Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, силикагель коллоидный безводный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат.

№  UA/6786/01/03 от 20.02.2018Без рецептаB

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Механизм действия. Флуконазол — противогрибковый препарат класса триазолов, мощный и селективный ингибитор грибковых ферментов, необходимых для синтеза эргостерола. Первичный механизм его действия заключается в подавлении грибкового 14-альфа-ланостерол-деметилирования, опосредованного цитохромом Р450, что является неотъемлемым этапом биосинтеза грибкового эргостерола. Аккумуляция 14-альфа-метил-стеролов коррелирует с последующей потерей эргостерола мембраной грибковой клетки и может отвечать за противогрибковую активность флуконазола. Флуконазол является более селективным к грибковым ферментам цитохрома Р450, чем к различным системам ферментов цитохрома Р450 млекопитающих.
Применение флуконазола в дозе 50 мг/сут в течение 28 дней не влияет на уровень тестостерона в плазме крови у мужчин или на уровень эндогенных стероидов у женщин репродуктивного возраста. Флуконазол в дозе 200–400 мг/сут не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или ответ на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола.
Исследования взаимодействия с антипирином продемонстрировало, что применение 50 мг флуконазола разово или многократно не влияет на метаболизм антипирина.
Чувствительность in vitro. Флуконазол in vitro демонстрирует противогрибковую активность в отношении видов Candida, выявляемых наиболее часто (включая C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata демонстрирует широкий диапазон чувствительности к флуконазолу, тогда как C. krusei к нему резистентна.
Также флуконазол in vitro демонстрирует активность как против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, так и против эндемичных плесневых грибов Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides brasiliensis.
Механизм резистентности. Микроорганизмы рода Candida демонстрируют многочисленные механизмы резистентности к азольным противогрибковым средствам. Флуконазол обладает высокой минимальной ингибирующей концентрацией против штаммов грибов, которые имеют один или более механизмов резистентности, что негативно влияет на эффективность in vivo и в клинической практике. Сообщалось о случаях развития суперинфекции Candida spp. другими, чем C. аlbicans, видами, часто нечувствительными к флуконазолу (например Candida кrusei). Для лечения таких случаев следует применять альтернативные противогрибковые средства.
Фармакокинетика. Фармакокинетические свойства флуконазола подобны при в/в и пероральном применении.
Абсорбция. Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, а уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90% уровня флуконазола в плазме крови, достигающихся при введении препарата. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном применении. C_max в плазме крови достигается через 0,5–1,5 ч после приема препарата. Концентрация препарата в плазме крови пропорциональна дозе. Равновесная концентрация на уровне 90% достигается на 2-й день лечения при применении в 1-й день нагрузочной дозы, вдвое превышающей обычную суточную дозу.
Распределение. Объем распределения приблизительно равен общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11–12%).
Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте подобен концентрации препарата в плазме крови. У больных грибковым менингитом уровень флуконазола в СМЖ достигает 80% концентрации в плазме крови.
Высокие концентрации флуконазола в коже, превышающие плазменные, достигаются в роговом слое, эпидермисе, дерме и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое. При применении дозы 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола после 12 дней лечения составила 73 мкг/г, а через 7 дней после завершения лечения концентрация все еще составляла 5,8 мкг/г. При применении дозы 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола на 7-й день лечения составляла 23,4 мкг/г; через 7 дней после применения следующей дозы концентрация все еще составляла 7,1 мкг/г.
Концентрация флуконазола в ногтях через 4 мес применения 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г у здоровых добровольцев и 1,8 мкг/г при заболеваниях ногтей; флуконазол определялся в образцах ногтей через 6 мес после завершения терапии.
Метаболизм. Флуконазол метаболизируется незначительно. При введении дозы, меченой радиоактивными изотопами, лишь 11% флуконазола экскретируется с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором изоферментов CYP 2С9 и CYP 3A4, а также ингибитором изофермента 2С19.
Экскреция. Т_½ флуконазола из плазмы крови составляет около 30 ч. Большая часть препарата выделяется почками, причем 80% введенной дозы определяют в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина. Циркулирующих метаболитов не выявлено.
Длительный Т_½ из плазмы крови позволяет применять препарат при вагинальном кандидозе однократно, а также 1 раз в неделю при других показаниях.
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ <20 мл/мин) Т_½ увеличивается с 30 до 98 ч. Поэтому у этой категории пациентов необходимо снизить дозу флуконазола. Флуконазол выводится путем гемодиализа, в меньшей степени — путем интраперитонеального диализа. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.
Пациенты пожилого возраста. Изменения фармакокинетики у пациентов пожилого возраста зависят от параметров функций почек.

