№ UA/11743/01/01 от 21.09.2016По рецепту B

№ UA/11743/01/05 от 21.09.2016По рецепту B

№ UA/11743/01/03 от 21.09.2016По рецепту B

№ UA/11743/01/06 от 21.09.2016По рецепту B

№ UA/11743/01/04 от 21.09.2016По рецепту B

№ UA/11743/01/02 от 21.09.2016По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Розувастатин снижает повышенные концентрации ХС ЛПНП, общего ХС и ТГ и повышает концентрации ХС ЛПВП. Он также значительно снижает концентрацию аполипопротеина B, ХС ЛПНВП, ХС ЛПОНП, ТГ ЛПОНП и повышает концентрацию аполипопротеина A-I. Препарат Роксера также уменьшает соотношение ХС ЛПНП/ХС ЛПВП, общего ХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНВП/ХС ЛПВП, а также аполипопротеинов B/A-I.
Терапевтический эффект достигается в течение 1 нед после начала лечения, а 90% максимального эффекта лечения достигается через 2 нед. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 нед и поддерживается в течение лечения.
Фармакокинетика. Абсорбция. C_max розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 ч после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.
Розувастатин экстенсивно превращается в печени, которая является первичным центром синтеза ХС и клиренса ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет около 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, главным образом с альбумином.
Метаболизм. Розувастатин проходит ограниченный метаболизм (около 10%). Исследования метаболизма in vitro с применением гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин подвергается только минимальному метаболизму на основе P450 и этот метаболизм не является клинически важным. CYP 2C9 был основным изоферментом, участвующим в метаболизме с 2C19, 3A4 и 2D6, которые были привлечены в меньшей степени. Основными определенными метаболитами являются метаболиты N-дезметил и лактона. Метаболит N-дезметил приблизительно на 50% менее активен, чем розувастатин, форма лактона считается клинически неактивной. Розувастатин проявляет более 90% ингибиторной активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы, циркулирующей в общем кровотоке.
Выведение. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом (состоит из абсорбированного и неадсорбированного активного вещества), а остаток выводится с мочой. Около 5% выводится в неизмененном виде с мочой. T_½ составляет около 20 ч. T_½ не увеличивается при высокой дозе. Геометрически средний клиренс из плазмы крови составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, захват печенью розувастатина привлекает мембранный транспортер ОАТР-С. Этот транспортер важен для выведения розувастатина из печени.
Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально повышению дозы. Нет изменений по фармакокинетическим параметрам после многократного ежедневного применения.
Группы пациентов. Раса. Фармакокинетические исследования демонстрируют повышение примерно в 2 раза AUC и C_max розувастатина у пациентов — представителей народов Азии (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение примерно в 1,3 раза средних значений AUC и C_max. Фармакокинетический анализ группы пациентов не выявил клинически значимой разницы в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной расы.
Почечная недостаточность. В ходе исследования с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек легкое или умеренное заболевание почек не повлияло на концентрацию розувастатина или метаболита N-дезметила в плазме крови. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация в плазме крови увеличилась в 3 раза, а концентрация метаболита N-дезметила по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев — в 9 раз. Концентрации розувастатина в плазме крови в стабильном состоянии у пациентов, которые проходят сеансы гемодиализа, примерно на 50% больше, чем у здоровых добровольцев.
Печеночная недостаточность. Во время исследования при участии пациентов с различной степенью нарушения функции печени не было доказательств повышения экспозиции к розувастатину у пациентов с показателями ≤7 по классификации Чайлда — Пью. Однако повышенная системная экспозиция минимум в 2 раза отмечена у 2 пациентов с показателями 8 и 9 по классификации Чайлда — Пью.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение гиперхолестеринемии

• Взрослым, подросткам и детям в возрасте старше 10 лет с первичной гиперхолестеринемией (тип IIа, в том числе гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (тип IIb) как дополнение к диете, когда эффективность диеты или других немедикаментозных средств (например физические упражнения, уменьшение массы тела) недостаточная.
• При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии в качестве дополнения к диете и другим гиполипидемическим средствам лечения (например аферез ЛПНП) или в случаях, когда такие виды лечения не являются уместными.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений. Предотвращение значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценке, грозит высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения, как дополнение к коррекции других факторов риска.

