваться проявления лихорадки и другие признаки воспалительного процесса.
С осторожностью назначают одновременно эторикоксиб и варфарин или другие пероральные антикоагулянты.
Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих ЦОГ и синтез простагландинов, не рекомендовано женщинам, которые планируют беременность.
В состав препарата Аркоксия, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, входит лактоза. Пациенты с такими редкими наследственными состояниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа и глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны применять этот препарат.
Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Применение эторикоксиба, как и других препаратов, ингибирующих ЦОГ-2, не рекомендовано женщинам, которые планируют беременность.
Нет клинических данных о применении эторикоксиба в период беременности. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность. Потенциальный риск у женщин в период беременности неизвестен. Применение эторикоксиба на протяжении последнего триместра беременности, как и других препаратов, которые ингибируют синтез простагландинов, может приводить к отсутствию сокращений матки и преждевременному закрытию боталлова протока. Поэтому применение эторикоксиба противопоказано в период беременности. В случае наступления у женщины беременности на протяжении лечения, эторикоксиб необходимо отменить.
Период кормления грудью. Неизвестно, экскретируется ли эторикоксиб в грудное молоко. Известно, что у крыс препарат выделяется с молоком. Женщинам, применяющим эторикоксиб, кормление грудью противопоказано.
Дети. Эторикоксиб противопоказан для детей в возрасте до 16 лет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Пациенты, у которых во время применения эторикоксиба возникает головокружение, вертиго или сонливость, не должны управлять транспортными средствами и механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

фармакодинамические взаимодействия
Пероральные антикоагулянты. У пациентов, состояние которых стабилизировано путем постоянного применения варфарина, прием эторикоксиба в дозе 120 мг/сут сопровождается увеличением протромбинового времени международного нормализованного отношения (МНО) примерно на 13%. Поэтому у больных, которые применяют пероральные антикоагулянты, необходимо контролировать показатели протромбинового времени MHO, особенно в первые дни приема эторикоксиба или при изменении его дозирования.
Диуретики, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II. НПВП могут снижать эффект диуретиков и других антигипертензивных препаратов. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например у пациентов с дегидратацией или у пациентов пожилого возраста со сниженной функцией почек) одновременное применение ингибитора АПФ или антагониста рецепторов ангиотензина II и препаратов, ингибирующих ЦОГ, может приводить к дальнейшему ухудшению функции почек, включая вероятное развитие ОПН, которая обычно имеет обратимый характер. Следует помнить о возможности таких взаимодействий у пациентов, которые применяют эторикоксиб одновременно с ингибиторами АПФ или с антагонистами рецепторов ангиотензина II. Поэтому такие комбинации необходимо назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Следует провести адекватную гидратацию и рассмотреть вопрос о проведении мониторинга функции почек в начале комбинированного лечения, а также с определенной периодичностью в дальнейшем.
Ацетилсалициловая кислота. В исследовании при участии здоровых добровольцев в условиях равновесного состояния применение эторикоксиба в дозе 120 мг 1 раз в сутки не влияло на антиагрегантную активность ацетилсалициловой кислоты (81 мг 1 раз в сутки). Эторикоксиб можно назначать одновременно с ацетилсалициловой кислотой в дозах, которые применяются для профилактики сердечно-сосудистых осложнений (низкие дозы). Однако одновременное применение ацетилсалициловой кислоты в низких дозах и эторикоксиба может приводить к повышению частоты возникновения язвы ЖКТ и других осложнений, по сравнению с монотерапией эторикоксибом. Не рекомендовано одновременное применение эторикоксиба с ацетилсалициловой кислотой, дозы которой выше установленных для профилактики, а также сочетанно с другими НПВП.
Циклоспорины и такролимус. Хотя взаимодействие эторикоксиба с этими препаратами не изучали, одновременное назначение НПВП с циклоспоринами и такролимусом может усиливать нефротоксическое влияние последних. Следует контролировать функцию почек при одновременном применении эторикоксиба в сочетании с любым из этих препаратов.
Фармакокинетические взаимодействия
Влияние эторикоксиба на фармакокинетику других препаратов. Литий. НПВП снижают выведение лития почками, повышая уровень лития в плазме крови. При необходимости проводят частый контроль уровня лития в крови и корректируют дозу лития во время одновременного применения этих препаратов, а также при прекращении применения НПВП.
Метотрексат. В двух исследованиях изучали эффекты эторикоксиба при применении в дозах 60; 90 и 120 мг 1 раз в сутки на протяжении 7 дней у пациентов, которые получали при ревматоидном артрите метотрексат в дозе 7,5–20 мг 1 раз в неделю. Эторикоксиб в дозе 60 и 90 мг не влиял на концентрацию в плазме крови и почечный клиренс метотрексата. В одном исследовании при применении эторикоксиба в дозе 120 мг не выявлено влияния на концентрацию в плазме крови и почечный клиренс метотрексата. В другом исследовании при применении эторикоксиба в дозе 120 мг концентрация метотрексата в плазме крови повышалась на 28%, а почечный клиренс метотрексата снижался на 13%. При одновременном назначении эторикоксиба и метотрексата следует проводить соответствующий мониторинг относительно появления токсического влияния метотрексата.