ПОКАЗАНИЯ:

Флюкорик 50 мг, 100 мг
Лечение таких заболеваний у взрослых. Криптококковый менингит. Кокцидиоидоз. Инвазивный кандидоз. Кандидоз слизистых оболочек, включая кандидоз ротоглотки и кандидоз пищевода, кандидурия, хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек. Хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов) при неэффективности местных стоматологических гигиенических средств. Вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия неприемлема. Кандидозный баланит, когда местная терапия неприемлема. Дерматомикозы, включая микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховый дерматомикоз, разноцветный лишай и кандидозные инфекции кожи, когда системная терапия неприемлема. Дерматофитный онихомикоз, когда применение других лекарственных средств неприемлемо.
Профилактика таких заболеваний у взрослых. Рецидив криптококкового менингита у пациентов с высоким риском его развития. Рецидив кандидоза ротоглотки или пищевода у пациентов с ВИЧ с высоким риском его развития. Снижение частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более случаев в год). Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с длительной нейтропенией (например пациентов со злокачественными заболеваниями крови, которые получают химиотерапию, или пациентов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток).
Дети. Применять препарат в форме капсул у данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, обычно возможно в возрасте от 5 лет.
Флуконазол назначают детям для лечения кандидозов слизистых оболочек (кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода), инвазивных кандидозов, криптококкового менингита и для профилактики кандидозных инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом. Препарат можно применять как поддерживающую терапию для предупреждения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском его развития.
Терапию можно начинать до получения результатов культуральных и других лабораторных исследований; после получения результатов антибактериальную терапию следует скорректировать соответствующим образом.
Флюкорик 150 мг. Острый вагинальный кандидоз, когда местная терапия неприемлема. Кандидозный баланит, когда местная терапия неприемлема.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Флюкорик 50 мг, 100 мг. Суточная доза Флюкорика зависит от вида и тяжести грибковой инфекции. Для большинства случаев вагинального кандидоза достаточно однократного применения препарата.
При необходимости многократного применения препарата лечение инфекций следует продолжать до исчезновения клинических и лабораторных проявлений активности грибковой инфекции. Недостаточная продолжительность лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса.
Препарат применяют перорально или в/в путем инфузии. Способ применения препарата зависит от клинического состояния пациента. Нет необходимости в изменении суточной дозы препарата при изменении пути его применения с перорального на в/в и наоборот.
Капсулы следует глотать целыми. Прием препарата не зависит от приема пищи.

*Для пациентов с тяжелым иммунодефицитом длительность лечения можно увеличить.
Дети. Применять препарат в форме капсул у данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, обычно это возможно в возрасте от 5 лет.
Не следует превышать максимальную суточную дозу 400 мг.
Как и при аналогичных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического ответа. Флуконазол применяют 1 раз в сутки.
Дозировка препарата у детей с нарушением функции почек приведена ниже. Фармакокинетику флуконазола не исследовали у детей с почечной недостаточностью.
Дети в возрасте от 12 лет. В зависимости от массы тела и пубертатного развития врачу следует оценить, какая доза (для взрослых или для детей) является оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше по сравнению со взрослыми. Применение доз 100; 200 и 400 мг у взрослых и доз 3; 6 и 12 мг/кг массы тела у детей приводит к достижению сравнимой системной экспозиции.
Эффективность и безопасность применения препарата для лечения генитального кандидоза у детей не установлены, несмотря на исчерпывающие данные о применении препарата у детей. Если существует настоятельная необходимость применения препарата у подростков (в возрасте 12–17 лет), следует применять обычные дозы для взрослых.
Дети в возрасте 5–11 лет

Пациенты пожилого возраста. Дозу необходимо подбирать в зависимости от состояния функции почек (см. ниже).
Пациенты с нарушением функции почек. При однократном применении корректировать дозу флуконазола не требуется. Пациентам (включая детей) с нарушением функции почек при необходимости многократного применения препарата в 1-й день лечения следует применять начальную дозу 50–400 мг в зависимости от показаний. После этого суточную дозу (в зависимости от показаний) следует рассчитывать в соответствии с нижеследующей таблицей:

Доза Флюкорика у пациентов с нарушенной функцией почек:

Пациентам, находящимся на регулярном диализе, следует получать 100% рекомендуемой дозы после каждого диализа. В день, когда диализ не проводится, пациент должен получать дозу, откорректированную зависимости от клиренса креатинина.
Нарушение функции печени. Флуконазол следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени, поскольку информации по применению флуконазола у этой категории пациентов недостаточно.
Флюкорик 150 мг. Капсулы следует глотать целыми. Прием препарата не зависит от приема пищи.
Взрослые. Препарат применяют перорально в дозе 150 мг однократно.
Пациенты пожилого возраста. При отсутствии признаков нарушения функции почек для лечения данной категории пациентов применяют обычную дозу для взрослых.
Нарушение функции почек. Флуконазол выводится в основном с мочой в неизмененном виде. При разовом применении препарата корректировать дозу данной категории пациентов не требуется.
Нарушение функций печени. Флуконазол следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени, поскольку информации по применению флуконазола этой категории пациентов недостаточно.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

гиперчувствительность к флуконазолу, другим азольным соединениям или любому из вспомогательных веществ препарата. Одновременное применение флуконазола и терфенадина у пациентов, которые применяют флуконазол многократно в дозах 400 мг/сут и выше (согласно результатам исследования взаимодействия многократного применения). Одновременное применение флуконазола и других лекарственных средств, удлиняющих интервал Q–T и метаболизируются с помощью фермента CYP 2А4 (например цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин и эритромицин).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

наиболее частыми побочными реакциями (>1/10) являются головная боль, боль в брюшной полости, диарея, тошнота, рвота, сыпь, повышение уровня АлАТ, АсАТ и ЩФ в крови.
Для оценки частоты возникновения побочных реакций используют следующую классификацию: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 <1/10), нечасто (≥1/1000 <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Дети. Частота и характер побочных реакций и отклонений от нормы результатов лабораторных анализов в ходе клинических исследований с участием детей сопоставимы с таковыми у взрослых.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

дерматофития. Согласно результатам исследования флуконазола для лечения дерматофитии у детей флуконазол не превышает гризеофульвин по эффективности и общий показатель эффективности составляет <20%. Поэтому флуконазол не следует применять для лечения дерматофитии.
Криптококкоз. Доказательств эффективности флуконазола для лечения криптококкоза других локализаций (например легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, поэтому рекомендаций по дозированию для лечения таких заболеваний нет.
Глубокие эндемические микозы. Доказательств эффективности флуконазола для лечения других форм эндемичных микозов, таких как паракоккцидиоидомикоз, гистоплазмоз и кожно-лимфатический споротрихоз, недостаточно, поэтому рекомендаций по дозированию для лечения таких заболеваний нет.
Функция почек. У пациентов с нарушением функции почек препарат следует применять с осторожностью (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Гепатобилиарная система. У пациентов с нарушением функции печени препарат следует применять с осторожностью. Применение флуконазола ассоциировалось с возникновением редких случаев развития тяжелой гепатотоксичности, включая летальные исходы, главным образом у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями. В случаях, когда развитие гепатотоксичности ассоциировалось с применением флуконазола, не отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола или возраста пациента. Обычно гепатотоксичность, вызванная флуконазолом, обратима, а ее проявления исчезают после прекращения терапии.
Пациентов, у которых при применении флуконазола выявляют отклонения результатов функциональных проб печени, следует тщательно наблюдать относительно развития более тяжелого поражения печени.
Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таком случае применение флуконазола следует немедленно прекратить и проконсультироваться с врачом.
Сердечно-сосудистая система. Некоторые азолы, в том числе и флуконазол, ассоциируются с удлинением интервала Q–T на ЭКГ. Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала Q–T и пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт при применении препарата. Такие сообщения касались пациентов с тяжелыми заболеваниями при сочетании многих факторов риска, таких как органические заболевания сердца, нарушения электролитного обмена и одновременное применение других лекарственных средств, влияющих на интервал Q–T.
Флуконазол следует с осторожностью применять у пациентов с риском развития аритмий. Одновременное применение с лекарственными средствами, которые пролонгируют интервал Q–Tс и метаболизируются с помощью фермента CYP 3А4, противопоказано.
Галофантрин. Галофантрин является субстратом фермента CYP 3А4 и пролонгирует интервал Q–Tс при применении в рекомендованных терапевтических дозах. Одновременное применение галофантрина и флуконазола не рекомендуют.
Дерматологические реакции. При применении флуконазола редко сообщалось о развитии таких эксфолиативных кожных реакций, как синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты со СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных средств. Если у пациента с поверхностной грибковой инфекцией появляются высыпания, что можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. Если у пациента с инвазивной/системной грибковой инфекцией появляются высыпания на коже, за его состоянием следует тщательно наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или полиморфной эритемы применение флуконазола прекратить.
Гиперчувствительность. В редких случаях сообщалось о развитии анафилактических реакций.
Цитохром Р450. Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP 2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP 3А4. Также флуконазол является ингибитором фермента CYP 2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, одновременно принимающих флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются при участии CYP 2C9, CYP 2C19 и CYP 3A4.
Терфенадин. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациента при одновременном применении терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут.
Вспомогательные вещества. Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.
Применение в период беременности и кормления грудью. Данные, полученные при однократном или многократном применении флуконазола в обычных дозах (<200 мг/сут) у нескольких сотен беременных в I триместр беременности, не продемонстрировали нежелательных эффектов на плод. Сообщалось о многочисленных врожденных дефектах у новорожденных (включая брадифрению, дисплазию ушной раковины, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плечелоктевой синостоз), матери которых принимали высокие дозы флуконазола (400–800 мг/сут) в течение не менее 3 или более месяцев для лечения коккцидиоидоза. Связь между применением флуконазола и этими случаями не определена.
Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.
Применение препарата в период беременности возможно только в случае, если польза от применения превышает потенциальный риск.
Не следует применять высокие дозы флуконазола и/или длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения инфекций, которые угрожают жизни.
Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает более низкой концентрации чем в плазме крови. Кормление грудью следует прекратить на период лечения.
Не рекомендуется кормить грудью при многократном применении флуконазола или при применении высоких доз флуконазола.
Дети. Применять препарат в форме капсул у данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить капсулу, обычно возможно в возрасте от 5 лет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами не проводили.
Пациентов следует проинформировать о возможности развития головокружения или судорог при применения препарата. При развитии таких симптомов не рекомендуется управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

