Вспомогательные вещества: маннит (E421), повидон, крахмал картофельный, кремния диоксид, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат

№  UA/10815/01/01 от 04.08.2020По рецепту B

Вспомогательные вещества: крахмал картофельный, кремния диоксид, кальция стеарат; капсула (корпус и крышечка): титана диоксид (Е171), желатин

№  UA/3419/02/02 от 08.07.2020По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Мельдоний является предшественником карнитина, структурным аналогом гамма-бутиробетаина (ГББ), у которого один атом углерода замещен на атом азота. Его действие на организм можно объяснить двояко.
1. Влияние на биосинтез карнитина. Мельдоний, обратимо ингибируя гамма-бутиробетаингидроксилазу, снижает биосинтез карнитина и поэтому препятствует транспортировке длинноцепочечных жирных кислот через оболочки клеток, таким образом мешая накоплению в клетках мощного детергента — активированных форм недоокисленных жирных кислот. Таким образом, предупреждается повреждение клеточных мембран.
При снижении концентрации карнитина в условиях ишемии задерживается бета-оксидация жирных кислот и оптимизируется потребление кислорода в клетках, стимулируется окисление глюкозы и восстанавливается транспортировка АТФ от места его биосинтеза (митохондрии) к местам потребления (цитозоль). Таким образом клетки обеспечиваются питательными веществами и кислородом, а также оптимизируется потребление этих веществ.
В свою очередь, при увеличении биосинтеза предшественника карнитина, то есть ГББ, активизируется NO-синтетаза, в результате чего улучшаются реологические свойства крови и снижается периферическое сопротивление сосудов.
При снижении концентрации мельдония биосинтез карнитина снова усиливается, и в клетках постепенно увеличивается количество жирных кислот.
Считается, что в основе эффективности действия мельдония лежит повышение толерантности к клеточной нагрузке (при изменении количества жирных кислот).
2. Функция медиатора в гипотетической ГББ-эргической системе. Выдвинута гипотеза о том, что в организме существует система переноса нейрональных сигналов — ГББ-эргическая система, которая обеспечивает перенос нервного импульса между клетками. Медиатором этой системы является последний предшественник карнитина — ГББ-эфир. В результате действия ГББ-эстеразы медиатор отдает клетке электрон, таким образом, перенося электрический импульс, превращается в ГББ. Далее гидролизованные формы ГББ активно транспортируются в печень, почки и яичники, где превращаются в карнитин. В соматических клетках в ответ на раздражение снова синтезируются новые молекулы ГББ, обеспечивая распространение сигнала.
При снижении концентрации карнитина стимулируется синтез ГББ, в результате чего повышается концентрация эфира ГББ.
Мельдоний, как отмечено ранее, является структурным аналогом ГББ и может выполнять функции медиатора. В противоположность этому ГББ-гидроксилаза «не узнает» мельдоний, поэтому концентрация карнитина не повышается, а снижается. Таким образом, мельдоний, заменяя медиатор и способствуя повышению концентрации ГББ, приводит к развитию соответствующей реакции организма. В результате возрастает общая метаболическая активность также в других системах, например в ЦНС.
Влияние на сердечно-сосудистую систему. В исследованиях на животных установлено, что мельдоний положительно влияет на сократительную активность миокарда, ему присуще миокардиопротекторное действие (в том числе против катехоламинов и алкоголя), он способен предотвращать нарушения ритма сердца, уменьшать зону инфаркта миокарда.
ИБС (стабильная стенокардия нагрузки). Анализ клинических данных о курсовом применении мельдония при лечении стенокардии показал, что препарат снижает частоту и интенсивность приступов стенокардии, а также количество глицерилтринитрата. Препарат оказывает выраженное антиаритмическое действие у лиц с ИБС и желудочковыми экстрасистолами, менее интенсивное действие отмечают у пациентов с суправентрикулярными экстрасистолами.
Особенно важна способность препарата снижать потребление кислорода в состоянии покоя, что считается эффективным критерием антиангинальной терапии при ИБС.
Мельдоний благоприятно влияет на атеросклеротические процессы в коронарных и периферических сосудах, снижая общий уровень ХС в плазме крови и индекс атерогенности.
Хроническая сердечная недостаточность. В ходе многих клинических исследований анализировалась роль мельдония при лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью в результате ИБС и отмечена его способность повышать толерантность к физической нагрузке, а также к объему выполненной работы пациентами с сердечной недостаточностью.
В отдельном исследовании в кардиологических институтах Латвии и России (Томск) изучена эффективность мельдония в случае сердечной недостаточности по классификации NYHA I–III функционального класса средней степени тяжести. Под влиянием терапии мельдонием 59–78% пациентов, у которых в начале была диагностирована сердечная недостаточность II функционального класса, были включены в группу I функционального класса. Установлено, что применение мельдония улучшает инотропную функцию миокарда и повышает толерантность к физической нагрузке, улучшает качество жизни пациентов, не вызывая тяжелых побочных эффектов. Однако отмечено, что мельдоний может провоцировать незначительную артериальную гипотензию. Другие возможные побочные эффекты мельдония: аллергические реакции кожи, головная боль, ощущение дискомфорта в эпигастрии.
В случае тяжелой сердечной недостаточности мельдоний следует применять в комбинации с другими традиционными средствами терапии при сердечной недостаточности.
