№  UA/0583/01/01 от 05.12.2018По рецепту B

№  UA/0583/01/02 от 30.11.2020По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Механизм действия. Лерканидипин — это антагонист кальция дигидропиридиновой группы, подавляющий трансмембранный приток кальция в клетки сердца и гладких мышц. Механизм его антигипертензивного действия обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкие мышцы сосудов, в результате чего снижается ОПСС.
Фармакодинамические эффекты. Несмотря на короткий Т_½ лерканидипина, он оказывает пролонгированное гипотензивное действие за счет высокого коэффициента мембранного разделения и лишен отрицательного инотропного действия благодаря его высокой сосудистой селективности. Поскольку вазодилатация, вызванная лерканидипина гидрохлоридом, происходит постепенно, то острая гипотензия с рефлекторной тахикардией у больных АГ наблюдается редко.
Как и у других асимметричных 1,4-дигидропиридинов, антигипертензивное действие лерканидипина обусловлено главным образом его (S)-энантиомером.
Клиническая эффективность и безопасность. Клиническая эффективность и безопасность лерканидипина в дозе 10–20 мг 1 раз в сутки была оценена в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования (при участии 1200 пациентов, принимавших лерканидипин, и 603 пациентов, принимавших плацебо), а также в ходе активно контролируемых и долгосрочных неконтролируемых клинических исследований с участием 3676 пациентов, страдающих АГ.
Большинство клинических исследований были проведены с участием пациентов с эссенциальной АГ от легкой до средней степени тяжести (включая пожилых людей и пациентов с сахарным диабетом), принимавших лерканидипин отдельно или в сочетании с ингибиторами АПФ, диуретиками или блокаторами β-адренорецепторов.
В дополнение к клиническим исследованиям, проведенным для подтверждения терапевтических показаний, было проведено еще одно небольшое неконтролируемое, но рандомизированное исследование с участием пациентов с тяжелой степенью АГ (среднее значение ± стандартное отклонение диастолического АД крови составляло 114,5±3,7 мм рт. ст.). В ходе этого исследования АД нормализовалось у 40% из 25 пациентов при применении дозы лерканидипина гидрохлорида 20 мг 1 раз в сутки и у 56% из 25 пациентов при применении 2 раза в сутки 10 мг лерканидипина гидрохлорида.
В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании у пациентов с систолической АГ лерканидипина гидрохлорид эффективно снижал систолическое АД от среднего значения 172,6±5,6 мм рт. ст. до значения 140,2±8,7 мм рт. ст.
Каких-либо клинических исследований с участием детей не проводилось.
Фармакокинетика. Абсорбция. Лерканидипина гидрохлорид полностью всасывается после приема внутрь 10–20 мг, а C_max в плазме крови составляет 3,30 нг/мл ± 2,09 стандартного отклонения и 7,66 нг/мл ± 5,90 стандартного отклонения соответственно, достигается через 1,5–3 ч после приема.
Два энантиомера лерканидипина демонстрируют схожий профиль концентрации в плазме крови: время достижения C_max в плазме крови одинаковое, C_max в плазме крови и AUC в среднем в 1,2 раза выше у (S)-энантиомера, а Т_½ двух энантиомеров в основном одинаковый. Взаимопревращения энантиомеров в исследованиях in vivo не наблюдалось.
Вследствие высокого метаболизма при первом прохождении биодоступность лерканидипина гидрохлорида, принятого пациентом после еды, составляет около 10%, при этом она уменьшалась до ¹/₃ этого значения, если препарат применяли здоровые добровольцы натощак.
Биодоступность лерканидипина гидрохлорида после приема увеличивается в 4 раза, если его принимать не позднее чем через 2 ч после употребления очень жирной пищи, поэтому лерканидипина гидрохлорид следует принимать перед приемом пищи.
Распределение. Распределение из плазмы крови в ткани и органы является быстрым и обширным. Степень связывания лерканидипина с белками плазмы крови превышает 98%. Поскольку содержание белков плазмы крови у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек или печени уменьшено, то свободная фракция лекарственного средства может быть увеличена.
Метаболизм. Лерканидипина гидрохлорид активно метаболизируется ферментом CYP 3A4; неизмененный препарат в моче и кале не определяется. Он превращается главным образом в неактивные метаболиты, и около 50% принятой дозы выводится из организма с мочой.
Эксперименты in vitro с человеческими микросомами печени показали, что лерканидипин несколько угнетает CYP 3A4 и CYP 2D6 при концентрациях в 160 и 40 раз соответственно более высоких, чем его C_max в плазме крови, которые достигаются после применения дозы 20 мг. Кроме этого, изучение взаимодействия у людей показало, что лерканидипин не модифицирует уровень мидазолама, типичного субстрата CYP 3A4, в плазме крови или метопролола, типичного субстрата CYP 2D6; таким образом, при применении лерканидипина гидрохлорида в терапевтических дозах биотрансформации препаратов, метаболизирующихся CYP 3A4 или CYP 2D6, ожидать не следует.
Выведение. Выведение происходит главным образом путем биотрансформации.
Среднее время терминальной элиминации, по расчетам, составляет 8–10 ч; через высокое сродство к липидным мембранам терапевтическая активность длится 24 ч. После повторного применения кумуляции не выявлено.
Линейность/нелинейность. При пероральном применении лерканидипина гидрохлорида его концентрация в плазме крови не является прямо пропорциональной дозе (нелинейная кинетика). После приема 10, 20 и 40 мг C_max в плазме крови имели соотношение 1:3:8, а AUC — 1:4:18, что указывает на постепенное насыщение метаболизма при первом прохождении. Таким образом, биодоступность лерканидипина увеличивается с повышением дозы.
Особые группі пациентов. Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у пациентов пожилого возраста и у пациентов со сниженными показателями функции почек или печени легкой или умеренной степени тяжести сходна с таковой, наблюдаемой в общей популяции. У больных с тяжелой степенью нарушения функции почек или у больных, которым проводятся сеансы гемодиализа, концентрация лекарственных средств была выше (около 70%). У больных с умеренной или тяжелой степенью нарушения функции печени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, так как обычно он экстенсивно метаболизируется в печени.
Данные, полученные в ходе доклинических стандартных фармакологических исследований по безопасности, исследований по токсичности многократных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала, а также репродуктивной токсичности, указывают на отсутствие особой опасности лекарственного средства для человека.
Фармакологические исследования по безопасности, которые проводили на животных, показали отсутствие влияния на вегетативную нервную систему, на ЦНС или на желудочно-кишечную функцию при антигипертензивных дозах.
Значительные эффекты, которые наблюдались в длительных исследованиях на крысах и собаках, прямо или косвенно были связаны с известным влиянием высоких доз антагонистов кальция, то есть были следствием чрезмерно высокой фармакодинамической активности.
Лерканидипин не является генотоксическим и не вызывает канцерогенной опасности.
На фертильность и общую репродуктивную способность у крыс лерканидипин не влиял.
Лечение лерканидипином не оказывало влияния на тератогенность у крыс и кроликов, однако введение высоких доз приводило к гибели потомства в пред- и постимплантационный период, а также к замедлению внутриутробного развития. Применение высоких доз лерканидипина гидрохлорида (12 мг/кг/сут) во время родов может приводить к дистоции. Процесс распределения лерканидипина и/или его метаболитов в организме беременных животных и их проникновения в молоко не изучали.