противопоказано сочетанное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств.
Цизаприд. Сообщалось о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт у пациентов, одновременно принимающих флуконазол и цизаприд. Одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и удлинению интервала Q–T. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Терфенадин — из-за случаев развития тяжелых сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала Q–Tc, пациентам, которые применяют азольные противогрибковые лекарственные средства одновременно с терфенадином. При применении флуконазола в дозе 200 мг/сут не выявлено удлинения интервала Q–Tc. При применении флуконазола в дозах 400 и 800 мг/сут продемонстрировано, что применение флуконазола в дозах 400 мг/сут или выше значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Сочетанное применение флуконазола в дозах 400 мг или выше с терфенадином противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг/сут одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.
Астемизол: сочетанное применение флуконазола и астемизола может снизить клиренс астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала Q–T и в редких случаях — к пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт. Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.
Пимозид и хинидин: сочетанное применение флуконазола и пимозида или хинидина может приводить к угнетению метаболизма пимозида или хинидина. Повышение концентрации пимозида или хинидина в плазме крови может вызывать удлинение интервала Q–T и в редких случаях приводить к развитию пароксизмальной желудочковой тахикардии по типу пируэт. Одновременное применение флуконазола и пимозида или хинидина противопоказано.
Эритромицин: одновременное применение эритромицина и флуконазола потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт) и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Применение комбинации данных лекарственных средств противопоказано.
Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств
Галофантрин: флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYP 3A4. Одновременное применение этих лекарственных средств потенциально может приводить к повышению риска развития кардиотоксичности (удлинение интервала Q–T, пароксизмальная желудочковая тахикардия по типу пируэт) и, как следствие, к внезапной сердечной смерти. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных средств.
Сочетанное применение флуконазола и нижеуказанных лекарственных средств требует осторожности и коррекции дозы
Влияние других лекарственных средств на флуконазол. Одновременный прием пищи, циметидин, антациды или дальнейшее облучение всего тела для пересадки костного мозга не оказывает клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола при его пероральном применении.
Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25% и сокращало Т_½ флуконазола на 20%. Поэтому для пациентов, принимающих рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы флуконазола.
Влияние флуконазола на другие лекарственные средства. Флуконазол является мощным ингибитором изофермента 2C9 цитохрома P450 (CYP) и умеренным ингибитором CYP 3A4. Также флуконазол является ингибитором 2С19. Кроме выявляемых/документально подтвержденных взаимодействий, описанных ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, которые метаболизируются CYP 2C9 и CYP 3A4. Поэтому применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью; при этом необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Угнетающее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4–5 сут после его применения в связи с его длительным Т_½.
Альфентанил: при одновременном применении альфентанила в дозе 20 мкг/кг массы тела и флуконазола в дозе 400 мг отмечали двукратное увеличение AUC₁₀, возможно, из-за ингибирования CYP 3A4. Может потребоваться коррекция дозы альфентанила.
Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Рекомендуется определять концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 нед. В случае необходимости следует корректировать дозу амитриптилина/нортриптилина.
Амфотерицин В: одновременное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальным иммунитетом и инфицированным мышам со сниженным иммунитетом привело к таким результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A. fumigatus. Клиническое значение результатов, полученных в ходе этих исследований, неизвестно.
Антикоагулянты: как и при применении других азольных противогрибковых средств, при одновременном применении флуконазола и варфарина сообщалось о случаях развития кровотечений (гематом, носового кровотечения, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени. При одновременном применении флуконазола и варфарина отмечено двукратное увеличение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина посредством CYP 2С9. Следует тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, одновременно принимающих антикоагулянты кумаринового ряда. Может потребоваться коррекция дозы варфарина.
