№  UA/2621/01/01 от 22.07.2019По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Изосорбида динитрат вызывает расслабление гладких мышц сосудов, что приводит к вазодилатации. При этом расслабляются как периферические артерии, так и вены. Такой эффект способствует венозному «пулингу» крови и уменьшает венозный возврат к сердцу; таким образом снижаются желудочковое конечное диастолическое АД и объем (преднагрузка). Действие на артерии, а при более высоких дозах — на артериолы приводит к снижению системного сосудистого сопротивления (постнагрузки). Это, в свою очередь, облегчает работу сердца.
Влияние как на пред-, так и постнагрузку приводит к дальнейшему уменьшению потребления сердцем кислорода.
Изосорбида динитрат вызывает также перераспределение кровотока в субэндокардиальных отделах сердца в случае, когда коронарная циркуляция частично затруднена атеросклеротическими поражениями. Такое влияние, вероятно, объясняется селективной дилатацией крупных коронарных сосудов. Дилатация коллатеральных артерий, вызванная нитратами, может улучшать перфузию постстенотического участка миокарда. Кроме этого, нитраты противодействуют появлению и устраняют коронарные спазмы.
У пациентов с застойной сердечной недостаточностью нитраты улучшают гемодинамику в покое и при нагрузке. Этот положительный эффект оказывается вследствие ряда патогенетических механизмов, включая улучшение клапанной регургитации (благодаря уменьшению желудочка) и уменьшение потребности миокарда в кислороде.
Вследствие уменьшения потребности в кислороде и увеличения его доставки нитраты ограничивают повреждение миокарда при инфаркте. Таким образом, применение изосорбида динитрата может быть полезным для пациентов, перенесших инфаркт миокарда.
Влияние на другие системы органов включает расслабление мышц бронхов, а также пищеварительного тракта, желче- и мочевыводящих путей. Есть также сообщения о расслаблении гладких мышц матки.
Механизм действия. Подобно всем органическим нитратам, изосорбида динитрат действует как донор оксида азота (NO). Оксид азота вызывает расслабление гладких мышц сосудов путем стимуляции гуанилатциклазы и дальнейшего повышения концентрации циклического внутриклеточного гуанозилмонофосфата (cGMP). Таким образом стимулируется cGMP-зависимая протеинкиназа и вследствие этого изменяется фосфорилирование белков в клетке гладких мышц. Это, в свою очередь, вызывает дефосфорилирование легких цепей миозина и снижение контрактильности.
Фармакокинетика. После распыления в ротовой полости активное вещество — изосорбида динитрат — очень быстро всасывается. Действие препарата начинается уже через 1–3 мин после применения, C_max в плазме крови достигается в течение 3–6 мин. T_½ составляет 30–60 мин. В течение 90–120 мин концентрация в плазме крови возвращается к исходному уровню. Изосорбида динитрат метаболизируется с образованием изосорбида-2-мононитрата и изосорбида-5-мононитрата с T_½, которые составляют соответственно 1,5–2 ч и 4–6 ч. Оба метаболита обладают фармакологической активностью.
При применении в ротовой полости изосорбида динитрат проходит быстрый метаболизм в печени, благодаря чему достигается значительно более высокая биодоступность — 60–100% (при пероральном применении — 15–30%).

ПОКАЗАНИЯ:

назначают взрослым:

• для лечения приступов стенокардии, кроме случаев, обусловленных гипертрофической обструктивной кардиомиопатией;
• для профилактики приступов стенокардии;
• при остром инфаркте миокарда;
• при острой левожелудочковой сердечной недостаточности.

ПРИМЕНЕНИЕ:

препарат назначать только взрослым. Для распыления в ротовой полости. Доза должна быть адаптирована к индивидуальным особенностям пациента.
Для прекращения приступа стенокардии или перед физической или эмоциональной нагрузкой, что может вызвать приступ, следует впрыснуть препарат в ротовую полость 1–3 раза с интервалом между впрыском 30 с.
Разовую дозу (до 3 впрыскиваний) для прекращения приступа стенокардии можно повышать только по рекомендации врача.
При остром инфаркте миокарда или острой сердечной недостаточности начинать с 1–3 впрыскиваний. В случае отсутствия эффекта в течение 5 мин можно сделать еще один впрыск. Если и в следующие 10 мин улучшения не наблюдается, можно повторить применение спрея под тщательным контролем АД.
Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется.
Была описана толерантность (снижение эффективности), а также перекрестная толерантность с другими препаратами нитратной группы (снижение эффекта в случае предыдущей терапии другим нитратом). Чтобы предотвратить снижение или потерю эффекта, следует избегать частого приема высоких доз.
Инструкция по применению. Перед первым применением препарата следует несколько раз нажать на распылитель, направляя брызги в воздух, пока не сформируется равномерное облако спрея. Теперь препарат готов к применению.
Если после последнего применения препарата прошло более суток, первое распыление следует сделать в воздух для предотвращения применения неполной дозы.
При применении флакон следует держать вертикально, распылителем вверх.
Флакон поднести вплотную ко рту и, нажав на распылитель, впрыснуть р-р в рот таким образом:

• сделать глубокий вдох;
• задержать дыхание;
• нажимая на распылитель, впрыснуть р-р в рот (при этом может возникнуть легкое жжение на языке);
• закрыть рот и в течение следующих 30 с дышать только через нос.

Р-р не следует вдыхать. Для гарантии безупречного действия следует нажать на распылитель, не прерывая и до конца, и снова отпустить. Время от времени следует проверять работу распылителя, особенно при длительном неиспользовании.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

препарат противопоказан при:

• повышенной чувствительности к изосорбида динитрату, другим нитратным соединениям или другим компонентам препарата;
• острой сосудистой недостаточности (шок, сосудистый коллапс);
• кардиогенном шоке, в случае невозможности коррекции конечного диастолического АД левого желудочка с помощью соответствующих мероприятий;
• гипертрофической обструктивной кардиомиопатии;
• констриктивном перикардите;
• тампонаде сердца;
• тяжелой артериальной гипотензии (систолическое АД <90 мм рт. ст.);
• тяжелой гиповолемии (изосорбида динитрат может снижать венозный отток и вызывать обмороки);
• тяжелой анемии;
• травмах головы;
• кровотечениях;
• при аортальном и/или митральном стенозе;
• закрытоугольной глаукоме;
• геморрагическом инсульте;
• гипотермии;
• тяжелых нарушениях со стороны печени и почек.

Во время терапии ингибиторами ФДЭ-5 (например силденафил, варденафил, тадалафил) препарат не следует применять (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Во время терапии нитратами не следует использовать растворимый стимулятор гуанилатциклазы риоцигуат (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

частота побочных эффектов определена как очень часто (>10%), часто (от 1 до 10%), нечасто (от 0,1 до 1%), единичные (от 0,01 до 0,1%), редко (<0,01%) и частота неизвестна (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).
При применении препарата могут наблюдаться следующие побочные явления.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль (так называемая нитратная головная боль, которая возникает в начале лечения, обычно постепенно уменьшается/исчезает при дальнейшем приеме препарата, но может быть сильной и устойчивой); часто — головокружение, сонливость; частота неизвестна — кровоизлияние в гипофиз у пациентов с недиагностированной опухолью гипофиза.
Со стороны сердца: часто — тахикардия; редко — усиление симптомов стенокардии; частота неизвестна — периферический отек (обычно у пациентов с левожелудочковой недостаточностью).
Со стороны сосудистой системы: часто — ортостатическая гипотензия; нечасто — сосудистый коллапс (иногда сопровождается брадиаритмией, нарушением сердечного ритма и потерей сознания); частота неизвестна — артериальная гипотензия.
Со стороны пищеварительной системы: нечасто — тошнота, рвота; единичные — изжога.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — аллергические кожные реакции (например, сыпь), кратковременная гиперемия лица, приливы; редко — сосудистый отек, синдром Стивенса — Джонсона; частота неизвестна — эксфолиативный дерматит, зуд.
Общие нарушения: часто — астения (ощущение слабости), покраснение языка в месте введения.
Могут возникнуть гематологические побочные эффекты, включая метгемоглобинемию; известен случай изосорбиддинитрат-индуцированной гемолитической анемии у пациента с сопутствующей недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Были описаны случаи развития толерантности к изосорбида динитрату, а также перекрестной толерантности к другим нитратам. Длительное применение высоких доз и/или сокращение интервала между приемами может привести к снижению или даже утрате терапевтического эффекта препарата.
При применении органических нитратов сообщалось о тяжелых гипотензивных реакциях, сопровождающихся тошнотой, рвотой, ощущением беспокойства, бледностью и повышенным потоотделением.
Применение препарата может вызвать временную гипоксемию из-за относительного перераспределения кровотока в альвеолярные зоны с гиповентиляцией. У больных с ИБС это может привести к временной гипоксии миокарда.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

