Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, натрия амилопектин-гликолят, повидон к-30, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, магния стеарат.

№  UA/9859/01/02 от 14.11.2019По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Глимепирид — вещество, обладающее гипогликемизирующей активностью при пероральном применении, производное сульфонилмочевины. Применяется при инсулиннезависимом сахарном диабете.
Влияние глимепирида реализуется путем стимуляции высвобождения инсулина из β-клеток поджелудочной железы. Как и другие производные сульфонилмочевины, повышает чувствительность β-клеток поджелудочной железы к физиологической стимуляции глюкозой. Кроме того, глимепирид, как и другие производные сульфонилмочевины, вероятно, оказывает выраженное внепанкреатическое действие.
Высвобождение инсулина. Сульфонилмочевина регулирует секрецию инсулина, закрывая АТФ-чувствительные калиевые каналы на мембране β-клетки, это приводит к деполяризации клеточной мембраны, вследствие чего открываются кальциевые каналы и в клетки входит большое количество кальция, что в свою очередь стимулирует высвобождение инсулина путем экзоцитоза.
Глимепирид с высокой степенью сродства присоединяется к белку на мембране β-клетки, связанному с АТФ-чувствительным калиевым каналом, но не в том месте, к которому обычно присоединяется сульфонилмочевина.
Внепанкреатическая активность. Внепанкреатическое действие заключается в повышении чувствительности периферических тканей к инсулину и уменьшении захвата инсулина печенью. Транспорт глюкозы из крови к периферическим мышечной и жировой тканям происходит через специальные транспортные протеины, локализованные на клеточной мембране. Именно транспорт глюкозы к этим тканям является этапом, который лимитирует скорость усвоения глюкозы. Глимепирид быстро увеличивает количество активных переносчиков глюкозы на плазматической мембране мышечных и жировых клеток, стимулируя тем самым захват глюкозы.
Глимепирид повышает активность фосфолипазы С, специфической к гликозил–фосфатидилинозитолу, с этим связано усиление липогенеза и гликогенеза, которые наблюдаются в изолированных жировых и мышечных клетках под действием этого вещества.
Глимепирид препятствует образованию глюкозы в печени, повышая внутриклеточную концентрацию фруктозо-2,6-дифосфата, который, в свою очередь, ингибирует глюконеогенез.
Метформин. Метформин является бигуанидом с гипогликемизирующим действием, которое проявляется в снижении как базального уровня глюкозы в плазме крови, так и ее уровня в плазме крови после приема пищи. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и не приводит к развитию гипогликемии.
Метформин обладает 3 механизмами действия:

• уменьшает выработку глюкозы печенью путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
• в мышечной ткани повышает чувствительность к инсулину, улучшает периферический захват и утилизацию глюкозы;
• тормозит абсорбцию глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, влияя на гликогенсинтазу.
Метформин повышает транспортную способность специфических мембранных переносчиков глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).
Независимо от уровня глюкозы в крови метформин влияет на метаболизм липидов. Это было установлено при применении препарата в терапевтических дозах во время контролируемых средне- или долгосрочных клинических исследований: метформин снижает общий уровень ХС, ЛПНП и ТГ.
Фармакокинетика
Абсорбция. Глимепирид обладает полной биодоступностью при пероральном приеме. Прием пищи существенным образом не влияет на абсорбцию, только незначительно снижается ее скорость. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2,5 ч после перорального применения (в среднем 0,3 мкг/мл при многократном приеме в суточной дозе 4 мг). Между дозой препарата, максимальной концентрацией в плазме крови и AUC существует линейная зависимость.
Распределение. У глимепирида очень малый объем распределения (около 8,8 л), приблизительно равный объему распределения альбумина. Глимепирид имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови (>99%) и низкий клиренс (около 48 мл/мин).
У животных глимепирид экскретируется в молоко, может проникать через плаценту. Проникновение через ГЭБ незначительное.
Биотрансформация и элиминация. Средний T_½, который зависит от концентрации в плазме крови при условии многократного приема препарата, составляет 5–8 ч. После приема препарата в высоких дозах отмечали удлинение T_½.
После однократной дозы меченного радиоактивной меткой глимепирида 58% препарата выводится с мочой и 35% — с калом. В неизмененном виде вещество в моче не определяется. С мочой и калом выводятся 2 метаболита, образующиеся вследствие метаболизма в печени с участием фермента CYP 2C9: гидрокси- и карбоксипроизводное. После перорального приема глимепирида терминальные T_½ этих метаболитов составляли 3–6 и 5–6 ч соответственно.
Сравнение показало отсутствие существенных отличий в фармакокинетике после приема однократной и многократной доз, вариабельность результатов для одного индивида была очень низкой. Значительной аккумуляции не выявлено.
Фармакокинетика была подобной у мужчин и женщин, а также у лиц молодого и пожилого (старше 65 лет) возраста. Для пациентов с низким клиренсом креатинина отмечена тенденция к увеличению клиренса и снижению средних плазменных концентраций глимепирида, причиной чего является более быстрая его элиминация вследствие ухудшения связывания с белками плазмы крови. Выведение двух метаболитов почками снижалось. Дополнительного риска кумуляции препарата у таких пациентов нет.
У 5 пациентов без сахарного диабета, но после оперативного вмешательства на желчном протоке фармакокинетика была подобна таковой у здоровых лиц.
Метформин
Абсорбция. После перорального приема метформина время достижения максимальной плазменной концентрации (t_max) составляет 2,5 ч. Абсолютная биодоступность метформина при применении в дозе 500 мг перорально для здоровых добровольцев составляет около 50–60%. После перорального применения неабсорбированная фракция в кале составляла 20–30%.
Абсорбция метформина после перорального применения является насыщаемой и неполной. Есть предположения, что фармакокинетика абсорбции метформина имеет линейный характер. При обычных дозах и схеме применения метформина равновесная плазменная концентрация достигается через 24–48 ч и составляет не более 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях C_max метформина в плазме крови не превышала 4 мкг/мл, даже при применении в высших дозах.