Бензодиазепины короткого действия, например мидазолам, триазолам: назначение флуконазола после перорального применения мидазолама приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и усилению психомоторных эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг перорально приводило к повышению AUC и Т_½ в 3,7 и 2,2 раза соответственно. Применение флуконазола в дозе 200 мг/сут и 0,25 мг триазолама перорально приводило к повышению AUC и Т_½ в 4,4 и 2,3 раза соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама выявлены потенцирование и пролонгация эффектов триалозама.
Если пациенту, который проходит курс лечения флуконазолом, следует одновременно назначить терапию бензодиазепинами, дозу последних следует снизить и установить надлежащее наблюдение за состоянием пациента.
Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в плазме крови на 30%. Существует риск развития проявлений токсичности карбамазепина. Может быть необходима коррекция дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и действия препарата.
Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальция (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP 3A4. Флуконазол потенциально может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуют тщательный мониторинг развития побочных реакций.
Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола (200 мг в сутки) и целекоксиба (200 мг) C_max и AUC целекоксиба повышались на 68 и 134% соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться снижение дозы целекоксиба вдвое.
Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в плазме крови. Эти препараты можно применять одновременно, несмотря на риск повышения концентрации билирубина и креатинина в плазме крови.
Фентанил: сообщалось об одном летальном случае интоксикации фентанилом вследствие возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. К тому же продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхания, поэтому следует тщательно контролировать состояние пациента. Может потребоваться коррекция дозы фентанила.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: одновременное применение флуконазола и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP 3A4 (аторвастатин и симвастатин), или ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP 2C9 (флувастатин), повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости одновременного применения этих препаратов следует тщательно наблюдать пациента относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня КФК. В случае повышения уровня КФК, а также при диагностировании или подозрении на миопатию/рабдомиолиз применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.
Иммуносупрессанты (например циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус)
Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и циклоспорина в дозе 2,7 мг/кг/сут отмечено увеличение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.
Эверолимус: флуконазол может повышать концентрацию эверолимуса в плазме крови из-за угнетения CYP 3А4.
Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови, вероятно, путем угнетения метаболизма сиролимуса ферментом CYP 3A4 и P-гликопротеином. Эти препараты можно применять одновременно при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.
Такролимус: флуконазол может повышать концентрации такролимуса в плазме крови до 5 раз при его пероральном применении ввиду угнетения метаболизма такролимуса ферментом CYP 3A4 в кишечнике. При в/в применении такролимуса не выявлено значительных изменений фармакокинетики. Повышенные уровни такролимуса ассоциируются с нефротоксичностью. Дозу такролимуса для перорального применения следует снижать в зависимости от концентрации такролимуса.
Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (E-31 74), который обеспечивает большую часть антагонизма к рецепторам ангиотензина II при применении лозартана. Рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг АД у пациентов.
Метадон: флуконазол может повышать концентрацию метадона в плазме крови. При одновременном применении метадона и флуконазола может быть необходима коррекция дозы метадона.
НПВП: при одновременном применении с флуконазолом C_max и AUC флурбипрофена повышались на 23 и 81% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) C_max и AUC фармакологически активного изомера S–(+)-ибупрофена повышались на 15 и 82% соответственно по сравнению с соответствующими показателями при применении только рацемического ибупрофена.
Флуконазол потенциально способен повышать системную экспозицию других НПВП, которые метаболизируются CYP 2C9 (например напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется периодически осуществлять мониторинг побочных реакций и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться коррекция дозы НПВП.