Влияние на ЦНС. В экспериментах на животных установлено антигипоксическое влияние мельдония и действие, способствующее мозговому кровообращению. Препарат улучшает перераспределение объема мозгового кровообращения в пользу ишемических очагов, повышает прочность нейронов в условиях гипоксии.
Препарату присуще стимулирующее влияние на ЦНС — повышение двигательной активности и физической выносливости, стимуляция поведенческих реакций, а также антистрессовое действие — стимуляция симпатоадреналовой системы, накопление катехоламинов в головном мозге и надпочечниках, защита против изменений внутренних органов, вызванных стрессом.
Эффективность при неврологических заболеваниях. Доказано, что мельдоний является эффективным средством в комплексной терапии при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения (ишемический инсульт, хроническая недостаточность мозгового кровообращения). Мельдоний нормализует тонус и сопротивляемость капилляров и артериол головного мозга, восстанавливает их реактивность.
Изучен процесс реабилитации пациентов с нарушениями неврологического характера (после перенесенных заболеваний кровеносных сосудов головного мозга, операций на головном мозге, травм, перенесенного клещевого энцефалита).
Результаты изучения терапевтической активности мельдония свидетельствует о его дозозависимом положительном воздействии на физическую выносливость и восстановление функциональной независимости в период выздоровления.
При анализе изменений отдельных и суммарных интеллектуальных функций после применения препарата установлено положительное действие на восстанавливаемый процесс интеллектуальных функций в период выздоровления.
Установлено, что мельдоний улучшает реконвалесцентное качество жизни (главным образом за счет обновления физической функции организма), к тому же он устраняет психологические нарушения.
Мельдонию присуще положительное влияние на функцию нервной системы — уменьшение количества нарушений у пациентов с неврологическим дефицитом в период выздоровления.
Улучшается общее неврологическое состояние пациентов (уменьшение выраженности повреждения нервов головного мозга и патологии рефлексов, регрессия парезов, улучшение координации движений и вегетативных функций).
Фармакокинетика
Всасывание. Милдронат, капсулы 500 мг: после однократного перорального применения дозы C_max в плазме крови составляет 2,23–2,43 мкг/мл, а после многократного применения доз — 2,77 мкг/мл. Время достижения C_max в плазме крови составляет 1–3 ч. Биодоступность при пероральном введении составляет 78%. Еда немного задерживает всасывание.
Милдронат GX, таблетки 500 мг: после однократного перорального применения дозы C_max в плазме крови составляет 0,36–19,08 мкг/мл. Время достижения C_max в плазме крови составляет 1–6 ч. AUC после однократного перорального применения дозы в зависимости от ее величины составляет 3,15–106,41 мкг/ч/л. Биодоступность при пероральном применении — 78%. При многократного применения доз равновесная концентрация в плазме крови достигается через 72–96 ч после применения первой дозы.
Распределение. Милдронат, капсулы 500 мг: объем распределения составляет 88,07±8,56 л. Связывание с белками плазмы крови — 78%.
Милдронат GX, таблетки 500 мг: объем распределения составляет 84,1–88,73 л. Связывание с белками плазмы крови увеличивается в зависимости от времени после применения дозы и составляет 61,7%.
Мельдоний и его метаболиты частично проходят через плацентарный барьер.
Биотрансформация. При исследовании метаболизма на экспериментальных животных установлено, что мельдоний главным образом метабилизуеться в печени.
Выведение. Для выведении мельдония и его метаболитов из организма имеет значение почечная экскреция. После однократного приема внутрь дозы ранний Т_½ составляет около 3,5–4 ч. При многократном применении доз Т_½ отличается. Эти результаты свидетельствуют о возможном накоплении мельдония в плазме крови. После однократного приема внутрь дозы 500 мг мельдония фосфата ранний Т_½ по сравнению с мельдонием составляет соответственно 1,75–5,28 ч и 4 ч. При многократном применении доз Т_½ отличается. Окончательный Т_½ мельдония фосфата по сравнению с мельдонием составляет соответственно 50,2 и 44,7 ч.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста с нарушениями функции печени или почек, у которых повышается биодоступность, следует снизить дозу мельдония.
Нарушение функции почек. Пациентам с нарушениями функции почек, у которых повышается биодоступность, следует снизить дозу мельдония. Неклинические исследования показали, что мельдоний, который перорально применяют в дозах 20, 100 и 500 мг/кг массы тела, малотоксичен и не влияет на функцию почек. Существует взаимодействие почечной реабсорбции мельдония или его метаболитов (например 3-гидроксимельдония) и карнитина, в результате которого повышается почечный клиренс карнитина. Отсутствует прямое влияние мельдония, ГББ и комбинации мельдоний + ГББ на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.
Нарушение функции печени. Пациентам с нарушениями функции печени, у которых повышается биодоступность, следует снизить дозу мельдония. При исследовании токсичности на крысах при применении мельдония в дозе 100 мг/кг массы тела установлена окрашивание печени в желтый цвет и денатурация жиров. При гистопатологических исследованиях на животных после применения мельдония в высоких дозах (400 и 1600 мг/кг) установлено накопление липидов в клетках печени. Изменений показателей функции печени у людей после применения препарата в высоких дозах (400–800 мг) не отмечено. Нельзя исключить возможную инфильтрацию жиров в клетки печени.
Дети. Нет данных о безопасности и эффективности применения мельдония у детей в возрасте до 18 лет, поэтому применение препарата у этой категории пациентов противопоказано.