Употребление пищи снижает степень и незначительно удлиняет время абсорбции метформина. После приема в дозе 850 мг вместе с пищей отмечено снижение C_max в плазме крови на 40%, снижение AUC на 25% и удлинение t_max на 35 мин. Клиническая значимость таких изменений неизвестна.
Распределение. Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформин распределяется в эритроцитах. C_max в крови меньше, чем C_max в плазме и достигается приблизительно за одно время. Эритроциты, вероятно, являются вторичным депо распределения. Среднее значение объема распределения колеблется в пределах 63–276 л.
Биотрансформация и элиминация. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Ренальный клиренс метформина составляет >400 мл/мин, что свидетельствует о том, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема дозы внутрь терминальный T_½ составляет около 6,5 ч. Если функция почек нарушена, ренальный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, вследствие чего T_½ удлиняется, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.

ПОКАЗАНИЯ:

в виде дополнения к диете и физическим упражнениям больным с инсулиннезависимым сахарным диабетом (ІІ типа):

• в случае, когда монотерапия глимепиридом или метформином не обеспечивает надлежащий уровень гликемического контроля;
• замена комбинированной терапии глимепиридом и метформином.

ПРИМЕНЕНИЕ:

дозу противодиабетического препарата устанавливают индивидуально в зависимости от уровня глюкозы в крови пациента. Как правило, лечение рекомендуют начинать с минимальной эффективной дозы и повышают дозу препарата в зависимости от уровня глюкозы в крови больного. Для этого необходимо проводить регулярное наблюдение за уровнем глюкозы в крови.
Препарат применяют исключительно у взрослых. Препарат принимают 1 или 2 раза в сутки до или во время приема пищи.
В случае перехода от комбинированной терапии глимепиридом и метформином в форме отдельных таблеток, Амарил^® М назначают с учетом доз которые уже принимает больной.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

инсулинзависимый сахарный диабет І типа (например сахарный диабет с кетонемией в анамнезе), диабетическая кетонемия, диабетическая прекома и кома, острый или хронический метаболический ацидоз.
Повышенная чувствительность к какому-либо из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата, сульфонилмочевине, сульфаниламидам или бигуанидам.
Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени или пациенты, которые находятся на гемодиализе (в настоящее время нет опыта применения препарата). В случае тяжелых нарушений функции печени и почек для достижения надлежащего контроля уровня глюкозы в крови пациента необходимо перевести на инсулин.
Период беременности и кормления грудью, женщины репродуктивного возраста.
Больные, склонные к развитию молочнокислого ацидоза, случаи молочнокислого ацидоза в анамнезе, заболевания почек или нарушение функции почек (о чем свидетельствует рост уровня креатинина в плазме крови ≥1,5 мг/дл у мужчин и ≥1,4 мг/дл у женщин или снижение клиренса креатинина), которые также могут быть вызваны такими состояниями, как сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда и септицемия.
Рентгенологические исследования с внутрисосудистым введением контрастных средств, содержащих йод (например в/в урография, в/в холангиография, ангиография и компьютерная томография (КТ)): йодосодержащие контрастные средства, предназначенные для введения во время проведения обследований, могут вызвать острое нарушение функции почек и молочнокислый ацидоз у пациентов, принимающих Амарил^® М 2 мг/500 мг. Поэтому пациенты, для которых планируются такие исследования, должны временно прекратить применение препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг за 48 ч до проведения процедуры. При этом лечение не следует восстанавливать до тех пор, пока не будет осуществлена повторная оценка функции почек и не установлено, что она нормальная. Кроме этого, препарат противопоказан пациентам с острыми симптомами, которые могут обусловливать нарушения функции почек (дегидратация, тяжелая инфекция, шок).
Тяжелые инфекции, состояния до и после хирургических вмешательств, серьезная травма. При проведении любого хирургического вмешательства необходимо временно отложить лечение этим препаратом (за исключением небольших процедур, не требующих ограничений в приеме пищи и жидкости). Терапию нельзя возобновлять до тех пор, пока пациент не начнет самостоятельно принимать пищу, а показатели почечной функции не будут в пределах нормы.
Недоедание, голодание или истощение пациента.
Гипофункция гипофиза или надпочечников.
Нарушение функции печени (поскольку отмечали случаи возникновения лактатацидоза при нарушении функции печени, этот препарат, как правило, не следует назначать пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени), инфаркт легкого, тяжелое нарушение легочной функции и другие состояния, которые могут сопровождаться гипоксемией (сердечная или легочная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок), чрезмерное употребление алкоголя, дегидратация, желудочно-кишечные нарушения, в том числе диарея и рвота.
Застойная сердечная недостаточность, требующая медикаментозного лечения, и недавно перенесенный инфаркт миокарда, тяжелая сердечно-сосудистая недостаточность или нарушение дыхания.
Поскольку препарат Амарил^® М 2 мг/500 мг содержит лактозу, его не следует назначать пациентам с генетическими заболеваниями,такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактозы Лаппа или синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

лактатацидоз: см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПЕРЕДОЗИРОВКА.
Гипогликемия: см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПЕРЕДОЗИРОВКА.
Со стороны ЖКТ: желудочно-кишечные симптомы (диарея, тошнота, рвота, вздутие живота, отсутствие аппетита, диспепсия, запор, боль в животе) являются наиболее частыми реакциями на прием метформина и на фоне монотерапии метформином отмечались почти на 30% чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо, особенно в начале лечения. Эти симптомы обычно являются преходящими и исчезают самостоятельно при продолжении лечения. В отдельных случаях может быть полезным временное снижение дозы. Во время клинических исследований метформин пришлось отменить из-за возникновения реакций со стороны ЖКТ у около 4% пациентов.
