№ UA/11705/01/02 от 04.07.2017По рецепту B

№ UA/11705/01/03 от 04.07.2017По рецепту B

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксид магния, кросповидон, стеарат магния; пленочная оболочка: спирт поливиниловый, титана диоксид (Е171), макрогол, тальк.

№ UA/11705/01/04 от 04.07.2017По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Механизм действия. Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, который является предшественником ХС. Основное место действия розувастатина — печень — мишень влияния препаратов, снижающих уровень ХС. Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов ХС ЛПНП на поверхности клеток, усиливая захват и катаболизм ХС ЛПНП, и угнетает синтез ХС ЛПОНП в печени, поэтому уменьшает общее количество частиц ХС ЛПОНП и ХС ЛПНП.
Фармакодинамические свойства. Известно, что розувастатин снижает повышенное содержание ХС ЛПНП, общего ХС и ТГ, повышает содержание ХС ЛПВП, а также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), ХС не-ЛПВП, ХС ЛПОНП, ТГ ЛПОНП и повышает уровень аполипопротеина A-1 (АпоА-1). Розувастатин снижает соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общий ХС/ХС ЛПВП, ХС не-ЛПВП/ХС ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-1. Терапевтический эффект достигается в течение 1 нед после начала лечения, через 2 нед достигается 90% максимально возможного эффекта. Обычно максимально возможный терапевтический эффект достигается через 4 нед и поддерживается на достигнутом уровне при дальнейшем приеме препарата.
Фармакокинетика
Абсорбция. С_max розувастатина в плазме крови достигается через ≈5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет ≈20%.
Распределение. Розувастатин активно захватывается печенью, которая является основным местом синтеза ХС и метаболизма ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет ≈134 л. Более 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.
Метаболизм. Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (≈10%). Розувастатин не является субстратом, который активно метаболизируется ферментами системы цитохрома P450. CYP 2C9 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме, в то время как изоферменты CYP 2C19, CYP 3A4 и CYP 2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основные метаболиты — N-десметил и лактоновые метаболиты. Метаболит N-десметил на ≈50% менее активен, чем розувастатин. Лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное — его метаболитами.
Выведение. Около 90% принимаемой дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин), а оставшаяся часть выделяется в неизмененном виде почками. Около 5% выводится с мочой в неизмененном виде. Т_½ из плазмы крови составляет 19 ч и не изменяется при повышении дозы препарата. Средняя геометрическая величина клиренса в плазме крови составляет ≈50 л/ч (коэффициент вариации — 21,7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КoA-редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик ХС через мембраны — транспортный протеин С органических анионов (OATP-C). Этот переносчик играет большую роль в выведении розувастатина печенью.
Линейность. Системное действие розувастатина увеличивается пропорционально дозе препарата. Изменений фармакокинетических параметров при приеме препарата несколько раз в сутки не отмечается.
Особые группы пациентов
Возраст и пол. Не выявлено клинически значимого влияния возраста и пола на фармакокинетику розувастатина.
Этнические группы. Сравнительные исследования фармакокинетики показали двукратное повышение среднего значения AUC и C_max у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с показателями у представителей европеоидной расы. У индусов отмечено превышение в ≈1,3 раза среднего значения AUC и C_max. При этом анализ показателей фармакокинетики для всей исследуемой группы пациентов не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике препарата среди лиц европеоидной и негроидной расы.
Почечная недостаточность. У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью концентрация розувастатина или N-десметил метаболита в плазме крови существенно не изменяется. У лиц с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) отмечали 3-кратное повышение плазменной концентрации и 9-кратное повышение концентрации N-десметил метаболита по сравнению со здоровыми добровольцами. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была на ≈50% выше, чем у здоровых добровольцев.
Печеночная недостаточность. Отсутствуют данные об увеличении выраженности системного действия розувастатина у лиц с оценкой ≤7 баллов по шкале Чайлда — Пью. Однако у пациентов с оценкой 8 и 9 баллов по шкале Чайлда — Пью отмечено удлинение Т_½ в ≈2 раза по сравнению с аналогичным показателем у пациентов с более низкими показателями по шкале Чайлда — Пью. Опыта применения препарата для лечения лиц с оценкой >9 баллов по шкале Чайлда — Пью нет.
Генетический полиморфизм. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатин, связываются с транспортными белками OATP1B1 и BCRP. У пациентов с полиморфизмом генов SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять розувастатин в низкой дозе.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение гиперхолестеринемии. Мертенил назначают взрослым, подросткам и детям в возрасте старше 10 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIа, за исключением семейной гетерозиготной гиперхолестеринемии) или смешанной дислипидемией (типа IIb) как дополнение к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (например физические упражнения, уменьшение массы тела) является недостаточным.
При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другим липидоснижающим средствам лечения (например афереза ЛПНП) или в случаях, когда такая терапия недостаточно эффективна.
Профилактика сердечно-сосудистых нарушений. Мертенил назначают для предотвращения значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, грозит высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. Фармакодинамика), в дополнение к коррекции других факторов риска.