препарат можно применять с осторожностью и под постоянным наблюдением врача при:

• гипотиреозе;
• повышении внутричерепного давления (также включая травмы головного мозга, геморрагический шок) в связи с тем, что расширение мозговых сосудов может привести к его повышению. Хотя дальнейшее повышение давления наблюдалось только при в/в введении высоких доз нитроглицерина;
• сниженном давлении наполнения, например при остром инфаркте миокарда, нарушении функции левого желудочка (левожелудочковая недостаточность). Следует избегать снижения систолического АД ниже 90 мм рт. ст.;
• ортостатической дисфункции;
• гипоксемии и вентиляционно-перфузионном дисбалансе, связанным с заболеваниями легких или ИБС;
• недостаточном питании;
• пациентам пожилого возраста, учитывая возрастные изменения функции печени, почек и сердца, сопутствующие заболевания и прием других лекарств.

При применении изосорбида динитрата может развиться толерантность к другим препаратам, которые содержат нитраты. Для предотвращения возникновения такого явления необходимо избегать применения высоких доз препарата.
Пациентов следует предупредить, что антиангинальный эффект изосорбида динитрата тесно связан с его режимом дозирования, поэтому предложенный график дозирования следует тщательно соблюдать. Для предупреждения артериальной гипотензии и «нитратной» головной боли лечение следует начинать с минимальной дозы. Лечение препаратом может вызвать развитие ортостатических реакций, чаще возникающих при одновременном употреблении алкоголя или других вазодилататоров.
Пациентам с гипоксемией и дисбалансом вентиляции/перфузии вследствие заболевания легких или ишемической сердечной недостаточности необходимо принимать меры предосторожности.
Как мощный вазодилататор изосорбида динитрат может привести к увеличению перфузии слабо вентилируемых участков, ухудшению вентиляции/дисбалансу перфузии и дальнейшему снижению артериального парциального кислородного давления.
Во время лечения изосорбида динитратом следует избегать употребления алкоголя, поскольку это может усилить гипотензивный эффект препарата.У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы возможно развитие острого гемолиза (фавизм) при применении изосорбида динитрата. Прием изосорбида динитрата может влиять на результаты колориметрического определения ХС.
Как средство скорой помощи препарат не применяют у пациентов, которые недавно принимали ингибиторы ФДЭ (например силденафил, варденафил, тадалафил). В случае применения препарата в качестве скорой помощи пациенты должны знать, что нельзя применять одновременно ингибиторы ФДЭ (например силденафил, варденафил, тадалафил) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пациентов, находящихся на поддерживающей терапии препаратом, следует проинформировать, что им запрещено применение препаратов, содержащих ингибиторы ФДЭ (например силденафил, варденафил, тадалафил), в связи с риском возникновения приступа стенокардии.
Препарат содержит небольшое количество этанола (спирта) — <100 мг/доза 85 об. % спирта.
Отменять препарат следует с постепенным снижением дозы. Избегать попадания р-ра в глаза. При попадании препарата на большой участок кожи следует немедленно его смыть. Вследствие всасывания препарата через кожные покровы могут развиться выраженные побочные реакции (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ).
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. В I триместр беременности препарат противопоказан. Во II и III триместр беременности препарат следует применять, только если ожидаемая польза для матери преобладает над потенциальным риском для плода.
Репродуктивные исследования, проведенные на животных, не выявили ни одного вредного воздействия изосорбида динитрата на плод. Однако отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования у людей с участием беременных.
Кормление грудью. По имеющимся данным невозможно определить риск для младенцев в период кормления грудью при применении препарата. Есть данные о том, что нитраты попадают в грудное молоко и могут вызвать метгемоглобинемию у новорожденных. Количество изосорбида динитрата и его метаболитов, которые попадают в грудное молоко, не определено, поэтому при необходимости применения лекарственного средства кормление грудью необходимо прекратить.
Фертильность. Нет данных о влиянии изосорбида динитрата на фертильность у людей.
Дети. Не применять.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Препарат может снижать скорость реакции или вызывать головокружение, поэтому следует воздерживаться от управления транспортными средствами или другими механизмами на время лечения. Такой эффект усиливается при употреблении алкоголя.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