Поскольку симптомы со стороны ЖКТ в начале лечения дозозависимы, выраженность их проявлений можно уменьшить путем постепенного повышения дозы и приема препарата во время еды. Поскольку значительная диарея и/или рвота могут приводить к дегидратации организма и преренальной азотемии, в такой ситуации прием препарата следует временно прекратить.
Возникновение неспецифических желудочно-кишечных симптомов у пациентов, принимающих стабильные дозы Амарил^® М 2 мг/500 мг, может быть связано с сопутствующими заболеваниями или лактатацидозом, а не с применением препарата.
Лечение глимепиридом иногда может вызвать тошноту, рвоту, ощущение вздутия или напряженности в эпигастральной области, боль в животе и диарею.
Со стороны органов чувств: в начале лечения метформином около 3% пациентов могут жаловаться на неприятный или металлический привкус во рту, который обычно исчезает самостоятельно. В начале лечения могут отмечать преходящие нарушения зрения, обусловленные изменением уровня глюкозы в крови.
Со стороны кожи и чувствительности: иногда могут выявлять аллергические или псевдоаллергические реакции (например эритема, зуд, крапивница или сыпь). Большинство таких реакций легкие, но могут прогрессировать до серьезных и сопровождаться одышкой и снижением АД, иногда до развития шока. При возникновении крапивницы следует немедленно обратиться к врачу. Возможны перекрестные аллергические реакции с сульфонилмочевиной или сульфаниламидом, или их производными.
Со стороны показателей крови: редко возможна тромбоцитопения, в отдельных случаях — лейкопения или гемолитическая анемия, эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения. Необходим тщательный контроль за состоянием пациента, поскольку во время лечения Амарил^® М 2 мг/500 мг вместе с другими препаратами сульфонилмочевины зарегистрированы случаи апластической анемии. При возникновении этих явлений прием препарата следует прекратить и начать соответствующее лечение. Опыт послерегистрационного применения препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг свидетельствует о случаях тяжелой тромбоцитопении с количеством тромбоцитов <10 000/мкл и тромбоцитопенической пурпуры (частота неизвестна).
У пациентов, которые длительное время принимали метформин, отмечали снижение уровня витамина В₁₂ в плазме крови. Уровень фолиевой кислоты в плазме крови существенно не снижался. Во время приема препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг была зарегистрирована только мегалобластная анемия без повышения частоты симптомов невропатии. В связи с этим необходимо тщательно контролировать уровень витамина В₁₂ в плазме крови или периодически дополнительно вводить парентерально витамин В₁₂.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: в отдельных случаях возможно повышение активности печеночных ферментов и нарушение функции печени (например холестаз и желтуха), а также гепатит, который может прогрессировать до печеночной недостаточности.
Другие реакции: в отдельных случаях могут отмечать аллергический васкулит, гиперчувствительность кожи к свету и снижение уровня натрия в плазме крови.
В случае возникновения вышеуказанных побочных реакций или других нежелательных реакций или неожиданных изменений состояния пациент должен немедленно сообщить об этом врачу. Определенные нежелательные реакции, в том числе тяжелая гипогликемия, некоторые изменения показателей крови, тяжелые аллергические или псевдоаллергические реакции и печеночная недостаточность при определенных условиях могут представлять угрозу для жизни пациента. В случае возникновения таких реакций пациент должен немедленно сообщить об этом врачу и прекратить дальнейший прием препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг до получения инструкций от врача.
Непредвиденных побочных реакций на этот препарат, за исключением уже известных реакций на глимепирид и метформин, при местных клинических исследованиях I фазы и открытых исследованиях III фазы не выявлено.
Нежелательные явления у детей при применении метформина в качестве монотерапии. Нежелательные явления, которые отмечали в ходе клинического исследования в небольшой группы детей в возрасте 10–16 лет, получавших метформин в течение 1 года, а также побочные эффекты, о которых сообщалось в литературе и в период постмаркетингового надзора, были сходными по своим характеристикам и степени тяжести с нежелательными явлениями, зарегистрированными у взрослых.
Нежелательные явления по результатам постмаркетингового надзора. Частота возникновения нежелательных явлений, независимо от причинно-следственной связи с применением исследуемого препарата, в ходе исследования в рамках постмаркетингового надзора по повторному изучению препарата продолжительностью 6 лет с участием 1235 пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом (II типа) составила 2,75% (34/1235 пациентов, 35 случаев). Эти нежелательные явления включали следующие: гипогликемия с частотой 0,8% (10/1235 пациентов, 10 случаев); боль в животе — 0,56% (7/1235 пациентов, 7 случаев); вздутие живота — 0,48% (6/1235 пациентов, 6 случаев); рвота и диспепсия — по 0,16% каждое явление (2/1235 пациентов, 2 случая); гипертрофия предстательной железы, усиленное сердцебиение, головокружение, диарея, тошнота, отек нижних конечностей, остановка сердца и рак прямой кишки — по 0,08% каждое явление (1/1235 пациентов, 1 случай). Частота возникновения нежелательных реакций на лекарственное средство, для которых причинно-следственная связь с применением исследуемого препарата не может быть исключена, составила 2,02% (25/1235 пациентов, 26 случаев), в том числе гипогликемия — с частотой 0,8% (10/1235 пациентов, 10 случаев); вздутие живота и боль в животе — по 0,48% каждая реакция (6/1235 пациентов, 6 случаев); усиленное сердцебиение, рвота, диспепсия и головокружение — по 0,08% каждая реакция (1/1235 пациентов, 1 случай). Серьезные нежелательные явления включали остановку сердца и рак прямой кишки с частотой по 0,08% для каждого явления (1/1235 пациентов, 1 случай), ни одно из них не имело причинно-следственной связи с применением исследуемого препарата. Неожиданные побочные эффекты включали диспепсию с частотой 0,16% (2/1235 пациентов, 2 случая); гипертрофией предстательной железы, отек нижних конечностей и рак прямой кишки — по 0,08% для каждого явления (1/1235 пациентов, 1 случай). Из них нежелательной лекарственной реакцией, для которой нельзя исключить причинно-следственной связи с применением этого лекарственного средства, была диспепсия.
