№ UA/11506/01/01 от 18.05.2016По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Метформин — бигуанид с антигипергликемическим эффектом. Снижает уровень глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приема пищи. Не стимулирует секрецию инсулина и не вызывает гипогликемического эффекта, опосредованного этим механизмом.
Метформин действует тремя путями:
— вызывает снижение продукции глюкозы в печени за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
—улучшает чувствительность к инсулину в мышцах, что способствует улучшению периферического захвата и утилизации глюкозы;
— замедляет всасывание глюкозы в кишечнике.
Метформина гидрохлорид стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы (GLUT).
Основным действием метформина гидрохлорида, помимо гипогликемического, является стабилизация или незначительное уменьшение массы тела.
Независимо от своего действия на уровень глюкозы в крови, таблетки метформина с быстрым высвобождением обладают положительным эффектом в отношении метаболизма липидов. В частности, снижают содержание общего ХС, ЛПНП и ТГ. Подобный эффект не наблюдался при применении таблеток пролонгированного действия, вероятно, в связи с применением препарата вечером. Поэтому также возможно повышение содержания ТГ.
Фармакокинетика
Всасывание. После приема таблеток метформина гидрохлорида с пролонгированным высвобождением абсорбция метформина значительно замедляется по сравнению с таблетками метформина с быстрым высвобождением. Время достижения C_max (T_max) составляет 7 ч (T_max для таблеток с быстрым высвобождением составляет 2,5 ч).
При равновесном состоянии, как и при применении таблеток с быстрым высвобождением, С_max и AUC увеличиваются непропорционально принятой дозе.
AUC после однократного приема внутрь 2000 мг метформина гидрохлорида в форме таблеток с пролонгированным высвобождением аналогична AUC, отмечаемой после приема 1000 мг метформина гидрохлорида в форме таблеток с быстрым высвобождением 2 раза в сутки.
Колебания С_max и AUC у некоторых лиц при приеме таблеток метформина гидрохлорида с пролонгированным высвобождением по сравнению с колебаниями, которые наблюдаются в случае приема таблеток метформина гидрохлорида с быстрым высвобождением.
После приема таблеток с пролонгированным высвобождением натощак наблюдается снижение AUC на 30% (С_max и Т_max остаются без изменений).
Всасывание метформина из таблеток с пролонгированным высвобождением не изменяется в зависимости от состава пищи. Не наблюдается кумуляции при многократном приеме до 2000 мг метформина гидрохлорида в форме таблеток с пролонгированным высвобождением.
Распределение. Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформин проникает в эритроциты. С_max в крови ниже, чем С_max в плазме крови, и достигается примерно за то же самое время. Эритроциты, вероятнее всего, представляют вторую камеру распределения. Средний объем распределения (Vd) колеблется в диапазоне 63–276 л.
Метаболизм. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболитов в человеческом организме не выявлено.
Выведение. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин. Это указывает на то, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема дозы Т_½ составляет около 6,5 ч. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, вследствие чего Т_½ увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность. Имеются ограниченные данные в отношении пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности, поэтому невозможно точно оценить системную экспозицию метформина в этой группе пациентов по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. В связи с этим необходима коррекция дозы согласно клинической эффективности/переносимости (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

ПОКАЗАНИЯ:

снижение риска или задержка начала развития сахарного диабета II типа у взрослых пациентов с избыточной массой тела и с нарушенной толерантностью к глюкозе и/или нарушенной гликемией натощак и/или повышенным уровнем HbA1C, у которых наблюдается:
— высокий риск развития явного (манифестного) сахарного диабета II типа (см. Фармакодинамика);
— прогрессирующие нарушения углеводного обмена, несмотря на модификацию образа жизни в течение 3–6 мес.
Лечение препаратом Метамин SR должно быть основано на оценке риска, включая соответствующие меры контроля гликемии и сведения относительно высокого риска со стороны сердечно-сосудистой системы.
Параллельно с началом применения метформина нужно продолжать изменение образа жизни, за исключением тех случаев, когда пациент не способен к таким изменениям по медицинским причинам.
Лечение сахарного диабета II типа у взрослых, особенно у больных с избыточной массой тела, когда только диетотерапия и физические нагрузки не обеспечивают адекватный гликемический контроль. Метамин SR можно применять в виде монотерапии или в комбинации с другими пероральными гипогликемическими средствами или сочетанно с инсулином.