Пероральные контрацептивы. Эторикоксиб в дозе 60 мг при одновременном назначении с пероральными контрацептивами, содержащими 35 мкг этинилэстрадиола и 0,5–1 мг норэтиндрона, на протяжении 21 дня приводил к повышению АUС_0–24 этинилэстрадиола на 37%. Этерококсиб в дозе 120 мг при применении с вышеуказанными пероральными контрацептивами одновременно или через 12 ч повышал в равновесном состоянии значения АUС_0–24 этинилэстрадиола на 50–60%. О таком повышении концентрации этинилэстрадиола следует помнить при выборе перорального контрацептива с различным содержанием этинилэстрадиола, который будет применяться одновременно с эторикоксибом. Увеличение экспозиции этинилэстрадиола может повышать частоту возникновения побочных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов (например тромбоэмболия вен у женщин группы риска).
Гормонозаместительная терапия. Прием 120 мг эторикоксиба с гормонозаместительными препаратами, в состав которых входят конъюгированные эстрогены, на протяжении 28 дней повышает средний показатель АUС_0–24 в равновесном состоянии неконъюгированного эстрона (на 41%), эквилина (на 76%) и 17β-эстрадиола (на 22%). Влияние доз эторикоксиба, рекомендуемых для продолжительного применения (30; 60 и 90 мг), не изучали. Влияние эторикоксиба в дозе 120 мг на экспозицию (АUС_0–24) эстрогенных компонентов препарата было в 2 раза меньшим по сравнению с наблюдаемым при монотерапии и при повышении дозы от 0,625 до 1,25 мг. Клиническое значение такого повышения неизвестно, а прием гормонозаместительного препарата в высоких дозах одновременно с эторикоксибом не изучали. Необходимо принимать во внимание такое повышение концентрации эстрогена при выборе гормонального препарата для применения в период постменопаузы при одновременном применении эторикоксиба, поскольку рост экспозиции эстрогена может повышать риск возникновения побочных реакций при заместительной гормонотерапии.
Преднизон/преднизолон. В исследованиях взаимодействия с препаратами эторикоксиб не выявлял клинически значимого влияния на преднизон/преднизолон.
Дигоксин. При назначении эторикоксиба в дозе 120 мг 1 раз в сутки на протяжении 10 дней здоровым добровольцам не отмечено влияния на показатель АUС_0-24 в равновесном состоянии и на выведение дигоксина почками. Выявлено повышение показателя C_max дигоксина (примерно на 33%). Такое повышение, как правило, не является существенным у большинства пациентов. Однако необходимо наблюдать за состоянием пациентов с высоким риском относительно токсического действия дигоксина при одновременном назначении эторикоксиба и дигоксина.
Влияние эторикоксиба на препараты, метаболизирующиеся сульфотрансферазами. Эторикоксиб является ингибитором активности человеческой сульфотрансферазы, в частности SULT1E1, а также способен повышать концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови. Поскольку на сегодня данных о влиянии многочисленных сульфотрансфераз мало, а клинические эффекты многих препаратов изучаются, целесообразно с осторожностью назначать эторикоксиб одновременно с другими препаратами, которые метаболизируются в основном человеческими сульфотрансферазами (например пероральный сальбутамол и миноксидил).
Влияние эторикоксиба на препараты, которые метаболизируются изоферментами системы CYP. Основываясь на данных исследований in vitro, не ожидается ингибиции цитохромов Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и ЗА4. В исследовании при участии здоровых добровольцев ежедневное применение эторикоксиба в дозе 120 мг не оказывало влияния на активность печеночного CYP 3A4, что установлено по эритромициновому дыхательному тесту.
Влияние других препаратов на фармакокинетику эторикоксиба. Основной путь метаболизма эторикоксиба зависит от энзимов CYP. CYP 3A4 способствует метаболизму эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro указывают на то, что CYP 2D6, CYP 2C9, CYP 1A2 и СYP 2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, но их количественные характеристики не изучали in vivo.
Кетоконазол. Кетоконазол является мощным ингибитором CYP 3A4. При применении у здоровых добровольцев в дозе 400 мг 1 раз в сутки на протяжении 11 дней кетоконазол не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику эторикоксиба в разовой дозе 60 мг (повышение AUC на 43%).
Вориконазол и миконазол. Согласно опубликованным данным, одновременное применение пероральной формы вориконазола или миконазола в виде геля для перорального применения (мощные ингибиторы CYP 3A4) с эторикоксибом вызывало небольшое повышение экспозиции эторикоксиба, что, однако, не считалось клинически значимым.
Рифампицин. Одновременное назначение эторикоксиба и рифампицина (мощного индуктора ферментов CYP) приводило к снижению концентрации эторикоксиба в плазме крови на 65%. Такое повышение может сопровождаться рецидивом симптомов, если эторикоксиб применяют одновременно с рифампицином. В то время как такие данные могут указывать на необходимость повышения дозы, не рекомендовано применять эторикоксиб в дозах, превышающих указанные для каждого показания, поскольку не изучали комбинированное применение рифампицина и эторикоксиба в таких дозах.
Антациды. Антацидные препараты не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику эторикоксиба.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

в клинических исследованиях применение однократной дозы эторикоксиба до 500 мг или многократный прием в дозе 150 мг/сут на протяжении 21 дня не вызывал существенных токсических эффектов. Сообщалось об острой передозировке эторикоксиба, хотя в большинстве случаев о побочных реакциях не сообщалось. Побочные реакции, которые отмечали чаще всего, были сравнимы с профилем безопасности эторикоксиба (например реакции со стороны ЖКТ, сердца и почек).
В случае передозировки целесообразно применять обычные поддерживающие меры, например удаление неабсорбированного препарата из ЖКТ, ведение клинического наблюдения и, при необходимости, проведение поддерживающего лечения.
Эторикоксиб не выводится при гемодиализе; неизвестно, выводится ли препарат при проведении перитонеального диализа.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.