Фенитоин: флуконазол угнетает метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина в/в приводит к повышению AUC₂₄ фенитоина на 75% и С_min на 128%. При одновременном применении этих лекарственных средств следует проводить мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови для исключения развития токсического действия фенитоина.
Преднизон: сообщалось о случае, когда у пациента после трансплантации печени на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, возникшей после прекращения 3-месячного курса терапии флуконазолом. Прекращение применения флуконазола, вероятно, вызвало усиление активности CYP 3A4, что привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно наблюдать пациентов, которые в течение длительного времени одновременно применяют флуконазол и преднизон с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после окончания применения флуконазола.
Рифабутин: флуконазол повышает концентрацию рифабутина в плазме крови, что приводит к увеличению AUС рифабутина до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина сообщалось о случаях развития увеита. При применении такой комбинации лекарственных средств следует учитывать симптомы токсического действия рифабутина.
Саквинавир: флуконазол повышает AUC и C_max саквинавира примерно на 50 и 55% соответственно путем угнетения метаболизма саквинавира в печени ферментом CYP 3A4 и ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействия между флуконазолом и саквинавиром/ритонавиром не исследовали, поэтому они могут быть более выраженными. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира.
Производные сульфонилмочевины: при одновременном применении флуконазол пролонгирует Т_½ пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид и толбутамид). Рекомендуется проводить частый контроль уровня глюкозы в крови и соответствующим образом снижать дозу производных сульфонилмочевины при одновременном применении с флуконазолом.
Теофиллин: применение флуконазола по 200 мг в течение 14 дней привело к снижению среднего клиренса теофиллина в плазме крови на 18%. Пациентов, применяющих теофиллин в высоких дозах, или с повышенным риском развития токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует наблюдать относительно выявления признаков развития токсического действия теофиллина. Терапию необходимо изменить при появлении признаков токсичности.
Алкалоиды барвинка: флуконазол, вероятно, через ингибирование CYP 3A4, может вызывать повышение концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови (например винкристина и винбластина), что приводит к развитию нейротоксических эффектов.
Витамин А: сообщалось, что у пациента, который одновременно применял трансретиноевую кислоту (кислотная форма витамина А) и флуконазол, отмечали побочные реакции со стороны ЦНС в форме псевдотумора головного мозга, который исчез после отмены флуконазола. Эти лекарственные средства можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных реакций со стороны ЦНС.
Вориконазол (ингибитор CYP 2С9 и CYP 3A4): одновременное применение вориконазола внутрь (по 400 мг каждые 12 ч в течение 1 дня, затем по 200 мг каждые 12 ч в течение 2,5 дня) и флуконазола перорально (400 мг в 1-й день, затем по 200 мг каждые 24 ч в течение 4 дней) у добровольцев мужского пола привело к повышению С_max и AUC_τ вориконазола в среднем до 57% (90% ДИ: 20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128%) соответственно. Неизвестно, приводит ли снижение дозы и/или частоты применения вориконазола или флуконазола к устранению такого эффекта. При применении вориконазола после флуконазола следует проводить наблюдение относительно развития побочных эффектов, ассоциированных с вориконазолом.
Зидовудин: флуконазол повышает С_max и AUC зидовудина на 84 и 74% соответственно, что обусловлено снижением клиренса зидовудина примерно на 45% при его пероральном применении. Т_½ зидовудина был также продлен примерно на 128% после применения комбинации флуконазола и зидовудина. Пациенов, применяющих такую комбинацию лекарственных средств, следует наблюдать относительно развития побочных реакций, связанных с применением зидовудина. Можно рассмотреть целесообразность снижения дозы зидовудина.
Азитромицин: никаких значимых фармакокинетических взаимодействий между азитромицином и флуконазолом не выявлено.
Пероральные контрацептивы: при применении флуконазола в дозе 50 мг влияния на уровень гормонов не отмечено, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг/сут отмечали увеличение АUС этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрела — на 24%. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

сообщалось о случаях передозировки флуконазола; одновременно сообщалось о галлюцинациях и параноидальном поведении.
При передозировке необходимо провести симптоматическую поддерживающую терапию и при необходимости промыть желудок.
Флуконазол в значительной степени выводится с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3 ч снижает уровень флуконазола в плазме крови приблизительно на 50%.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в сухом месте при температуре до 25 °С.