ПРИМЕНЕНИЕ:

взрослые пациенты с нормальной функцией почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥90 мл/мин).
Метформин следует назначать только тогда, когда изменения в образе жизни в течение 3–6 мес не обеспечивают адекватного гликемического контроля.
Лечение следует начинать с 1 таблетки препарата Метамин SR 500 мг 1 раз в сутки во время еды вечером.
Через 10–15 дней проведенного лечения дозу необходимо откорректировать в соответствии с результатами измерений уровня глюкозы в плазме крови (показатели орального глюкозотолерантного теста и/или содержания глюкозы в плазме крови натощак и/или HbA1c должны быть в норме). Медленное повышение дозы способствует уменьшению выраженности побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта. Максимальная рекомендованная доза составляет 4 таблетки (2000 мг) 1 раз в сутки во время приема пищи вечером.
Рекомендуется регулярно контролировать (каждые 3–6 мес) гликемический статус (значение орального глюкозотолерантного теста и/или содержания глюкозы в плазме крови натощак и/или HbA1c), а также факторы риска для принятия решения о необходимости продления, изменения или прекращения лечения.
Также необходимо проводить повторную оценку лечения, если пациент впоследствии внедряет улучшение питания и/или физические нагрузки или если изменения состояния здоровья больного позволяют изменить образ жизни.
Монотерапия или комбинированная терапия в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами
Рекомендованная начальная доза — 500 мг (1 таблетка) в сутки.
Через 10–15 дней лечения дозу необходимо откорректировать согласно результатам измерений уровня глюкозы в крови. Медленное повышение дозы способствует уменьшению выраженности побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта. Максимальная рекомендованная доза составляет 2000 мг (4 таблетки) в сутки.
Дозу препарата принимать 1 раз в сутки во время еды вечером, повышая на 500 мг каждые 10–15 дней до 2000 мг. Если необходимого уровня гликемии невозможно достичь при применении Метамина SR в дозе 2000 мг, которую принимает пациент 1 раз в сутки, дозу можно разделить на 2 приема (1 раз утром и 1 раз вечером во время приема пищи). Если необходимый уровень гликемии не достигнут, можно применять таблетки метформина гидрохлорида с быстрым высвобождением в максимальной рекомендованной дозе 3000 мг/сут.
Для пациентов, которые уже лечились метформином, начальная доза препарата Метамин SR, таблеток с пролонгированным высвобождением, должна быть эквивалентна дозе таблеток с быстрым высвобождением. Пациентам, получающим терапию метформином в дозе выше 2000 мг, не рекомендуется переходить на терапию лекарственным средством Метамин SR.
В случае перехода на препарат Метамин SR, таблетки с пролонгированным высвобождением, 500 мг, необходимо прекратить прием других противодиабетических препаратов.
Комбинированная терапия в сочетании с инсулином
Для достижения лучшего контроля за уровнем глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычно начальная доза препарата Метамин SR составляет 500 мг (1 таблетка) в сутки во время еды вечером, тогда дозу инсулина необходимо подбирать в соответствии с результатами измерения уровня глюкозы в крови.
У пациентов пожилого возраста возможно ухудшение функции почек, поэтому дозу метформина необходимо подбирать на основе оценки функции почек, которую следует проводить регулярно (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Преимущество снижения риска возникновения сахарного диабета II типа или задержки его начала не установлена у пациентов в возрасте старше 75 лет (см. Фармакодинамика), поэтому таким больным не рекомендуется назначение метформина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Почечная недостаточность. СКФ следует оценивать до начала лечения лекарственными средствами, содержащими метформин, и после начала терапии по крайней мере ежегодно. У пациентов с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и у больных пожилого возраста следует проводить тщательный мониторинг функции почек как можно чаще, например каждые 3–6 мес.