ПРИМЕНЕНИЕ:

перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которую необходимо соблюдать и во время лечения. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и эффективности лечения, применяя действующие согласованные рекомендации.
Роксеру можно принимать в любое время дня, независимо от приема пищи.
Таблетку не следует разжевывать или дробить. Таблетку глотают целиком, запивая водой.
Лечение гиперхолестеринемии. Рекомендованная начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, которые ранее не применяли статины, так и для пациентов, которые до этого применяли другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Подбирая начальную дозу, следует учитывать индивидуальный уровень ХС у пациентов и возможный сердечно-сосудистый риск, а также потенциальный риск развития побочных реакций (см. ниже). При необходимости через 4 нед дозу можно повысить до следующей. Поскольку в случае применения дозы 40 мг побочные реакции возникают чаще, чем при низких дозах, титровать дозу до 30 или 40 мг следует только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким сердечно-сосудистым риском (в частности у лиц с семейной гиперхолестеринемией), у которых не удалось достичь желаемого результата при применении дозы 20 мг и которые должны находиться под регулярным наблюдением. В начале применения дозы 30 или 40 мг рекомендовано наблюдение специалиста.
Профилактика сердечно-сосудистых нарушений. В исследовании снижения риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы суточная доза препарата составляла 20 мг. Пациентам с гиперхолестеринемией необходимо проводить стандартное определение уровня липидов и соблюдать рекомендации по дозированию для лечения гиперхолестеринемии.
Применение у пациентов пожилого возраста. Рекомендуемая начальная доза для пациентов в возрасте старше 70 лет составляет 5 мг. Другой коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.
Применение у детей. Обычная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5–20 мг 1 раз в сутки перорально. Для достижения терапевтического эффекта дозу необходимо должным образом титровать. Безопасность и эффективность доз, превышающих 20 мг, в этой популяции не изучались.
Дозирование для пациентов с нарушением функции почек. Для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы. Рекомендуемая начальная доза у пациентов с нарушением функции почек средней тяжести (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляет 5 мг. Дозы 30 и 40 мг противопоказаны пациентам с нарушением функции почек средней тяжести. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек применение Роксеры противопоказано в любых дозах.
Дозирование для пациентов с нарушением функции печени. Не выявлено увеличения системной экспозиции розувастатина у пациентов с 7 баллами по шкале Чайлда — Пью. Однако усиление системной экспозиции было отмечено у пациентов, состояние которых оценивалось в 8 и 9 баллов по шкале Чайлда — Пью. Таким пациентам следует проводить оценку функции почек. Опыт применения препарата у пациентов с показателем 9 баллов по шкале Чайлда — Пью отсутствует. Роксера противопоказана пациентам с заболеваниями печени в активной стадии. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени отмечали повышение экспозиции розувастатина, поэтому применять Роксеру в дозе выше 10 мг у них следует с осторожностью.
Раса. У пациентов монголоидной расы отмечалась повышенная системная экспозиция препарата. Рекомендуемая начальная доза для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг. Применение дозы 40 мг у таких пациентов противопоказано. Максимальная суточная доза составляет 20 мг.
Дозирование для пациентов со склонностью к развитию миопатии. Рекомендуемая начальная доза для пациентов со склонностью к развитию миопатии составляет 5 мг.
Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов. Максимальная суточная доза составляет 20 мг.
Генетический полиморфизм. Генотипы SLCO1B1 (ОАТР1В1) С.521СС и АВСG02 (ВСRР) С.421АА в сравнении с генотипами SLCO1B1 С.521ТТ и АВСG02 С.421СС ассоциировались с повышением экспозиции (AUC) розувастатина. Для пациентов с генотипами С.521СС или С.421АА максимальная рекомендуемая суточная доза Роксеры составляет 20 мг.
Розувастатин является субстратом для различных транспортных белков (например ОАТР1В1 и ВСRР).
Риск миопатии (включая рабдомиолиз) повышается при одновременном приеме Роксеры с лекарственными средствами, способными повышать концентрацию розувастатина в плазме крови из-за взаимодействия с этими транспортными белками (например циклоспорин и некоторые ингибиторы протеазы, включая комбинации ритонавира с атазанавиром, лопинавир и/или типранавир). При возможности необходимо рассмотреть альтернативное лечение и, если необходимо, временно прекратить лечение Роксерой. В ситуациях, когда одновременного введения этих лекарственных средств вместе с Роксерой избежать невозможно, следует взвешивать все преимущества и риски сопутствующего лечения и тщательно подбирать дозу Роксеры.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