Нежелательные явления при применении глимепирида (для приема внутрь) в качестве монотерапии по результатам постмаркетингового надзора. Частота возникновения нежелательных явлений, независимо от причинно-следственной связи с применением исследуемого препарата, в ходе исследования в рамках постмаркетингового надзора продолжительностью 6 лет с участием 12 056 пациентов составила 1,2% (149/12 056 пациентов, 181 случай). Чаще всего среди нежелательных явлений отмечали гипогликемию — с частотой 0,75% (90/12 056 пациентов, 102 случая); далее в порядке снижения частоты расположены вертиго (головокружение) — 0,08% (10/12 056 пациентов, 10 случаев); дисфункция печени — 0,07% (8/12 056 пациентов, 8 случаев) и боль в животе — 0,06% (7/12 056 пациентов, 7 случаев). Из них новыми нежелательными явлениями, которые ранее не отмечали в ходе клинических исследований, проведенных в дорегистрационный период, были артралгия, диспепсия, отек лица (по 2 случая для каждого явления), импотенция, алопеция, гиперемия и гастрит (по 1 случаю для каждого явления).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

предупреждение
При приеме препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг:
- возможно возникновение тяжелого лактатацидоза или гипогликемии, (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ И ПЕРЕДОЗИРОВКА);
- возрастает риск смертности от сердечно-сосудистых осложнений.
Риск смертности в результате сердечно-сосудистых осложнений. Как известно, назначение пероральных гипогликемизирующих средств по сравнению с лечением с помощью только контроля диеты пациентов или диеты с приемом инсулина приводит к повышению смертности от сердечно-сосудистых осложнений. Это предостережение базируется на исследовании Диабетической программы университетской группы (UGDP), которое проводилось для оценки эффективности применения лекарственных средств, снижающих уровень глюкозы в крови, для предотвращения или задержки развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом. По данным этого исследования, установлено, что у пациентов, которых в течение 5–8 лет лечили с помощью контроля диеты с приемом фиксированной дозы тольбутамида (1,5 г/сут) или фенформина (100 мг/сут), отмечали повышение частоты смерти от сердечно-сосудистых осложнений в 2,5 раза по сравнению с пациентами, которые лечились только путем контроля диеты, что позволило отменить терапию тольбутамидом или фенформином. Несмотря на различия в интерпретации этих результатов, данные исследования UGDP дают существенное основание для опасений по точки зрения безопасности и учитывая сходство механизма действия и могут также касаться и других сахароснижающих средств этих классов.
Пациента необходимо проинформировать о потенциальной опасности и преимуществах применения глимепирида и альтернативных схем лечения.
Особые меры предосторожности. Во время первой недели лечения необходим тщательный мониторинг состояния пациента из-за повышенного риска возникновения гипогликемии. Риск возникновения гипогликемии у пациентов существует при таких состояниях:
- нежелание или неспособность больного к сотрудничеству с врачом (особенно в пожилом возрасте);
- недоедание, нерегулярное питание, пропуск приемов пищи;
- дисбаланс между физической нагрузкой и потреблением углеводов;
- изменения в диете;
- употребление алкоголя, особенно в сочетании с пропуском приема пищи;
- нарушение функции почек (больные с нарушением функции почек могут иметь большую чувствительность к гипогликемизирующему эффекту этого препарата);
- передозировка препарата;
- определенные неметаболические заболевания эндокринной системы (например нарушение функции щитовидной железы и аденогипофизарная или адренокортикальная недостаточность), которые влияют на углеводный обмен и контррегуляцию гипогликемии;
- одновременное применение других лекарственных средств (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
При наличии факторов, повышающих риск развития гипогликемии, следует корректировать дозу препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг или всю схему лечения. Это необходимо сделать также в случае любого заболевания или изменения образа жизни пациента. Симптомы гипогликемии, отражающие адренергическую контррегуляцию, могут быть сглажены или совсем отсутствовать в тех случаях, когда гипогликемия развивается постепенно: у лиц пожилого возраста, у больных с автономной нейропатией или у тех, кто одновременно получает лечение симпатолитиками.
Общие меры предосторожности
Гипогликемия. Из опыта применения других препаратов сульфонилмочевины известно, что, несмотря на первоначальный успех принятых мер, возможны повторные эпизоды гипогликемии. В связи с этим пациент должен находиться под тщательным наблюдением. К возможным симптомам гипогликемии относятся головная боль, сильное чувство голода («волчий» аппетит), тошнота, рвота, апатия, сонливость, беспокойство, нарушения сна, тревожность, агрессивность, нарушение концентрации внимания, снижение бдительности и реакции, депрессия, спутанность сознания, нарушение речи, афазия, нарушение зрения, тремор, парезы, нарушение чувствительности, головокружение, беспомощность, потеря самоконтроля, делирий, судороги центрального генеза, сонливость и потеря сознания вплоть до комы, поверхностное дыхание и брадикардия. Кроме того, могут возникать признаки адренергической контррегуляции: повышенное потоотделение, липкая кожа, ощущение тревоги, тахикардия, АГ, ощущение сердцебиения, приступы стенокардии и аритмии сердца.
Клиническая картина тяжелого приступа гипогликемии может напоминать инсульт. Пациенты с тяжелой гипогликемией требуют немедленной терапии и осмотра врача, в некоторых случаях — госпитализации. Контроль над гипогликемией почти всегда можно быстро установить с помощью немедленного приема углеводов (глюкозы или сахара, например, кусочка сахара, фруктового сока с сахаром, чая с сахаром и т.д.). Для таких случаев больные должны иметь при себе не менее 20 г сахара. Пациенты, а также члены их семьи должны быть поинформированы о риске гипогликемии, симптомах, лечении и факторах, способствующих ее возникновению. Может потребоваться помощь других, чтобы предотвратить развитие осложнений. Искусственные заменители сахара неэффективны для контроля гипогликемии.