Дети. Препарат не применять у детей, поскольку отсутствуют клинические данные относительно этой возрастной группы пациентов.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

• повышенная чувствительность к метформину или любому другому компоненту препарата;
• любой тип острого метаболического ацидоза (например лактоацидоз, диабетический кетоацидоз);
• диабетическая прекома;
• почечная недостаточность тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин);
• острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек, такие как: обезвоживание организма, тяжелые инфекционные заболевания, шок;
• заболевания, которые могут приводить к развитию гипоксии тканей (особенно острые заболевания или обострения хронического): декомпенсированная сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;
• печеночная недостаточность, острое отравление алкоголем, алкоголизм.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

побочные реакции у пациентов, принимавших метформина гидрохлорид пролонгированного действия, были сходными по природе и степени тяжести с таковыми у лиц, принимавших метформина гидрохлорид с быстрым высвобождением активного вещества.
Наиболее частыми нежелательными реакциями в начале лечения являются тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита. Эти симптомы в большинстве случаев проходят самостоятельно.
Побочные эффекты по частоте возникновения классифицируют по таким категориям: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000).
Нарушение обмена веществ: очень редко — лактоацидоз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
При длительном применении препарата может уменьшаться всасывание витамина В₁₂, что сопровождается снижением его уровня в сыворотке крови. Рекомендуется учитывать такую возможную причину гиповитаминоза В₁₂, если у пациента отмечают мегалобластную анемию.
Со стороны нервной системы: часто — нарушение вкуса.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — нарушения со стороны пищеварительной системы, такие как тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита. Чаще всего эти побочные явления возникают в начале лечения и в большинстве случаев спонтанно исчезают. Для предупреждения возникновения побочных явлений со стороны пищеварительного тракта рекомендуется медленное повышение дозы препарата.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — отдельные сообщения о нарушении показателей функции печени или гепатитах, которые полностью исчезают после отмены метформина.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожные аллергические реакции, включая сыпь, эритему, зуд, крапивницу.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

лактоацидоз — очень редкое, но тяжелое метаболическое осложнение, которое чаще всего возникает при остром ухудшении функции почек, сердечно-легочном заболевании или сепсисе. При остром ухудшении функции почек происходит кумуляция метформина, что повышает риск развития лактоацидоза.
В случае обезвоживания (сильная диарея или рвота, лихорадка или уменьшение потребления жидкости) рекомендуется временно прекратить применение метформина и обратиться за медицинской помощью.
У пациентов, получающих метформин, следует с осторожностью начинать лечение средствами, которые могут остро ухудшить функцию почек (например гипотензивными препаратами, мочегонными средствами и НПВП). Другие факторы риска возникновения лактоацидоза включают недостаточно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, печеночную недостаточность и любые состояния, связанные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут привести к лактоацидозу (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пациенты и/или лица, осуществляющие за ними уход, должны быть проинформированы о риске развития лактоацидоза. Характерными признаками лактоацидоза является ацидотическая одышка, боль в животе, мышечные судороги, астения и гипотермия, в дальнейшем возможно развитие комы. В случае появления каких-либо симптомов лактоацидоза пациент должен прекратить применение метформина и немедленно обратиться к врачу.
Диагностические результаты лабораторных исследований — снижение уровня рН крови (<7,35), повышение концентрации лактата в плазме крови (>5 ммоль/л), увеличение анионного интервала и повышение соотношения содержания лактат/пируват.
Почечная недостаточность. СКФ следует оценивать до начала лечения и регулярно после его завершения (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Применение метформина противопоказано у пациентов с СКФ <30 мл/мин и должно быть приостановлено при наличии заболеваний, изменяющих функцию почек (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Функция сердца. У пациентов с сердечной недостаточностью отмечают более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. У пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью метформин можно применять при регулярном мониторинге сердечной и почечной функции. Метформин противопоказан пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Йодосодержащие рентгеноконтрастные средства. Внутрисосудистое введение йодосодержащих контрастных веществ может вызвать контраст-индуцированную нефропатию, что приводит к накоплению метформина и повышению риска развития лактоацидоза. Применение метформина следует прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 ч после исследования, только после повторной оценки и стабилизации функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Хирургические вмешательства. Необходимо прекратить применение метформина во время хирургического вмешательства, которое проводят под общей, спинальной или эпидуральной анестезией, и не возобновлять ранее чем через 48 ч после операции или восстановления перорального питания и только после повторной оценки и стабилизации функции почек.
Другие меры предосторожности. Пациентам необходимо соблюдать диету, следить за равномерным употреблением углеводов в течение суток и контролировать лабораторные показатели. Больным с избыточной массой тела следует продолжать соблюдать низкокалорийную диету. Необходимо регулярно контролировать показатели углеводного обмена.
Монотерапия метформином не вызывает гипогликемии, однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении метформина с инсулином или другими пероральными гипогликемическими средствами (например производными сульфонилмочевины или меглитинидами).
Возможно наличие фрагментов оболочки таблеток в кале. Это является нормальным явлением и не имеет клинического значения.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. Неконтролируемый сахарный диабет в период беременности (гестационный или постоянный) повышает риск развития врожденных аномалий и перинатальной летальности. Имеются ограниченные данные о применении метформина у беременных, не указывающие на повышенный риск врожденных аномалий. Доклинические исследования не выявили негативного влияния на беременность, развитие эмбриона или плода, роды и послеродовое развитие. В случае планирования беременности, а также при ее наступлении для лечения сахарного диабета рекомендуется применять не метформин, а инсулин — для поддержания уровня глюкозы в крови, максимально приближенного к нормальному, и снижения риска развития пороков плода.
Кормление грудью. Метформин экскретируется в грудное молоко, но у новорожденных/младенцев, находившихся на грудном вскармливании, побочных эффектов не отмечали. Однако, поскольку данных о безопасности применения препарата недостаточно, кормление грудью не рекомендуется в течение терапии метформином. Решение о прекращении грудного вскармливания необходимо принимать с учетом соотношения преимуществ кормления грудью и потенциального риска побочных эффектов для ребенка.
Фертильность. Метформин не влиял на фертильность животных при применении в дозах 600 мг/кг/сут, которые почти в 3 раза превышали максимальную рекомендованную суточную дозу для человека в расчете на площадь поверхности тела.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Метформина гидрохлорид не влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами, поскольку монотерапия препаратом не вызывает гипогликемии.
Однако следует соблюдать осторожность при применении метформина в комбинации с другими гипогликемическими средствами (производные сульфонилмочевины, инсулин или меглитиниды) из-за риска развития гипогликемии.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