дозы 5; 10; 15 и 20 мг противопоказаны:

• пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или любому неактивному ингредиенту;
• пациентам с заболеванием печени в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии, устойчивое повышение уровня трансаминаз в плазме крови и повышение уровня любой трансаминазы в плазме крови более чем в 3 раза выше верхней границы нормы;
• пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• пациентам с миопатией;
• пациентам, которые одновременно принимают циклоспорин;
• пациентам с уже существующими факторами развития миотоксических осложнений;
• в период беременности и кормления грудью, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие средства контрацепции;
• детям в возрасте до 10 лет.

Дозы 30 и 40 мг противопоказаны:

• пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или любому неактивному ингредиенту;
• пациентам с заболеванием печени в активной стадии невыясненной этиологии, включая устойчивое повышение уровня трансаминаз в плазме крови и любое повышение уровня трансаминаз в плазме крови более чем в 3 раза выше верхней границей нормы;
• пациентам, которые одновременно принимают циклоспорин;
• в период беременности и кормления грудью, женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие средства контрацепции;
• детям в возрасте до 18 лет;
• пациентам с миопатией или уже существующими факторами развития миопатии/рабдомиолиза; такие факторы включают: умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин); гипотиреоз; наличие в личном или семейном анамнезе врожденных нарушений со стороны мышц; наличие в анамнезе токсичности со стороны мышц, вызванной другим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы или фибратом; алкогольную зависимость; ситуации, когда возможно повышение уровней вещества в плазме крови (например тяжелая печеночная недостаточность); принадлежность к монголоидной расе; одновременное применение фибратов; возраст старше 70 лет.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