Лактатацидоз. Лактатацидоз — редкое, но довольно серьезное метаболическое осложнение, которое развивается вследствие кумуляции метформина во время лечения этим препаратом. Если это состояние возникает, то почти в 50% случаев заканчивается летально. Молочнокислый ацидоз может возникать при некоторых патофизиологических состояниях, таких как сахарный диабет, а также при любых состояниях, сопровождающихся значительной гипоперфузией тканей и гипоксемией. Для лактатацидоза характерно повышение уровня лактата в крови (≥5 ммоль / л), снижение рН крови, нарушение электролитного баланса, увеличение анионного интервала и соотношения лактат/пируват. В случаях, когда лактатацидоз вызван метформином, уровень метформина в плазме крови, как правило, превышает 5 мкг/мл.
Частота зарегистрированных случаев молочнокислого ацидоза у больных, принимавших метформина гидрохлорид, очень низкая (около 0,03 случаев/1000 пациенто-лет, в том числе около 0,015 фатальных случаев/1000 пациенто-лет). Зарегистрированные случаи возникали преимущественно у больных диабетом с выраженной почечной недостаточностью, вызванной как собственно поражением почек, так и снижением почечной гемодинамики, очень часто — при многочисленной сопутствующей терапевтической/хирургической патологии и приеме большого количества лекарственных средств.
Риск возникновения лактатацидоза повышается пропорционально степени тяжести почечной дисфункции и возраста больного. Однако риск возникновения молочнокислого ацидоза у больных, принимающих метформин, можно значительно снизить путем постоянного наблюдения за функционированием почек и применения минимальных эффективных доз метформина.
Кроме этого, при появлении каких-либо состояний, сопровождающихся гипоксемией или дегидратацией, прием этого препарата необходимо прекратить.
В связи с тем, что при нарушении функции печени способность к выведению лактата может уменьшиться, препарат не следует принимать пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Больных следует предостеречь от чрезмерного употребления алкоголя (как разового, так и хронического) при лечении этим препаратом, поскольку алкоголь усиливает влияние метформина гидрохлорида на метаболизм лактата. Кроме того, прием препарата следует временно прекратить перед проведением любых исследований с внутрисосудистым введением рентгеноконтрастных средств и перед любым хирургическим вмешательством.
Достаточно часто лактатацидоз начинается почти незаметно и сопровождается только неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, респираторный дистресс-синдром, усиление сонливости и неспецифический абдоминальный синдром. При более выраженном ацидозе могут отмечаться гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. И пациент, и врач должны осознавать, насколько важными могут быть такие симптомы. Поэтому следует проинструктировать пациента, чтобы он немедленно сообщал врачу о появлении подобных симптомов. Также могут быть полезными исследования таких показателей, как уровень электролитов и кетоновых тел в плазме крови, уровень глюкозы в крови, рН крови, концентрация лактата и метформина в крови. Если у больного достигнута стабилизация состояния при приеме любой дозы препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг, то возникновение неспецифических желудочно-кишечных симптомов, которые обычно отмечают в начале терапии, вероятнее всего, не связано с применением препарата. Желудочно-кишечные симптомы, возникшие со временем, могут быть вызваны молочнокислым ацидозом или другим серьезным заболеванием. Плазменный уровень лактата в венозной крови натощак, превышающий верхнюю границу нормы, но <5 ммоль/л у пациентов, принимающих этот препарат, не обязательно означает неизбежное появление лактатацидоза. Он может объясняться другими механизмами, такими как, например, неконтролируемый сахарный диабет или ожирение, интенсивная физическая нагрузка или же проблема технического характера при проведении анализа крови.
Возникновение лактатацидоза следует заподозрить у любого больного сахарным диабетом, у которого отмечается метаболический ацидоз, а признаки кетоацидоза (кетонурия и кетонемия) отсутствуют.
Лактатацидоз является состоянием, требующим неотложного стационарного лечения. У пациентов с молочнокислым ацидозом, получающих Амарил^® М 2 мг/500 мг, следует немедленно отменить его прием и сразу провести необходимые общие поддерживающие мероприятия. В связи с тем, что метформина гидрохлорид выводится путем диализа (клиренс до 170 мл/мин при надлежащей гемодинамике), рекомендуется немедленно провести гемодиализ с целью коррекции ацидоза и выведения накопленного метформина. Такие лечебные мероприятия зачастую способствуют быстрому исчезновению симптомов лактатацидоза.
- Оптимальный уровень глюкозы в крови следует поддерживать за счет одновременного соблюдения диеты и выполнения физических упражнений, а также, когда это необходимо, за счет уменьшения массы тела и с помощью регулярного приема препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг. Клиническими симптомами недостаточного снижения уровня глюкозы в крови являются повышение частоты мочеиспускания (олигурия), сильная жажда, сухость во рту и сухая кожа.
- Пациентов следует информировать о пользе и потенциальном риске, связанных с применением препарат Амарил^® М 2 мг/500 мг, а также о важности соблюдения диеты и регулярного выполнения физических упражнений.
- Реакцию на все методы лечения диабета следует отслеживать путем периодического определения уровня глюкозы и гликозилированного гемоглобина натощак с целью снижения этих уровней до нормы. В начале лечения при установлении дозы уровень глюкозы натощак может использоваться для определения терапевтического ответа. В дальнейшем следует контролировать концентрацию как глюкозы, так и гликозилированного гемоглобина. Определение уровня гликозилированного гемоглобина может быть особенно полезным для оценки длительного контроля.
- Если пациент лечится у другого врача (например во время госпитализации, несчастного случая, необходимости обратиться за медицинской помощью выходные дни), он должен обязательно сообщить ему о своем заболевании сахарным диабетом и о предшествующем лечении.
- В исключительных стрессовых ситуациях (например при травме, хирургическом вмешательстве, инфекционном заболевании с высокой температурой тела) регуляция уровня глюкозы в крови может быть нарушена, и для обеспечения надлежащего метаболического контроля может возникнуть необходимость во временном переводе больного на инсулин.