ПОКАЗАНИЯ:

эссенциальная АГ легкой или средней степени.

ПРИМЕНЕНИЕ:

лекарственное средство следует применять преимущественно утром, по крайней мере за 15 мин до завтрака. Это лекарственное средство не следует принимать с соком грейпфрута.
Дозировка. Рекомендованная доза составляет 10 мг, но ее можно повысить до 20 мг, в зависимости от индивидуальной чувствительности пациента. Подбор дозы должен быть постепенным, поскольку максимальное антигипертензивное действие может проявиться через 2 нед после начала лечения.
Для некоторых лиц, у которых не удается адекватно контролировать уровень АД одним антигипертензивным препаратом, может быть целесообразным лечение лерканидипина гидрохлоридом одновременно с блокатором β-адренорецепторов (атенолол), диуретиком (гидрохлоротиазид) или ингибитором АПФ (каптоприл или эналаприл).
Поскольку кривая зависимости «доза-ответ» крутая и имеет плато при дозах 20–30 мг, маловероятно, что эффективность будет выше при применении более высоких доз, в то время как частота побочных эффектов может повышаться.
Пациенты пожилого возраста. Хотя фармакокинетические данные и клинический опыт свидетельствуют, что коррекция суточной дозы не требуется, следует проявлять особое внимание и осторожность в начале лечения пациентов пожилого возраста.
Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью. Следует быть особенно осторожным в начале лечения пациентов с нарушением функции почек или печени легкой и средней степени тяжести. Несмотря на то что, как правило, эти пациенты переносят препарат нормально, повышение суточной дозы до 20 мг следует проводить с осторожностью. Антигипертензивный эффект может быть усилен у пациентов с нарушением функции печени, так что в таких случаях необходима коррекция дозы.
Леркамен не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин), включая пациентов, проходящих диализ (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу лекарственного средства (см. СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА).
Обструкция сосудов, выходящих из левого желудочка.
Нелеченная застойная сердечная недостаточность.
Нестабильная стенокардия.
Противопоказано применять в течение 1 мес после инфаркта миокарда.
Тяжелая печеночная недостаточность.
Тяжелая почечная недостаточность (СКФ <30 мл/мин), включая пациентов, проходящих диализ.
Одновременное применение с сильными ингибиторами СYР 3А4, циклоспорином, грейпфрутом и соком грейпфрута (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