побочные реакции, отмечаемые при применении Роксеры, обычно слабые и преходящие.
Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.
Со стороны эндокринной системы: сахарный диабет^{1, 2}.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.
Со стороны пищеварительной системы: запор, боль в животе, тошнота, панкреатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, зуд и крапивница.
Со стороны скелетных мышц: миалгия, миопатия (в том числе миозит) и рабдомиолиз.
Общие нарушения: астения.
Как и с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения побочных реакций на препарат зависит от дозы.
¹Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак >5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м², повышение уровня ТГ, АГ в анамнезе).
²Согласно результатам исследования JUPITER (общая частота сообщений при применении розувастатина — 2,8%; плацебо — 2,3%) прежде всего у пациентов, которые уже имеют высокий риск развития сахарного диабета.
Влияние на почки. У пациентов, получавших Роксеру, отмечали случаи протеинурии, преимущественно канальцевого происхождения (определенной по тест-полоске). Отклонение показателя белка в моче от нормы или следов до ++ или более отмечали у <1% пациентов во время лечения дозами 10 и 20 мг и приблизительно у 3% пациентов, принимавших дозу 40 мг. Незначительное увеличение отклонения от нормы или следов до + выявлено при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. Просмотр данных клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на сегодня не показал причинной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.
Гематурия отмечалась у пациентов, получавших Роксеру, и данные клинических исследований свидетельствуют о ее низкой частоте.
Влияние на скелетные мышцы. Изменения со стороны скелетных мышц, например миалгии, миопатии (в том числе миозит) и редко — рабдомиолиз с ОПН или без нее, наблюдались при применении любых доз Роксеры, особенно в дозе выше 20 мг. О редких случаях рабдомиолиза, которые иногда были ассоциированы с почечной недостаточностью, сообщалось при применении розувастатина, а также других статинов.
У пациентов, принимавших розувастатин, отмечали дозозависимое повышение уровней КФК; в большинстве случаев явление было легким, бессимптомными и временными. Если уровни КФК повышенные (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы), лечение следует прекратить.
Влияние на печень. Как и с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, связанное с дозой повышение уровней трансаминаз отмечено у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин; большинство случаев были легкими, бессимптомными и временными.
Влияние на лабораторные показатели. Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, выявлено дозопропорциональное повышение уровня печеночных трансаминаз и креатинкиназы. При применении розувастатина также отмечалось повышение уровня HbA1c. У небольшого числа пациентов, принимавших Роксеру и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, наблюдались патологические изменения при анализе мочи (тест-полоска свидетельствовала о протеинурии). Выявленный белок был, как правило, канальцевого происхождения. В большинстве случаев протеинурия становится менее выраженной или исчезает спонтанно при продолжении терапии и не свидетельствует об остром или прогрессирующем заболевании почек.
Другие эффекты. В длительных контролируемых клинических исследованиях Роксера не продемонстрировала вредного влияния на глазные линзы.
У пациентов, принимавших Роксеру, не выявлено нарушений функции коры надпочечников.
Постмаркетинговый опыт применения. Кроме вышеупомянутого, в постмаркетинговый период применения Роксеры были зарегистрированы следующие явления.
Со стороны нервной системы: полинейропатия, потеря памяти, периферическая нейропатия.
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, диспноэ.
Со стороны пищеварительного тракта: диарея.
Со стороны гепатобилиарной системы: желтуха, гепатит, повышение активности печеночных трансаминаз.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: синдром Стивенса — Джонсона.
Со стороны костно-мышечной системы: иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, артралгия. Нарушения со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывами, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия;
Со стороны почек: гематурия.
Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения препарата: отек.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.
Со стороны крови: тромбоцитопения.
При применении некоторых статинов сообщалось о таких побочных явлениях: депрессия; нарушение сна, в том числе бессонница и ночные кошмары; нарушения половой функции; в отдельных случаях интерстициальное заболевание легких при длительной терапии препаратом; заболевания сухожилий, иногда осложненные их разрывом.
Частота случаев рабдомиолиза, серьезных нарушений со стороны почек и печени (преимущественно повышенный уровень трансаминаз) была выше при применении дозы 40 мг.
В процессе пострегистрационного применения розувастатина идентифицирована такая нежелательная реакция, как летальная и нелетальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакцию сообщалось спонтанно из популяции неопределенного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.
Изредка в пострегистрационный период сообщалось о нарушениях когнитивной функции (например ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, спутанность сознания), которые ассоциируются с применением статинов. О таких когнитивных проблемах сообщалось в связи со всеми статинами. Явления, о которых говорится в сообщениях, обычно имеют легкий характер и проходят после отмены статинов, а также имеют разное время до появления симптомов (от 1 дня до лет) и до исчезновения симптомов (медиана — 3 нед).
Дети и подростки в возрасте 10–17 лет. Профиль безопасности Роксеры у детей, подростков и взрослых подобный, хотя в клинических исследованиях у детей и подростков после упражнений или значительных физических нагрузок чаще отмечали повышение КФК >10 раз выше верхней границы нормы и мышечные симптомы, которые впоследствии исчезали без прерывания лечения. Однако и для детей, и для взрослых предостережения при применении Роксеры одинаковы.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

влияние на почки. У пациентов, которые применяли Роксеру в высоких дозах, особенно 40 мг, отмечались случаи протеинурии (определенной тест-полоской), преимущественно канальцевой по происхождению и в большинстве случаев временной или непродолжительной. Протеинурия не указывает на развитие острого или прогрессирующего заболевания почек. Нежелательные явления со стороны почек в постмаркетинговый период отмечали чаще при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 30 или 40 мг, функцию почек следует регулярно контролировать.
Влияние на скелетные мышцы. Поражения скелетных мышц, например миалгия, миопатия, и редко — рабдомиолиз отмечали у пациентов при применении всех доз Роксеры, а особенно при дозах более 20 мг. При применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолиза. Нельзя исключать возможности фармакодинамического взаимодействия, а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью.
Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, случаи рабдомиолиза, связанные с применением Роксеры, в постмаркетинговый период отмечали чаще при дозе 40 мг. Сообщалось о редких случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии, клинически проявляющихся устойчивой проксимальной мышечной слабостью и повышением уровня сывороточной креатинкиназы, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В этом случае могут потребоваться дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.
Определение уровня КФК. Уровни КФК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КФК, которые могут изменить интерпретацию результатов. Если начальные уровни КФК значительно повышены (>5 раз выше верхней границы нормы), в течение 5–7 дней необходимо сделать дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает исходный уровень >5 раз выше верхней границы нормы, начинать лечение не следует.
Перед началом лечения. Роксеру, как и остальные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, обусловливающими развитие миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

• нарушение функции почек;
• гипотиреоз;
• наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;
• наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;
• злоупотребление алкоголем;
• возраст >70 лет;
• ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме крови;
• одновременное применение фибратов.