ПОКАЗАНИЯ:

в комплексной терапии в следующих случаях:

• заболевания сердца и сосудистой системы: стабильная стенокардия нагрузки, хроническая сердечная недостаточность (I–III функциональный класс по классификации NYHA), кардиомиопатия, функциональные нарушения деятельности сердца и сосудистой системы;
• острые и хронические ишемические нарушения мозгового кровообращения;
• сниженная работоспособность, физическое и психоэмоциональное перенапряжение;
• период выздоровления после цереброваскулярных нарушений, травм головы и энцефалита.

ПРИМЕНЕНИЕ:

применять внутрь до или после еды. Капсулу глотают, запивая водой. В связи с возможным возбуждающим эффектом препарат рекомендуется применять в первой половине дня.
Взрослые. Болезни сердца и кровеносной системы, нарушения мозгового кровообращения. Суточная доза составляет 500–1000 мг, можно применять всю дозу за один прием или распределить ее на 2 приема. Максимальная суточная доза составляет 1000 мг.
При пониженной работоспособности, перенапряжении, в период выздоровления. Суточная доза составляет 500 мг. Максимальная суточная доза составляет 500 мг.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста с нарушениями функции печени и/или почек может возникнуть необходимость снижения дозы мельдония.
Пациенты с нарушениями функции почек. Поскольку препарат выделяется из организма почками, пациентам с нарушениями функции почек от легкой до средней степени тяжести следует применять мельдоний в более низкой дозе.
Пациенты с нарушениями функции печени. Пациентам с нарушениями функции печени от легкой до средней степени тяжести следует применять мельдоний в более низкой дозе.
Дети. Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения мельдония у детей в возрасте до 18 лет, поэтому применение мельдония у этой категории пациентов противопоказано.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к мельдонию или любому из вспомогательных веществ препарата; повышение внутричерепного давления (при нарушении венозного оттока, внутричерепных опухолях); тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность (нет достаточных данных о безопасности применения).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

побочные эффекты классифицированы по системам органов и частоте возникновения по MedDRA: часто (≥1/100, <1/10), редко (≥1/10 000, <1/1000).
Побочные эффекты, отмеченные в клинических исследованиях и в пострегистрационный период:

*Побочные эффекты, наблюдаемые в ранее проведенных неконтролируемых клинических испытаниях.
В связи с применением мельдония сообщалось о боли в верхней части живота и мигрени.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

пациентам с нарушениями функции печени и/или почек легкой или средней степени тяжести в анамнезе при применении препарата необходимо соблюдать осторожность (следует проводить контроль функции печени и/или почек).
Многолетний опыт лечения пациентов с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией в кардиологических отделениях свидетельствует, что мельдоний не является препаратом первого ряда при остром коронарном синдроме.
Из-за возможного развития возбуждающего эффекта препарат рекомендуется применять в первой половине дня.
Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Для оценки влияния мельдония на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и послеродовое развитие исследований на животных недостаточно. Потенциальный риск для людей неизвестен, поэтому мельдоний в период беременности противопоказан.
Кормление грудью. Доступные данные, полученные в исследованиях на животных, свидетельствуют о проникновении мельдония в молоко матери. Неизвестно, проникает ли мельдоний в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев, поэтому в период кормления грудью мельдоний противопоказан.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводили.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

мельдоний можно применять вместе с нитратами пролонгированного действия и другими антиангинальными средствами (стабильная стенокардия напряжения), сердечными гликозидами и диуретическими препаратами (сердечная недостаточность). Также его можно комбинировать с антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмическими средствами и другими препаратами, улучшающими микроциркуляцию.
Мельдоний может усиливать действие препаратов, содержащих глицерилтринитрат, нифедипин, блокаторы β-адренорецепторов, других гипотензивных средств и периферических вазодилататоров.
У пациентов с хронической сердечной недостаточностью при одновременном применении мельдония с лизиноприлом выявлено позитивное действие комбинированной терапии (вазодилатация главных артерий, улучшение периферического кровообращения и качества жизни, уменьшение психического и физического стресса).
При применении мельдония в комбинации с оротовой кислотой для устранения повреждений, вызванных ишемией/реперфузией, наблюдается дополнительный фармакологический эффект.
В результате сочетанного применения препаратов железа и мельдония у пациентов с анемией, вызванной дефицитом железа, улучшался состав жирных кислот в эритроцитах.
Мельдоний помогает устранить патологические изменения сердца, обусловленные азидотимидином (АЗТ), и опосредованно воздействует на реакции окислительного стресса, вызванные АЗТ, которые приводят к дисфункции митохондрий. Применение мельдония в комбинации с АЗТ или другими препаратами для лечения СПИДа имеет положительное влияние при терапии пациентов с приобретенным иммунодефицитом.
В опытах на животных у самцов крыс с повышенным уровнем тиреоидных гормонов и основного метаболизма при внутрибрюшинном введении мельдония в дозе 150 мг/кг в течение 20 дней наблюдали нормализацию уровня тироксина и показателей метаболизма липидов.
В тесте утраты рефлекса равновесия, обусловленной этанолом, мельдоний уменьшал продолжительность сна. Во время судорог, вызванных пентилентетразолом, установлено выраженное противосудорожное действие мельдония. В свою очередь, при применении перед терапией мельдонием α₂-адреноблокатора йохимбина в дозе 2 мг/кг массы тела и ингибитора синтазы оксида азота (СОА) N-(G)-нитро-L-аргинина в дозе 10 мг/кг полностью блокируется противосудорожное действие мельдония.
Передозировка мельдония может усилить кардиотоксичность, вызванную циклофосфамидом.
Дефицит карнитина, образующийся при применении мельдония, может усилить кардиотоксичность, вызванную ифосфамидом.
Мельдоний оказывает защитное действие в случае кардиотоксичности, вызванной индинавиром, и нейротоксичности, вызванной эфавирензом.
Не применять Милдронат вместе с другими препаратами, содержащими мельдоний, поскольку повышается риск возникновения побочных эффектов.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

случаи передозировки препарата неизвестны. Препарат малотоксичен и не оказывает опасных побочных эффектов.
В случае сниженного АД возможны головная боль, головокружение, тахикардия, общая слабость. Лечение симптоматическое.
При тяжелой передозировке необходимо контролировать функции печени и почек.
Гемодиализ не имеет существенного значения при передозировке мельдония в связи с выраженным связыванием с белками крови.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 25 °C в недоступном для детей месте.