при одновременном применении с другими сосудорасширяющими средствами, такими как блокаторы β-адренорецепторов, блокаторы кальциевых каналов; вазодилататоры; нейролептики или трициклические антидепрессанты, этанол, гипотензивное действие препарата может усиливаться. Ингибиторы АПФ, фенотиазины, другие нитраты/нитриты, хинидин, новокаинамид, ингибиторы МАО, наркотические анальгетики потенцируют гипотензивное действие изосорбида динитрата, возможно развитие ортостатического коллапса.
Взаимодействие при одновременном применении изосорбида динитрата с ингибиторами АПФ или артериальными вазодилататорами может быть желательным, если антигипертензивный эффект не является чрезмерным и если требуется снижение дозы одного или обоих лекарственных средств.
Гипотензивное действие препарата усиливается при одновременном применении с ингибиторами ФДЭ (например силденафилом, варденафилом, тадалафилом) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Это может привести к угрожающим жизни сердечно-сосудистым осложнениям. Пациенты, у которых применяется терапия изосорбида динитратом, не должны применять ингибиторы ФДЭ (например силденафил, варденафил, тадалафил).
Пациентам, которые применяют терапию ингибиторами ФДЭ (например силденафилом, варденафилом, тадалафилом), нельзя применять изосорбида динитрат для лечения острых состояний в течение 24 ч после отмены силденафила и варденафила и в течение 48 ч после отмены тадалафила.
Есть сообщения, указывающие на повышение концентрации дигидроэрготамина в крови при его применении с органическими нитратами, что может усилить гипертензивное действие дигидроэрготамина.
Применение изосорбида динитрата со стимулятором гуанилатциклазы риоцигуатом противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), поскольку одновременный прием может привести к развитию артериальной гипотензии.
Сапроптерин (тетрагидробиоптерин, ВН₄) — кофактор синтетазы оксида азота. С осторожностью применяют препараты, содержащие сапроптерин, с любыми лекарственными средствами, оказывающими вазодилатирующее действие за счет метаболизма оксида азота, содержащими в своем составе доноры оксида азота (в том числе нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат и другие).
Норэпинефрин, ацетилхолин, гистамин — ослабление их эффектов при применении с нитратами, поскольку изосорбида динитрат может быть их физиологическим антагонистом.
При одновременном применении симпатомиметических средств (адреналина, эфедрина, норадреналина, нафтизина, мезатона, изадрина) возможно снижение антиангинального эффекта изосорбида динитрата.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

симптомы:

• снижение АД до уровня систолического АД <90 мм рт. ст.;
• ортостатическая гипотензия;
• бледность;
• повышенное потоотделение;
• слабое наполнение пульса;
• тахикардия;
• головокружение (в том числе ортостатические реакции при изменении положения тела);
• головная боль;
• слабость;
• тошнота;
• рвота;
• диарея;
• метгемоглобинемия.

Относительно пациентов, принимавших другие нитраты, сообщалось о случаях развития метгемоглобинемии. Во время биотрансформации изосорбида динитрата высвобождаются нитритные ионы, которые могут индуцировать метгемоглобинемию и цианоз с последующими тахипноэ, ощущением тревоги, потерей сознания и остановкой сердца. Нельзя исключить возможность этой побочной реакции при передозировке изосорбида динитрата.
Чрезмерные дозы могут вызвать повышение внутричерепного давления, что иногда приводит к появлению церебральных симптомов.
Лечение: прекратить применение препарата.
Общие мероприятия в случае артериальной гипотензии, вызванной нитратами: предоставить пациенту горизонтальное положение с опущенной головой и приподнятыми выше уровня головы ногами; обеспечить поступление кислорода; увеличить ОЦК; провести специфическую противошоковую терапию (пациент должен находиться в отделении интенсивной терапии).
Специальные мероприятия: повышение АД, если оно слишком низкое; дополнительное применение сосудосуживающих средств в случае отсутствия адекватной реакции на терапию, направленную на восполнение жидкости в организме.
Лечение метгемоглобинемии: восстановительная терапия с витамином С, метиленовым синим или толуидиновым синим, применение кислорода (в случае необходимости), искусственная вентиляция легких, гемодиализ (при необходимости); в случае появления признаков остановки дыхания или кровообращения немедленное проведение реанимационных мероприятий.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке вдали от огня. Хранить в недоступном для детей месте.