ПРИМЕНЕНИЕ:

перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную гиполипидемическую диету, которую необходимо продолжать соблюдать и во время лечения. Дозу препарата следует подбирать индивидуально, в зависимости от целей терапии и эффективности лечения, руководствуясь рекомендациями общепринятых руководств.
Мертенил применяют перорально, в любое время дня, независимо от приема пищи.
Таблетку не следует разжевывать или измельчать. Таблетку необходимо проглатывать целой с небольшим количеством воды.
Лечение при гиперхолестеринемии. Рекомендуемая начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не применявших статины, так и для лиц, ранее применявших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Подбирая начальную дозу, следует учитывать индивидуальный уровень ХС у пациентов и риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а также потенциальный риск развития побочных реакций. При необходимости, через 4 нед дозу можно повысить до следующей (см. Фармакодинамика). Поскольку в случае применения дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при применении в низких дозах (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), титровать дозу до максимальной 40 мг следует только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (в частности у лиц с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь желаемого результата при приеме дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным наблюдением специалиста (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). В начале применения дозы 40 мг рекомендовано наблюдение специалиста.
Профилактика нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы. В исследовании снижения риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы препарат применяли в дозе 20 мг/сут (см. Фармакодинамика).
Пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая начальная доза для лиц в возрасте старше 70 лет составляет 5 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Другой коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью. Для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Рекомендуемая начальная доза для лиц с нарушением функции почек средней тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с нарушением функции почек средней тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применение препарата Мертенил противопоказано в любых дозах (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).
Пациенты с нарушением функции печени. Не отмечено повышения системной экспозиции розувастатина у пациентов с нарушением функции печени ≤7 баллов по шкале Чайлда — Пью. Однако повышение системной экспозиции отмечено у пациентов, состояние которых оценивали в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда — Пью (см. Фармакокинетика). Таким больным необходимо проводить оценку функции почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Опыт применения препарата у пациентов с показателем 9 баллов по шкале Чайлда — Пью отсутствует. Мертенил противопоказан лицам с заболеваниями печени в активной фазе (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Раса. У лиц монголоидной расы отмечена повышенная системная экспозиция препарата (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Рекомендуемая начальная доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Применение дозы 40 мг у таких пациентов противопоказано.
Генетический полиморфизм. Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. Фармакокинетика). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять низкую дозу препарата Мертенил.
Пациенты со склонностью к развитию миопатии. Рекомендуемая начальная доза для пациентов со склонностью к развитию миопатии составляет 5 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Одновременное применение. Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например OATP1B1 и BCRP). Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме розувастатина вместе с определенными лекарственными средствами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме крови через взаимодействие с этими транспортными белками (например циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира с атаназавиром, лопинавиром и/или типранавиром; см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). По возможности следует рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить лечение розувастатином. В ситуациях, когда одновременного применения этих лекарственных средств вместе с розувастатином избежать невозможно, необходимо взвесить все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу розувастатина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Дети. Применение препарата у детей должен проводить только специалист.
Применяют у детей и подростков в возрасте 10–17 лет (мальчики на стадии развития II и выше по Таннеру и девушки, у которых менструации начались не менее года назад).
Начальная суточная доза для детей и подростков с гиперхолестеринемией составляет от 5 мг до 20 мг 1 раз в сутки. Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальной реакцией ребенка на лечение и переносимостью препарата, следуя рекомендациям по лечению детей (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическую диету, которую пациенты должны соблюдать и во время лечения. Безопасность и эффективность лекарственного средства в дозах более 20 мг в этой популяции не исследовали.
Таблетки по 40 мг не назначают детям.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