- Лечение препаратом Амарил^® М 2 мг/500 мг следует начинать с минимальной дозы. Во время лечения необходимо регулярно контролировать уровень глюкозы в крови и моче. Кроме этого, рекомендуется определять уровень гликозилированного гемоглобина. Необходимо также оценивать эффективность лечения и, если она недостаточна, следует сразу же перевести больного на другую терапию.
- Контроль функции почек: известно, что Амарил^® М 2 мг/500 мг выделяется преимущественно почками, поэтому риск кумуляции метформина и развития молочнокислого ацидоза повышается пропорционально степени тяжести почечной патологии. Поэтому пациентам, у которых уровень креатинина в плазме крови превышает верхнюю возрастную границу нормы, нельзя принимать этот препарат. Больным пожилого возраста необходимо тщательное титрование дозы препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг для того, чтобы определить минимальную дозу, оказывающую надлежащий гликемический эффект, поскольку с возрастом функция почек снижается. У больных пожилого возраста необходимо регулярно контролировать функцию почек, а этот препарат обычно не следует титровать до максимальной. Необходимо оценивать и подтверждать нормальное состояние функции почек перед началом лечения и не реже 1 раза в год после начала лечения Амарил^® М 2 мг/500 мг. Для пациентов, у которых ожидается развитие нарушения функции почек, ее состояние следует проверять чаще и, если появляются доказательства ее нарушения, прекращать применение этого препарата.
- Одновременное применение лекарственных средств, которые могут негативно влиять на функцию почек или фармакокинетику метформина: одновременный прием лекарственных средств, которые могут негативно влиять на функцию почек или вызывать значительные изменения в гемодинамике, или повлиять на фармакокинетику препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг, в частности катионные препараты, необходимо применять с осторожностью, поскольку их выделение осуществляется почками путем канальцевой секреции. Особая осторожность необходима в ситуациях, при которых может развиться нарушение функции почек, например в начале антигипертензивной терапии или лечении диуретиками или НПВП.
- Диабетоподобные симптомы: препарат Амарил^® М 2 мг/500 мг следует назначать только пациентам с диагнозом сахарный диабет II типа. Также следует обращать внимание на заболевания, которые сопровождаются диабетоподобными симптомами: почечная глюкозурия, возрастные нарушения метаболизма глюкозы, дисфункция щитовидной железы и др., включая нарушение толерантности к глюкозе или наличие глюкозы в моче.
- Коррекция дозы препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг: для отдельных пациентов могут потребоваться отмена пероральных противодиабетических препаратов или снижение их дозы. Для многих пациентов эффективность пероральных противодиабетических препаратов снижается со временем из-за прогрессирования основного заболевания или возникновения инфекционных осложнений. Таким образом, решение о продлении лечения этим препаратом, выборе его дозы и одновременном назначении другого препарата следует принимать на основе таких факторов, как рацион питания, изменение массы тела, уровень глюкозы в крови, наличие инфекции и т.д.
- Гипоксические состояния: сердечно-сосудистый коллапс (шок) любого генеза, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, для которых характерна гипоксемия, могут сопровождаться развитием лактатацидоза, а также вызвать преренальную азотемию. Если у пациентов, принимающих Амарил^® М 2 мг/500 мг, возникнут подобные состояния, препарат следует немедленно отменить.
- Употребление алкоголя: известно, что алкоголь усиливает действие метформина на метаболизм лактата. Поэтому пациентов следует предостеречь от чрезмерного разового или регулярного употребления алкоголя во время приема препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг.
- Уровень витамина В₁₂: во время контролируемых клинических исследований, продолжавшихся в течение 29 нед, примерно у 7% пациентов, принимавших метформин, отмечали снижение уровня витамина В₁₂ в плазме крови ниже нормы, не сопровождавшееся клиническими проявлениями. Вероятно, это снижение обусловлено влиянием комплекса витамин В₁₂ — внутренний фактор на абсорбцию витамина В₁₂, однако оно очень редко сопровождается анемией и при прекращении приема данного препарата или назначении витамина В₁₂ быстро исчезает. Пациентам, принимающим Амарил^® М 2 мг/500 мг, рекомендуется ежегодно делать анализ крови, а при выявлении отклонений от нормы — проводить необходимое обследование и лечение. У некоторых лиц (с недостаточным уровнем потребления или усвоения витамина В₁₂ или кальция) отмечается склонность к снижению уровня витамина В₁₂ ниже нормы. Для таких пациентов может быть полезным регулярное, каждые 2–3 года, определение уровня витамина В₁₂ в плазме крови.
- Изменение клинического состояния пациента с ранее контролируемым сахарным диабетом: возникновение отклонений лабораторных показателей от нормы или клинических признаков недомогания (особенно таких, как повышенная утомляемость, нечетко выраженное заболевание) у пациента, у которого ранее достигнут контроль над течением сахарного диабета при применении таблеток метформина, требуется немедленное обследование с целью исключения кетоацидоза или лактатацидоза. Необходимо определить концентрацию электролитов и кетоновых тел в плазме крови, уровень глюкозы в крови, а также, если есть показания, рН крови, уровня лактата, пирувата и метформина. При возникновении любой формы ацидоза прием препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг следует немедленно прекратить и начать другие необходимые методы коррекции.
- Потеря контроля за уровнем глюкозы в крови: возможна временная потеря контроля за уровнем глюкозы в крови, если пациент в стабильном состоянии на фоне любой схемы лечения подвергается стрессу, например, при наличии высокой температуры тела, тремора, инфекции или хирургического вмешательства. В таких случаях может возникнуть необходимость отменить прием препарата и временно назначить инсулин. При повторной потере контроля при лечении препаратом Амарил^® М 2 мг/500 мг необходимо рассмотреть другие схемы лечения, включая начало инсулинотерапии.