общий профиль безопасности. Безопасность применения лерканидипина в дозе 10–20 мг 1 раз в сутки оценена в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования (при участии 1200 пациентов, принимавших лерканидипин, и 603 пациентов, принимавших плацебо), а также в ходе активно контролируемых и неконтролируемых долгосрочных клинических исследований с активным препаратом сравнения с участием 3676 пациентов с АГ, получавших лерканидипин.
Побочные реакции, сообщения о которых чаще всего получали в ходе клинических исследований и послерегистрационного наблюдения: периферические отеки, головные боли, приток крови к лицу, тахикардия и усиленное сердцебиение.
В таблице ниже показана частота возникновения побочных реакций, которые, возможно, возникли в результате применения этого лекарственного средства. Они распределены по органам и системам органов согласно MedDRA и по частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (оценка по имеющимся данным невозможна). В каждой группе по частоте возникавшие побочные реакции указаны в порядке уменьшения выраженности.

¹Побочные реакции, обнаруженные в постмаркетинговый период согласно спонтанным сообщениям из разных стран мира.
Описание отдельных побочных реакций. В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований частота возникновения периферических отеков составляла 0,9% при приеме лерканидипина в дозе 10–20 мг и 0,83% при приеме плацебо. Всего в исследуемой популяции, включая долгосрочные клинические испытания, частота возникновения достигала 2%.
Некоторые дигидропиридины редко могут вызывать боль в области сердца или стенокардию. Очень редко у больных с уже имеющейся стенокардией возможно повышение частоты, продолжительности или тяжести этих приступов. Могут наблюдаться единичные случаи инфаркта миокарда.
Лерканидипин не оказывает побочного влияния на уровень глюкозы в крови и липидов в сыворотке крови.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг отношение польза/риск лекарственного средства. Работников медицинской отрасли просят сообщать о любых побочных реакциях.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