• гиперчувствительность к розувастатину или любому из вспомогательных веществ препарата;
• заболевания печени в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии, с устойчивым повышением активности печеночных трансаминаз, а также повышением уровня любой трансаминазы в плазме крови в >3 раза относительно верхней границы нормы (ВГН);
• тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• миопатия;
• одновременное применение циклоспорина;
• период беременности и кормления грудью;
• женщинам репродуктивного возраста, не применяющим надежные средства контрацепции;
• наследственная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Назначение препарата в дозе 40 мг противопоказано пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию миопатии/рабдомиолиза. Такие факторы включают:

• умеренно выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин);
• гипотиреоз;
• наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
• миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов в анамнезе;
• злоупотребление алкоголем;
• состояния, которые могут приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови;
• принадлежность к монголоидной расе;
• одновременный прием фибратов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

побочные реакции, выявляемые при применении розувастатина, обычно слабовыраженные и транзиторные:
со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения;
со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек;
со стороны эндокринной системы: сахарный диабет¹;
психические нарушения: депрессия;
со стороны нервной системы: головная боль, головокружение; полинейропатия, потеря памяти; периферическая нейропатия, расстройства сна (в том числе бессонница и ночные кошмары);
со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель, одышка;
со стороны пищеварительной системы: запор, тошнота, боль в животе; панкреатит; диарея;
со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных трансаминаз; желтуха, гепатит;
со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, сыпь, крапивница; синдром Стивенса — Джонсона;
со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия; миопатия (в том числе миозит) и рабдомиолиз; артралгия; нарушения со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывами, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия;
со стороны почек и мочевыделительной системы: гематурия;
со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия;
общие нарушения и состояние места введения: астения; отек.
Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, частота побочных реакций зависит от дозы.
¹Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м², повышение уровня ТГ, АГ в анамнезе).
Влияние на почки. У пациентов, получавших розувастатин, отмечали случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определенной с помощью тестовой полоски). Изменения содержания белка в моче с отсутствия или следов до «+ +» или более зарегистрированы через некоторое время у <1% пациентов, принимавших препарат в дозе 10 и 20 мг, и около 3% пациентов, применявших розувастатин в дозе 40 мг. Незначительное повышение частоты случаев повышения белка в моче с отсутствия или следов до «+» наблюдалось при применении дозы 20 мг. В большинстве случаев выраженность протеинурии уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении применения препарата. На сегодняшний день не выявлено причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек. Гематурию отмечали у пациентов, получавших розувастатин, но имеются данные о низкой частоте ее развития.
Влияние на скелетные мышцы. Изменения со стороны скелетных мышц, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), редко — рабдомиолиз, с ОПН или без нее, выявляли при применении розувастатина в любых дозах, особенно при >20 мг. О редких случаях рабдомиолиза, которые иногда ассоциированы с почечной недостаточностью, сообщалось при применении розувастатина, а также других статинов.
У пациентов, принимавших розувастатин, отмечали дозозависимое повышение уровня КФК, в большинстве случаев данное явление было слабовыраженным, бессимптомным, временным. Если уровень КФК повышен (>5 × ВГН), лечение следует прекратить.
Влияние на печень. Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, выявляли дозозависимое повышение уровня трансаминаз; в большинстве случаев данное повышение было слабовыраженным, бессимптомным и временным.
При применении розувастатина также отмечалось повышение уровня HbA1c.
Другие эффекты. При применении некоторых статинов сообщалось о таких побочных реакциях, как расстройства половой функции; отдельные случаи интерстициального заболевания легких, особенно в случае длительной терапии.
Частота случаев рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (преимущественно повышенный уровень трансаминаз) была выше при применении дозы 40 мг.
Постмаркетинговый опыт применения. Кроме вышеупомянутого, в постмаркетинговый период применения розувастатина идентифицирована такая нежелательная реакция, как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакции сообщалось спонтанно из популяции неопределенного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.
Изредка в пострегистрационный период сообщалось о нарушениях когнитивных функций (например ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, спутанность сознания), которые ассоциируются с применением статинов. О таких когнитивных проблемах сообщалось в связи со всеми статинами. Явления, о которых говорится в сообщениях, обычно имеют легкий характер и проходят после отмены статинов, а также имеют разное время до появления симптомов (от 1 дня до нескольких лет) и до исчезновения симптомов (медиана — 3 нед).
Дети. Повышение уровня КФК >10 раз выше ВГН и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в 52-недельном исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был похожим на таковой у взрослых.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