У таких пациентов необходимо сравнить риск и возможную пользу при применении препарата, также рекомендовать клинический мониторинг. Не следует начинать лечение в случае значительно повышенных начальных уровней КФК (>5 раз выше верхней границы нормы).
В период лечения. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о необъяснимой мышечной боли, мышечной слабости или судорогах, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры тела. У таких пациентов следует определить уровни КФК. Следует прекратить лечение, если уровень КФК значительно повышен (>5 раз выше верхней границы нормы) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровни КФК <5 раз выше верхней границы нормы). Если симптомы исчезают и уровень КФК возвращается к норме, Роксеру или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА можно попробовать применить снова, но в минимальных дозах и под тщательным наблюдением. Регулярный контроль уровня КФК у пациентов без вышеуказанных симптомов не требуется.
В клинических исследованиях у небольшого количества пациентов, которые применяли Роксеру и сопутствующие препараты, усиленного воздействия на скелетные мышцы не отмечали. Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии отмечена у пациентов, применяющих другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому Роксеру не рекомендуется применять в сочетании с гемфиброзилом. Благотворное влияние последующих изменений уровня липидов при одновременном применении Роксеры с фибратами или ниацином следует сравнить с потенциальными рисками при применении такой комбинации. Одновременное применение Роксеры в дозе 30 или 40 мг и фибратов противопоказано.
Роксеру не следует совмещать с системным применением фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Для пациентов, для которых использование системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами необходимо прекратить в течение всего периода лечения фузидовой кислотой. Были сообщения о случаях рабдомиолиза (включая летальные исходы) у пациентов, которые получали фузидовую кислоту и статины в комбинации. Пациент должен немедленно обратиться к врачу, если у него появились такие симптомы, как мышечная слабость, боль или вялость.
Терапия статинами может быть повторно проведена через 7 дней после приема последней дозы фузидовой кислоты.
В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного назначения Роксеры и фузидовой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае и под тщательным медицинским наблюдением.
Роксеру следует с осторожностью применять у пациентов с факторами, способствующими развитию миопатии, такими как почечная недостаточность, пожилой возраст, гипотиреоз, или в ситуациях, когда может повыситься концентрация препарата в плазме крови.
Роксеру не следует применять у пациентов с острыми, серьезными состояниями, обусловливающими развитие миопатии или повышающими риск развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (такими как сепсис, гипотензия, обширное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения, или неконтролируемые судороги).
Влияние на печень. Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Роксеру следует с осторожностью применять у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или с заболеваниями печени в анамнезе. Функцию печени рекомендуется контролировать перед началом применения препарата и через 3 мес лечения. Если уровень трансаминаз в плазме крови более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, применение Роксеры следует прекратить. О серьезных нарушениях функции печени (преимущественно повышение уровня печеночных трансаминаз) в постмаркетинговый период сообщалось чаще при применении дозы 40 мг.
У пациентов со вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а затем начинать применение Роксеры.
В пострегистрационный период изредка сообщалось о летальных или нелетальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения препаратом Роксера развивается серьезное поражение печени с клинической симптоматикой и/или гипербилирубинемией или желтухой, немедленно следует прекратить прием препарата. Если другие причины не выявлены, не следует возобновлять лечение препаратом Роксера.
Раса. В исследованиях фармакокинетики отмечено увеличение системной экспозиции у пациентов монголоидной расы по сравнению с европеоидной.
Для таких пациентов необходима коррекция дозы препарата Роксера (см. ПРИМЕНЕНИЕ и Фармакокинетика). Для пациентов монголоидной расы начальная доза Роксеры должна составлять 5 мг. Повышенная концентрация розувастатина в плазме крови отмечалась у пациентов азиатского происхождения (см. Фармакокинетика). Следует принять во внимание возросшую системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, у которых гиперхолестеринемия не контролируется адекватно дозами до 20 мг.
Ингибиторы протеазы. Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, принимавших розувастатин сочетанно с различными ингибиторами протеазы и ритонавиром. Следует оценить как пользу от снижения уровня липидов с помощью препарата Роксера у пациентов с ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентрации розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы Роксеры для пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза Роксеры не скорректирована (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Непереносимость лактозы. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.
Интерстициальное заболевание легких. Единичные случаи интерстициального заболевания легких были зарегистрированы при применении некоторых статинов, особенно в случае длительной терапии. К симптомам нарушения относятся одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (повышенная утомляемость, уменьшение массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, применение статинов следует прекратить.
Сахарный диабет. Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым грозит высокий риск развития сахарного диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение сахарного диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. Пациентам группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6–6,0 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м², повышенный уровень ТГ, АГ) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными требованиями.
В исследованиях зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% — в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.
Как и у других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина отмечено повышение HbA1c и уровня глюкозы в плазме крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, прежде всего у пациентов с высоким риском развития диабета.
В клинических исследованиях было показано, что Роксера в качестве монотерапии не вызывает снижения базовой концентрации кортизола в плазме крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходима осторожность при одновременном применении препарата Роксера и других лекарственных средств, способных снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазола, спиронолактона и циметидина.