синдром слабости синусового узла. Следует соблюдать особую осторожность при применении Леркамена у больных с синдромом слабости синусного узла, которым не имплантирован кардиостимулятор.
Дисфункция левого желудочка. С осторожностью назначать при дисфункции левого желудочка сердца, несмотря на то, что гемодинамически контролируемые исследования не выявили нарушений функции желудочков.
ИБС. Предполагается, что некоторые дигидропиридины кратковременного действия ассоциируются с повышенным сердечно-сосудистым риском у пациентов с ИБС. Несмотря на то что лерканидипина гидрохлорид является препаратом длительного действия, у таких больных препарат следует применять с осторожностью.
Некоторые дигидропиридины могут в редких случаях вызвать боль в области сердца или стенокардию. Очень редко пациенты с уже имеющейся стенокардией могут отмечать повышение частоты, продолжительности и тяжести ее приступов. В отдельных случаях может наблюдаться инфаркт миокарда (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью. При лечении пациентов с дисфункцией почек или печени слабой или умеренной степени следует соблюдать особую осторожность. Хотя рекомендованный обычно режим дозирования может нормально переноситься этой группой пациентов, к повышению дозы до 20 мг/сут следует подходить с осторожностью. Гипотензивное действие препарата может усиливаться у пациентов с дисфункцией печени, следовательно, в таких случаях может потребоваться коррекция дозы.
Лерканидипин не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой степенью дисфункции печени или почек (СКФ <30 мл/мин), в том числе пациентам, находящимся на диализе (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Перитонеальный диализ. Применение лерканидипина связано с развитием помутнения перитонеального оттока у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе. Помутнение связано с повышенной концентрацией ТГ в перитонеальном оттоке. Хотя механизм развития неизвестен, помутнение исчезает вскоре после отмены лерканидипина. Необходимо учитывать эту взаимосвязь, поскольку помутнение перитонеального оттока может быть ошибочно принято за инфекционный перитонит, что может привести к ненужной госпитализации и эмпирическому назначению антибиотиков.
Индукторы CYP 3A4. Индукторы CYP 3A4, такие как противосудорожные средства (например фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, могут снижать концентрацию лерканидипина в плазме крови, поэтому эффективность лерканидипина может оказаться ниже ожидаемой (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Алкоголь. Следует избегать одновременного употребления алкоголя и Леркамена, так как это может привести к усилению сосудорасширяющего антигипертензивного действия лекарственных средств (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Лактоза. 1 таблетка содержит 30 мг лактозы, поэтому препарат не следует назначать больным с дефицитом лактазы Лаппа, галактоземией и нарушением всасывания глюкозы/галактозы.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. Данные о применении лерканидипина у беременных отсутствуют. Исследования на животных не выявили тератогенного эффекта (см. Особые группы пациентов в разделе Фармакокинетика), но другие дигидропиридины проявляли тератогенный эффект в исследованиях на животных. Лерканидипин не рекомендуется применять в период беременности или женщинам репродуктивного возраста, если они хотят забеременеть и не применяют контрацепцию.
Кормление грудью. Неизвестно, проникают ли лерканидипин или его метаболиты в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорожденных или грудных детей. Лерканидипин не следует принимать в период кормления грудью.
Фертильность. Клинические данные по лерканидипину отсутствуют. У некоторых пациентов, получавших лечение блокаторами кальциевых каналов, сообщалось об обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоида, способных отрицательно влиять на оплодотворение. При повторных неудачных попытках экстракорпорального оплодотворения и при отсутствии других объяснений следует учитывать возможность, что причиной этих неудач могут быть блокаторы кальциевых каналов.
Дети. Применение лерканидипина у детей (в возрасте до 18 лет) не рекомендуется, поскольку отсутствует клинический опыт.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Лерканидипин оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Однако следует соблюдать осторожность, так как могут возникать головокружение, астения, утомляемость, а в редких случаях — сонливость.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