влияние на почки. У пациентов, получавших розувастатин в высоких дозах, особенно 40 мг, отмечались случаи протеинурии (определенной с помощью тестовой полоски), преимущественно канальцевого происхождения и в большинстве случаев временной или непродолжительной. Протеинурия не свидетельствовала об остром или прогрессирующем заболевании почек. Нежелательные явления со стороны почек в период постмаркетингового наблюдения отмечались чаще при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, контроль функции почек следует проводить регулярно.
Влияние на скелетные мышцы. Поражение скелетных мышц, например миалгия, миопатия, редко — рабдомиолиз, отмечали у пациентов при применении розувастатина во всех дозах, особенно при >20 мг. При применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолиза. Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.
Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, случаи рабдомиолиза, связанные с применением розувастатина, в постмаркетинговый период чаще возникали при применении дозы 40 мг. Сообщалось о редких случаях иммуноопосредованной некротической миопатии, клинически проявляющейся устойчивой проксимальной мышечной слабостью и повышением уровня плазменной КФК, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В таком случае могут потребоваться дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.
Определение уровня КФК. Уровни КФК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КФК, которые могут помешать интерпретации результатов. Если исходные уровни КФК значительно повышены (>5 × ВГН), в течение 5–7 дней необходимо сделать дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает исходный уровень >5 × ВГН, начинать лечение не следует.
Перед началом терапии. Мертенил, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц;
• наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст >70 лет;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровня розувастатина в плазме крови;
• одновременное применение фибратов.