комбинации, не рекомендованные для применения
Алкоголь. Острая алкогольная интоксикация ассоциируется с повышенным риском развития лактоацидоза, особенно в случаях голодания, недоедания, а также при печеночной недостаточности.
Йодосодержащие рентгеноконтрастные вещества. Пациентам применение метформина следует прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 ч после исследования, только после повторной оценки и получения нормального результата функции почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ и ОСОБИЕ УКАЗАНИЯ).
Комбинации, которые следует применять с осторожностью. Некоторые лекарственные средства, например НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики, могут негативно повлиять на функцию почек, может повыситься риск возникновения лактоацидоза. В начале лечения вышеуказанными лекарственными средствами или при их применении в комбинации с метформином необходимо осуществлять тщательный контроль функции почек.
Лекарственные средства, оказывающие гипергликемизирующее действие (ГКС системного и местного действия, симпатомиметики, хлорпромазин). Необходимо чаще контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения. Во время и после прекращения такой сочетанной терапии необходимо корректировать дозу метформина гидрохлорида.
Ингибиторы АПФ могут снижать уровень глюкозы в крови. В случае необходимости следует откорректировать дозировку препарата во время сочетанной терапии.
Транспортеры органических катионов (ОСТ). Метформин является субстратом обоих типов транспортеров ОСТ1 и ОСТ2.
Одновременное применение метформина с:

• ингибиторами ОСТ1 (такими как верапамил) может снижать эффективность метформина;
• индукторами ОСТ1 (такими как рифампицин) может повысить желудочно-кишечное всасывание и эффективность метформина;
• ингибиторами ОСТ2 (такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) может снизить почечный клиренс метформина с последующим повышением концентрации метформина в плазме крови;
• ингибиторами обоих типов ОСТ1 и ОСТ2 (такими как кризотиниб, олапариб) может повлиять на эффективность и почечный клиренс метформина.

Поэтому рекомендуется проявлять особую осторожность при одновременном применении этих препаратов с метформином, особенно у пациентов с нарушением функции почек, поскольку концентрации метформина в плазме крови могут повыситься. При необходимости следует взвесить возможность коррекции дозы метформина, поскольку ингибиторы/индукторы ОСТ могут повлиять на эффективность метформина.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

при применении препарата в дозе 85 г развития гипогликемии не наблюдалось. Однако в этом случае наблюдалось развитие лактоацидоза. Значительное превышение дозы метформина или сопутствующие факторы риска могут привести к возникновению лактоацидоза. Лактоацидоз является неотложным состоянием. В случае развития лактоацидоза лечение препаратом Метамин SR необходимо прекратить и срочно госпитализировать больного. Наиболее эффективным мероприятием для выведения из организма лактата и метформина является гемодиализ.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С.