Дети и подростки в возрасте 10–17 лет. Влияние розувастатина на линейный рост (рост), массу тела, индекс массы тела и развитие вторичных половых признаков по шкале Таннера в возрасте 10–17 лет оценивали лишь в течение 1 года. После 52 нед исследуемого лечения влияния на рост, массу тела, индекс массы тела или половое созревание не выявлено (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Опыт клинических исследований применения препарата у детей и подростков ограничен, и долговременные эффекты применения розувастатина (>1 года) на половое созревание неизвестны.
В клиническом исследовании у детей и подростков, которые принимали розувастатин в течение 52 нед, повышение уровня клиренса креатинина >10 раз выше верхней границы нормы и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности отмечали чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Период беременности и кормления грудью. Безопасность применения Роксеры в период беременности и кормления грудью не изучали.
Роксера противопоказана в период беременности и кормления грудью.
Женщинам репродуктивного возраста во время приема Роксеры следует применять соответствующие средства контрацепции.
Поскольку ХС и другие продукты биосинтеза ХС существенно важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. Если пациентка беременеет в период применения препарата, лечение следует немедленно прекратить.
Поскольку другое лекарственное средство этого класса проникает в грудное молоко и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьезные побочные реакции у младенцев, женщинам, которые нуждаются в лечении препаратом Роксера, следует рекомендовать воздержаться от кормления грудью. Данных о проникновении препарата в грудное молоко у человека нет (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Дети. Не рекомендуется применение Роксеры у детей в возрасте до 10 лет.
Влияние розувастатина на линейный рост (рост), массу тела, индекс массы тела и развитие вторичных половых признаков по шкале Таннера в возрасте 10–17 лет оценивалось лишь в течение 1 года. После 52 нед применения исследуемого препарата любого влияния на рост, массу тела, индекс массы тела или половое развитие не выявлено.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Не проводили исследования по определению влияния розувастатина на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами. На основе фармакодинамических свойств розувастатина вероятность такого воздействия незначительная. Однако при управлении автомобилем и другими механическими средствами следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая ОАТР1В1, обеспечивающего печеночный транспорт, и эффлюксного переносчика BCRP. Одновременное введение Роксеры с лекарственными средствами — ингибиторами этих транспортных белков может вызвать повышение концентрации розувастина в плазме крови и повышение риска миопатии.
Когда необходимо применять Роксеру одновременно с другими лекарственными средствами, повышающими экспозицию розувастатина, дозы Роксеры следует корректировать. Следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки, если ожидается повышение экспозиции (AUC) примерно в 2 раза или больше. Максимальная суточная доза Роксеры должна быть скорректирована таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала концентрацию, которая отмечается тогда, когда прием суточной дозы 40 мг Роксеры происходит при отсутствии взаимодействия с лекарственными средствами. Например, доза 5 мг Роксеры при одновременном применении с циклоспорином (увеличение экспозиции в 7,1 раза), доза 10 мг Роксеры при одновременном применении с комбинацией ритонавир/атазанавир (увеличение в 3,1 раза) и доза 20 мг Роксеры при одновременном применении с гемфиброзилом (увеличение в 1,9 раза).
Антациды. Одновременное введение розувастатина с суспензией антацида, содержащей алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Этот эффект уменьшался, когда антацид принимали через 2 ч после розувастатина. Клиническую значимость этого взаимодействия не изучали.
Фенофибраты, производные фиброевой кислоты. Хотя не выявлено фармакокинетического взаимодействия между розувастатином и фенофибратом, может иметь место фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат и другие препараты фиброевой кислоты, включая никотиновую кислоту, могут повышать риск миопатии при одновременном введении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.
Циклоспорин. В период сочетанного применения препарата Роксера и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем те, кторые наблюдались у здоровых добровольцев (таблица). Роксера противопоказана пациентам, которые одновременно получают циклоспорин (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Одновременное применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.
Антагонисты витамина К. Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало лечения Роксерой или постепенное повышение ее дозы у пациентов, которые одновременно применяют антагонисты витамина К (например варфарин или другие антикоагулянты кумаринового ряда), может привести к повышению международного нормализованного отношения (МНО). После отмены Роксеры или уменьшения дозы МНО может снизиться. В таких случаях желательно соответствующим образом контролировать МНО. У пациентов, которые применяют антагонисты витамина К, рекомендуется контролировать МНО как в начале лечения Роксерой, так и после прекращения или при последующем изменении ее дозы.
Ингибиторы протеазы. Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина. Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и C_max розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение препарата Роксера и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательной оценки коррекции дозы препарата Роксера, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, таблицу).
Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты. Одновременное применение препарата Роксера и гемфиброзила приводило к повышению AUC и C_max розувастатина в 2 раза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Исходя из данных специальных исследований взаимодействия, значительного фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (≥1 г/сут) повышают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно потому, что они способны приводить к миопатии и при применении отдельно. Доза Роксеры 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов.
Лечение Роксерой в таких случаях следует также начинать с дозы 5 мг.
Эзетимиб. Одновременное применение препарата Роксера в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг у пациентов с гиперхолестеринемией приводило к увеличению AUC розувастатина в 1,2 раза. Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между препаратом Роксера и эзетимибом, что может привести к нежелательным явлениям (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Эритромицин. Одновременное применение Роксеры и эритромицина снижало AUC_0-t розувастатина на 20%, а С_max — на 30%. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечника вследствие действия эритромицина.
Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибируется и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не выявлено клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP 2C9 и CYP 3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP 2A6 и CYP 3A4).
Таблица. Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина (AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

*Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде% изменения, представляют собой% разницу в отношении показателей при применении розувастатина отдельно.
Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений ↔, уменьшение — ↓.
**Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице представлены наиболее значимые соотношения.
Пероральные контрацептивы/гормонозаместительная терапия (ГЗТ). Одновременное применение Роксеры и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34% соответственно. Повышение плазменных уровней следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Нет данных относительно фармакокинетики препаратов у пациентов, которые одновременно принимают Роксеру и ГЗТ, поэтому возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако такая комбинация широко применялась у женщин в клинических исследованиях и переносилась хорошо.
Другие лекарственные средства. Исходя из данных специальных исследований, клинически существенного взаимодействия с дигоксином не ожидается.
В клинических исследованиях Роксера одновременно применялась с антигипертензивными, противодиабетическими средствами и ГЗТ. Эти исследования не показали доказательств клинически значимых нежелательных взаимодействий.
Фузидовая кислота. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться за счет сопутствующего системного применения фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический), пока неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая летальные исходы) у пациентов, которые получали эту комбинацию.
Если системное лечение фузидовой кислотой необходимо, то применение розувастатина должно быть прекращено в течение всего периода лечения фузидовой кислотой.
Лопинавир/ритонавир. В фармакологическом исследовании одновременное применение Роксеры и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг), у здоровых добровольцев ассоциировалось с примерно 2- и 5-кратным увеличением показателей равновесной AUC_0-24 и С_max для розувастатина соответственно. Взаимодействие между Роксерой и другими ингибиторами протеазы не изучали.
Дети. Исследование взаимодействия проводили только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

специфического лечения при передозировке нет. Лечение симптоматическое. При необходимости применяют поддерживающие мероприятия. Следует провести контроль уровней КФК и тест на определение функции печени. Маловероятна польза от проведения гемодиализа.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке для защиты от света. Препарат не требует особых температурных условий хранения.