У таких пациентов следует оценить риск и возможную пользу при применении препарата; также рекомендован мониторинг состояния пациента. Не следует начинать лечение в случае значительно повышенных начальных уровней КФК (>5 × ВГН).
Во время лечения. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о мышечной боли невыясненного происхождения, мышечной слабости или судорогах, особенно, если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры тела. У таких пациентов следует определить уровни КФК. Требуется прекратить лечение, если уровень КФК значительно повышен (>5 × ВГН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровень КФК ≤5 × ВГН). Если симптомы исчезают и уровень КФК нормализуется, Мертенил или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы можно попробовать применять снова, но в минимальных дозах и под наблюдением врача. Регулярный контроль уровня КФК у пациентов без вышеуказанных симптомов не требуется. Известно об очень редких случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями иммуноопосредованной некротизирующей миопатии является слабость проксимальных мышц и повышение уровня КФК в плазме крови, которое сохраняется даже после отмены статинов.
Повышенная частота случаев миозита и миопатии отмечена у пациентов, принимающих другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, противогрибковыми средствами группы азолов, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому препарат Мертенил не рекомендуется применять в комбинации с гемфиброзилом. Благоприятное влияние на уровень липидов при одновременном применении препарата Мертенил с фибратами или ниацином необходимо сопоставить с потенциальными рисками при применении такой комбинации. Одновременное применение препарата Мертенил в дозе 40 мг и фибратов противопоказано (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Мертенил нельзя применять одновременно с препаратами, содержащими фузидовую кислоту или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, в которых применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами должно быть прекращено в течение всего периода лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолизе у пациентов (в том числе летальные случаи), которые получали лечение фузидовой кислотой и статинами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Пациентам необходимо немедленно обратиться к врачу, если они испытывают какие-либо симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности при касании.
Терапия статинами может быть повторно начата через 7 дней после приема последней дозы фузидовой кислоты.
В исключительных случаях, когда необходима длительная системная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость сочетанного применения препарата Мертенил и фузидовой кислоты следует рассматривать в каждом случае отдельно и под тщательным медицинским наблюдением.
Препарат Мертенил не следует применять у пациентов с острыми, серьезными состояниями, обусловливающими развитие миопатии или повышающими риск развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (такими как сепсис, артериальная гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемые судороги).
Влияние на печень. Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, препарат Мертенил следует с осторожностью применять у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или с заболеванием печени в анамнезе.
Функциональные печеночные тесты рекомендуется провести перед началом применения препарата и через 3 мес лечения. Если уровень трансаминаз в плазме крови в >3 раза превышает ВГН, применение препарата Мертенил следует прекратить. О серьезных нарушениях функции печени (преимущественно повышение уровня печеночных трансаминаз) в период постмаркетингового наблюдения сообщалось чаще при применении дозы 40 мг.
У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а затем начинать терапию препаратом Мертенил.
Известно о редких летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения препаратом Мертенил развивается серьезное поражение печени с клинической симптоматикой и/или гипербилирубинемией или желтухой, прием препарата следует немедленно прекратить. Если другие причины не выявлены, лечение препаратом Мертенил не возобновляют.
Раса. В известных исследованиях фармакокинетики отмечали повышение системной концентрации розувастатина у пациентов монголоидной расы по сравнению с показателями у европейцев (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, Фармакокинетика). Для пациентов монголоидной расы начальная доза препарата Мертенил должна быть 5 мг. Повышенная концентрация розувастатина в плазме крови выявлена у пациентов монголоидной расы. Следует принять во внимание возросшую системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, у которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами до 20 мг.
Ингибиторы протеазы. Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдалась у лиц, принимавших розувастатин одновременно с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует рассмотреть как пользу от снижения уровня липидов с помощью препарата Мертенил у пациентов с ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы Мертенила у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза Мертенила не скорректирована (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Непереносимость лактозы. Препарат Мертенил содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.
Интерстициальное заболевание легких. Единичные случаи интерстициального заболевания легких зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно в случае длительной терапии. К симптомам заболевания относятся диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (утомляемость, уменьшение массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, применение статинов следует прекратить.
Сахарный диабет. Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым грозит высокий риск развития сахарного диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение сахарного диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. Пациенты группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,0 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенный уровень ТГ, АГ) следует установить как клинический, так и биохимический контроль по национальным руководствам.
Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина отмечено повышение HbA1c и уровня глюкозы в плазме крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, прежде всего у пациентов с высоким риском развития сахарного диабета.
В исследованиях показано, что розувастатин в качестве монотерапии не вызывает снижения базовой концентрации кортизола плазмы крови и не влияет на резерв надпочечников.
Необходима осторожность при одновременном применении препарата Мертенил и других лекарственных средств, способных снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазола, спиронолактона и циметидина.
Дети и подростки в возрасте 10–17 лет. Известно, что влияние розувастатина на рост, массу тела, индекс массы тела (ИМТ) и развитие вторичных половых признаков по шкале Таннера у детей в возрасте 10–17 лет оценивалось лишь в течение 1 года. После 52 нед исследуемого лечения влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание не выявлено. Опыт исследований применения препарата у детей и подростков ограничен, и долговременные эффекты применения розувастатина (>1 год) на половое созревание неизвестны.
Только специалист может назначать препарат детям. Перед началом терапии розувастатином у детей и подростков должна быть назначена стандартная диета при гиперхолестеринемии и пациенты должны соблюдать ее во время лечения.
Период беременности и кормления грудью.
Препарат Мертенил противопоказан в период беременности и кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста. Женщины репродуктивного возраста во время приема препарата Мертенил должны применять адекватные средства контрацепции.
Беременность. Поскольку ХС и другие продукты биосинтеза ХС существенно важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. Если пациентка беременеет в период применения препарата, лечение препаратом Мертенил следует немедленно прекратить.
Кормление грудью. Поскольку другое лекарственное средство этого класса попадает в грудное молоко и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьезные побочные реакции у младенцев, женщинам, которым требуется лечение препаратом Мертенил, следует рекомендовать воздержаться от кормления грудью. Данных о проникновении препарата в грудное молоко у человека нет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Исследований, изучающих влияние розувастатина на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами, не проводили. Однако на основании известных фармакодинамических свойств маловероятно, что розувастатин влияет на способность к управлению транспортными средствами. Наряду с этим, при управлении транспортным средством или другими механизмами необходимо учитывать, что во время лечения может возникать головокружение (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