- Пациенты с особыми условиями работы: пациенты, работающие на высоте или управляющие автомобилем, должны соблюдать осторожность, поскольку изредка могут возникать тяжелый лактатацидоз или тяжелая поздняя гипогликемия. Такие пациенты и их семьи должны быть в полной мере предупреждены об опасности, связанной с лактатацидозом или гипогликемией, и быть особенно внимательными.
Пациентов следует информировать о безопасности, эффективности и альтернативных способах лечения при применении препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг. Их следует также информировать о важности регулярного приема пищи и соблюдения диеты, регулярного выполнения физических упражнений, а также о необходимости осуществлять регулярный контроль за уровнем глюкозы в крови, гликозилированного гемоглобина, функции почек и гематологическими показателями. Пациенты с ожирением должны придерживаться низкокалорийной диеты.
Пациентам следует объяснить, в чем заключается опасность возникновения лактатацидоза, какими симптомами он сопровождается и какие состояния способствуют его развитию, как это указано в разделах ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Общие меры предосторожности. Пациентам необходимо посоветовать немедленно прекратить прием препарата и сразу обратиться к врачу в случае появления таких симптомов, как гипервентиляция невыясненного происхождения, миалгия, общее недомогание, необычная сонливость или другие неспецифические симптомы. После достижения стабилизации при приеме любой дозы препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг желудочно-кишечная симптоматика, которая часто отмечается в начале терапии метформином, скорее всего, не будет связана с применением препарата. Возникшие желудочно-кишечные симптомы могут быть вызваны лактатацидозом или другим серьезным заболеванием.
Врач должен объяснить пациенту и его семье, в чем заключается опасность возникновения гипогликемии, какими симптомами она сопровождается и какие состояния способствуют ее появлению.
Пациентов следует предостеречь от чрезмерного употребления алкоголя, как разового, так и регулярного, во время приема Амарил^® М 2 мг/500 мг.
Лечение пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы препаратами сульфонилмочевины может привести к гемолитической анемии. Поскольку глимепирид относится к производным сульфонилмочевины, следует соблюдать осторожность в отношении таких пациентов и оценить целесообразность назначения альтернативного лечения.
Пациенты пожилого возраста. Принимая во внимание снижение почечной функции у лиц пожилого возраста, необходимо подбирать дозу метформина с учетом состояния функции почек и при необходимости осуществлять наблюдение за функцией почек. Известно, что метформин и глимепирид выделяются преимущественно почками. Поскольку риск развития тяжелых побочных реакций на Амарил^® М 2 мг/500 мг у пациентов с нарушением функции почек значительно выше, препарат можно применять только у пациентов с нормальной функцией почек.
Применение у детей. Безопасность и эффективность применения препарата у детей (до 18 лет) не установлены. Исследования применения препарата при сахарном диабете взрослого типа у молодых (Maturity-Onset Diabetes of the Young, MODY) не проводились.
Метформин в качестве монотерапии. До начала лечения метформином необходимо подтвердить, что у пациента сахарный диабет II типа. Хотя годовое контролируемое клиническое исследование подтвердило, что метформин в качестве монотерапии не оказывает негативного влияния на рост и половое созревание пациентов, пока отсутствуют результаты долгосрочных исследований по оценке этих специфических аспектов. В связи с этим рекомендуется тщательно контролировать влияние метформина на эти параметры, когда препарат назначается детям, особенно не достигшим пубертатного возраста.
В контролируемом клиническом исследовании применения метформина у детей, которые находятся в фазе роста, приняли участие лишь 15 пациентов в возрасте 10–12 лет. Хотя эффективность и безопасность метформина для детей в возрасте до 12 лет не отличались от таковых для детей старше 12 лет, необходимо соблюдать осторожность при назначении метформина детям в возрасте 10–12 лет.
Другие эффекты. Влияние на массу тела. Препарат Амарил^® М 2 мг/500 мг имеет больше преимуществ при применении по сравнению с другими лекарственными средствами (производные сульфонилмочевины, тиазолиндионы и др.), которые обычно назначают для снижения уровня глюкозы, поскольку этот препарат не приводит к увеличению массы тела у пациентов с сахарным диабетом II типа. Стабилизация или уменьшение массы тела при применении этого препарата ограничивают неблагоприятное воздействие других факторов риска, связанных с увеличением массы тела. При длительном применении препарата достигаются более стабильный гликемический контроль и снижение риска диабетических осложнений. Препарат Амарил^® М 2 мг/500 мг во время клинических исследований продемонстрировал улучшение гликемического контроля без увеличения массы тела или даже с небольшим уменьшением массы тела пациентов.
Злоупотребление препаратом или развитие зависимости. Метформина гидрохлорид не обладает ни первичными, ни вторичными фармакодинамическими свойствами, которые могли бы привести к его немедицинскому применению как рекреационному наркотику или к возникновению зависимости.
Лабораторные анализы. Необходимо периодически контролировать показатели крови (например гемоглобин/гематокрит и эритроцитарные показатели) и функцию почек (креатинин в плазме крови), по крайней мере ежегодно. При применении метформина мегалобластная анемия отмечается редко, однако если есть подозрение на ее возникновение, необходимо исключить возможный дефицит витамина В₁₂.
Применение в период беременности и кормления грудью. Амарил^® М 2 мг/500 мг нельзя принимать в период беременности в связи с риском вредного воздействия на ребенка. В исследованиях на животных выявлена тератогенность препарата, и сообщалось о риске возникновения лактатацидоза. Беременные и пациентки, планирующие беременность, должны сообщать об этом своему врачу. Таких больных необходимо перевести на инсулин для поддержания по возможности близких к норме уровней глюкозы в крови, чтобы снизить риск пороков развития плода, ассоциированных с отклонениями от нормы со стороны уровня глюкозы в крови .
Исследования на животных показали, что метформин и глимепирид экскретируются в грудное молоко. Во избежание попадания препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг вместе с грудным молоком матери в организм ребенка, его не следует принимать в период кормления грудью. Если это необходимо, больная должна применять инсулин или полностью отказаться от кормления грудью.