одновременное применение противопоказано
Ингибиторы CYP 3A4. Как известно, лерканидипин метаболизируется под влиянием фермента CYP 3A4, поэтому ингибиторы и индукторы этого фермента, которые применяются одновременно с лерканидипином, могут влиять на процесс его метаболизма и элиминации.
Следует избегать одновременного применения лерканидипина гидрохлорида с ингибиторами CYP 3A4 (например с кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, эритромицином, кларитромицином или тролеандомицином) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Исследование взаимодействия с сильным ингибитором CYP 3А4 кетоконазолом показало значительное повышение в плазме крови концентрации лерканидипина (15-кратное увеличение значения AUC и 8-кратное увеличение значения С_max эутомера S-лерканидипина).
Циклоспорин и лерканидипин не следует применять вместе (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Сочетанное применение лерканидипина с циклоспорином приводит к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови. Исследование, проводившееся на молодых здоровых добровольцах, показало, что если циклоспорин принимали через 3 ч после приема лерканидипина, то концентрация лерканидипина в плазме крови не изменялась, тогда как значение AUC для циклоспорина увеличивалось на 27%. Однако сочетанный прием лерканидипина гидрохлорида с циклоспорином вызывает 3-кратное повышение концентрации лерканидипина в плазме крови и увеличение значения AUC для циклоспорина на 21%.
Грейпфрут или сок грейпфрута. Лерканидипин не следует принимать с грейпфрутом и соком грейпфрута (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Метаболизм лерканидипина, как и других дигидропиридинов, замедляется при сочетанном приеме с соком грейпфрута, который приводит к повышению его системной биодоступности и гипотензивного действия.
Одновременное применение не рекомендуется
Индукторы CYP 3А4. Одновременное применение лерканидипина гидрохлорида с индукторами CYP 3A4, такими как противосудорожные препараты (например фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) и рифампицин, может приводить к уменьшению выраженности его антигипертензивного действия, в этом случае необходимо чаще контролировать АД. (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
Алкоголь. Следует избегать употребления алкоголя и антигипертензивных препаратов, поскольку увеличивается выраженность вазодилатирующего действия последних (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Меры предосторожности, включая коррекцию дозы
Субстраты CYP 3А4. Необходима осторожность при сочетании лерканидипина гидрохлорида с другими субстратами CYP 3А4, такими как терфенадин, астемизол, с антиаритмическими средствами III класса, такими как амиодарон, квинидин, соталол.
Мидазолам. Одновременное применение мидазолама и лерканидипина гидрохлорида в дозе 20 мг приводило к повышению абсорбции лерканидипина на 40% и снижению скорости его всасывания (3 ч вместо 1,75 ч до достижения C_max). Концентрация мидазолама не изменялась.
Метопролол. Одновременное применение лерканидипина гидрохлорида и метопролола (блокатор β-адренорецепторов, который выводится из организма преимущественно через печень) не выявило изменения биодоступности метопролола, тогда как биодоступность лерканидипина снижалась на 50%. Этот эффект может быть связан с уменьшением печеночного кровотока, что обусловлено блокаторами β-адренорецепторов и может возникать при применении других препаратов этого класса. Итак, лерканидипин можно безоговорочно применять с блокаторами β-адренорецепторов, но при этом может потребоваться коррекция дозы.
Дигоксин. Одновременное применение лерканидипина в дозе 20 мг у пациентов, которые постоянно принимали β-метилдигоксин, не показало фармакокинетического взаимодействия. У здоровых добровольцев одновременное применение 20 мг лерканидипина с дигоксином приводило к повышению C_max дигоксина на 33%, тогда как значимых изменений ни AUC, ни почечного клиренса не выявлено. Больные, которые одновременно применяют лерканидипин и дигоксин, должны находиться под строгим контролем относительно возможного появления признаков интоксикации дигоксином.
Другие взаимодействия
Диуретики и ингибиторы АПФ. Лерканидипина гидрохлорид можно назначать вместе с диуретиками и ингибиторами АПФ.
Циметидин в суточной дозе до 800 мг не вызывает значительных изменений уровня лерканидипина в крови, но при повышении дозы необходима осторожность, поскольку может повыситься биодоступность и антигипертензивное действие лерканидипина.
Флуоксетин. Исследования по взаимодействию с флуоксетином, ингибитором CYP 2D6 и CYP 3A4, которое проводили с участием здоровых добровольцев в возрасте 65±7 лет (среднее значение ± стандартное отклонение) не выявило клинически значимой модификации фармакокинетики лерканидипина.
Симвастатин. Когда лерканидипина гидрохлорид в дозе 20 мг повторно одновременно применяли с симвастатином в дозе 40 мг, показатель AUC лерканидипина менялся незначительно, тогда как показатель AUC симвастатина увеличивался на 56%, а AUC активного метаболита β-гидроксикислоты — на 28%. Маловероятно, что такие изменения являются клинически значимыми. Не ожидается взаимодействия, если лерканидипин принимать утром, а симвастатин вечером, как это показано для этого лекарственного средства.
Другие лекарственные средства, влияющие на АД. Как и при применении других антигипертензивных лекарственных средств, усиление гипотензивного действия может отмечаться при одновременном применении лерканидипина с другими лекарственными средствами, влияющими на АД (такими как блокаторы α-адренорецепторов, применяемые для лечения симптомов со стороны мочевых путей), трициклическими антидепрессантами, нейролептиками. Кроме того, ослабление гипотензивного действия может возникать при одновременном применении с кортикостероидами.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

после появления препарата на рынке сообщалось о нескольких случаях передозировки (от 30–40 до 800 мг лерканидипина), в том числе попытка суицида.
Симптомы. Как и в случае применения других дигидропиридинов, следует ожидать, что передозировка препарата вызовет чрезмерную периферическую вазодилатацию с выраженной артериальной гипотензией и рефлекторной тахикардией. Однако при очень высоких дозах может быть потеряна периферическая селективность, что приведет к брадикардии и негативному инотропному эффекту. Наиболее распространенными побочными реакциями, связанными со случаями передозировки, были артериальная гипотензия, головокружение, головная боль и усиленное сердцебиение.
Лечение. Клинически значимая артериальная гипотензия, вызванная передозировкой, нуждается в активной сердечно-сосудистой поддержке, включая следующие мероприятия: наблюдение за сердечной и дыхательной функциями, поднятие конечностей, контроль ОЦК и диуреза.
С учетом пролонгированного фармакологического действия лерканидипина в случае передозировки необходим контроль за состоянием таких пациентов по меньшей мере 24 ч. Учитывая высокую степень связывания препарата с белками, предполагается, что диализ не эффективен. При подозрении на отравление средней или тяжелой степени необходимо наблюдать за состоянием пациента в отделении интенсивной терапии.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке. Специальные условия не требуются. Хранить в недоступном для детей месте!