влияние сопутствующих препаратов на розувастатин
Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение препарата Мертенил с лекарственными средствами, угнетающими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и риска миопатии (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, таблицу).
Циклоспорин. В период сочетанного применения препарата Мертенил и циклоспорина значение AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем у здоровых добровольцев (см. таблицу). Мертенил противопоказан пациентам, которые одновременно применяют циклоспорин (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Одновременное применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Ингибиторы протеазы. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу). В фармакокинетическом исследовании одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и C_max розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение препарата Мертенил и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания коррекции дозы препарата Мертенил, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, таблицу). Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза Мертенила не скорректирована.
Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства. Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к повышению AUC и C_max розувастатина в 2 раза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Значительного фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) повышают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать развитие миопатии, когда их применяют отдельно. Доза розувастатина 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.
Эзетимиб. Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза (см. таблицу). Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между препаратом Мертенил и эзетимибом, что может привести к нежелательным явлениям (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Антацидные препараты. Одновременное применение розувастатина и суспензии антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению концентрации розувастатина в плазме крови на 50%. Этот эффект был менее выраженным в случае применения антацидных средств через 2 ч после препарата Мертенил. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.
Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC_0–t розувастатина на 20%, а C_max — на 30%. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечника вследствие действия эритромицина.
Ферменты цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибируется и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного 450, не ожидается. Не выявлено клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP 2C9 и CYP 3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP 2A6 и CYP 3A4).
Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина. При необходимости применения препарата Мертенил с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозиции розувастатина, дозу препарата Мертенил следует корректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастет примерно в 2 или более раз, применение Мертенила следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу препарата Мертенил следует корректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, которая отмечается при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза Мертенила составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир — 10 мг (увеличение в 3,1 раза), при одновременном применении с циклоспорином — 5 мг (увеличение в 7,1 раза).
Таблица. Влияние на системную экспозицию розувастатина (AUC, в порядке убывания) лекарственных средств, применяемых одновременно (по данным опубликованных клинических исследований)

*Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде относительного изменения, представляют собой процентную разницу в отношении показателей при применении розувастатина отдельно.
Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений ↔, уменьшение — ↓.
Проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина; в таблице представлены наиболее значимые отклонения.
Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства
Антагонисты витамина K. Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало лечения розувастатином или постепенное повышение его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например варфарин или другие непрямые антикоагулянты), может привести к повышению международного нормализованного отношения (МНО). После отмены розувастатина или снижения дозы МНО может снизиться. В таких случаях желательно соответствующим образом контролировать МНО.
Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия. Известно, что одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34% соответственно. Повышение плазменных уровней этих веществ следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Нет данных фармакокинетики препаратов у пациентов, которые одновременно принимают розувастатин и гормонозаместительную терапию, поэтому возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако известно, что такая комбинация широко применялась у женщин в клинических исследованиях и переносилась хорошо.
Другие лекарственные средства.
Дигоксин. По данным исследований, клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.
Лопинавир/ритонавир. Известно, что одновременное применение розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), здоровым добровольцам ассоциировалось с примерно 2- и 5-кратным повышением показателей равновесного AUC_0–24 и С_max розувастатина соответственно. Взаимодействие розувастатина с другими ингибиторами протеазы не изучали.
Фузидовая кислота. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может быть увеличен при одновременном применении фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодимический, фармакокинетический или оба) пока неизвестен. Сообщалось о рабдомиолизе (включая летальные случаи) у пациентов, получавших комбинацию.
Если лечение с помощью системной фузидовой кислоты необходимо, лечение розувастатином должно быть прекращено в течение всего периода лечения фузидовая кислотой (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дети. Исследования взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

специфического лечения при передозировке нет. В случае передозировки рекомендуют проводить симптоматическое лечение и поддерживающую терапию. Следует контролировать функцию печени и степень активности КФК. Маловероятно, что гемодиализ будет эффективен.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Не требует специальных температурных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.