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Глимепирид. Исследования на крысах с применением глимепирида в дозах до 5 млрд частей (примерно в 340 раз выше максимальной рекомендованной дозы для человека в пересчете на площадь поверхности тела) при полноценном питании в течение 30 мес не выявили подтверждений канцерогенности препарата. У мышей применение глимепирида в течение 24 мес привело к повышению частоты развития доброкачественной аденомы поджелудочной железы. Этот эффект является дозозависимым и считается следствием хронического стимулирования поджелудочной железы. Максимальная доза не приводит ни к каким отмечаемым эффектам (NOEL), в этом исследовании развитие аденомы у мышей вызывалось приемом 320 млн частей при полноценном питании, или 46–54 мг/кг/сут. Это примерно в 35 раз выше максимальной рекомендованной дозы для человека (8 мг 1 раз в сутки) в пересчете на площадь поверхности тела.
- В исследованиях мутагенеза in vitro и in vivo глимепирид не оказывал мутагенного действия.
- Влияние на фертильность самцов мышей при применении доз до 2500 мг/кг массы тела (>1700 максимальных рекомендованных доз для человека в пересчете на площадь поверхности тела) отсутствовал. Глимепирид не влиял на фертильность самцов и самок крыс при применении доз до 4000 мг/кг массы тела (около 4000 максимальных рекомендованных доз для человека в пересчете на площадь поверхности тела).
Метформин. Долгосрочные исследования канцерогенности метформина были проведены на крысах и мышах с продолжительностью применения препарата 104 и 91 нед соответственно. При этом применялись дозы до 900 и 1500 мг/кг/сут соответственно. Обе дозы почти втрое превышали максимальную рекомендованную суточную дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела. Ни у самцов, ни у самок мышей признаки канцерогенного действия метформина не выявлены. Аналогично у самцов крыс не выявлен туморогенный потенциал метформина. Однако у самок крыс при применении доз 900 мг/кг/сут зафиксировано повышение частоты доброкачественных полипов стромы матки.
- Признаков мутагенности метформина не выявлено во время одного из таких тестов: тест Эймса (S. typhimurium), тесты на генную мутацию (клетки лимфомы мыши), на хромосомные аберрации (лимфоциты человека) и микроядерный тест in vivo (красный костный мозг мышей ).
- Метформин не влиял на фертильность самцов и самок крыс в дозах, достигавших 600 мг/кг/сут, то есть в дозах, примерно вдвое превышавших максимальную рекомендованную суточную дозу для человека в пересчете на площадь поверхности тела.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены. Исследования по изучению лечения инсулиннезависимого диабета взрослого типа у молодых (MODY) не проводились.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Пациентов следует предупредить о необходимости соблюдать осторожность при управлении транспортным средством и при работе с механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

если больной, который принимает Амарил^® М 2 мг/500 мг, одновременно получает другие лекарственные средства или прекращает их прием, это может привести как к нежелательному усилению, так и снижению гипогликемизирующего действия глимепирида. Исходя из опыта применения препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг и других производных сульфонилмочевины, необходимо учитывать возможность возникновения следующих взаимодействий препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг с другими лекарственными средствами.
Глимепирид метаболизируется под действием фермента CYP 2C9. Известно, что на его метаболизм влияет одновременное применение индукторов (рифампицин) или ингибиторов (флуконазол) CYP 2C9.
Лекарственные средства, усиливающие гипогликемический эффект. Инсулин или пероральные противодиабетические препараты, ингибиторы АПФ, аллопуринол, анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, антикоагулянты, которые являются производными кумарина, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин, изофосфамид, ингибиторы МАО, миконазол, флуконазол, парааминосалициловая кислота, пентоксифиллин (при парентеральном введении в высоких дозах), фенилбутазон, пробенецид, антибиотики группы хинолонов, салицилаты, сульфинпиразон, сульфаниламид, тетрациклины, тритоквалин, трофосфамид, азапропазон, оксифенбутазон.
Лекарственные средства, снижающие гипогликемический эффект. Ацетазоламид, барбитураты, кортикостероиды, диазоксид, мочегонные средства, эпинефрин или симпатомиметические средства, глюкагон, слабительные средства (при продолжительном применении), никотиновая кислота (в высоких дозах), эстрогены и прогестагены, фенотиазин, фенитоин, рифампицин, гормоны щитовидной железы.
Лекарственные средства, которые могут как усиливать, так и снижать гипогликемический эффект. Антагонисты Н₂-рецепторов, клонидин и резерпин.
Блокаторы β-адренорецепторов снижают толерантность к глюкозе, тем самым усиливают риск возникновения гипогликемии (вследствие нарушения контррегуляции).
Лекарственные средства, под влиянием которых отмечают угнетение или блокирование признаков адренергической контррегуляции гипогликемии. Симпатолитические средства (клонидин, гуанетидин и резерпин).
Как однократное, так и хроническое употребление алкоголя может увеличивать или уменьшать выраженность гипогликемизирующего действия препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг. Если больной, принимающий Амарил^® М 2 мг/500 мг, одновременно получает некоторые другие лекарственные средства или прекращает их прием, это может привести как к нежелательному увеличению, так и уменьшению выраженности гипогликемизирующего действия глимепирида. Исходя из опыта применения препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг и других производных сульфонилмочевины, следует учитывать возможность возникновения взаимодействий препарата Амари^®л М 2 мг/500 мг с другими лекарственными средствами.
Этот препарат метаболизируется под действием цитохрома Р450 2С9 (СYP 2C9). Известно, что на его метаболизм влияет одновременное применение индукторов (например рифампицина) или ингибиторов (например флюконазола) СYP 2C9.
Лекарственные средства, усиливающие гипогликемизирующий эффект. Инсулин или пероральные противодиабетические препараты, ингибиторы АПФ, аллопуринол, анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, антикоагулянты, являющиеся производными кумарина, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин, изофосфамидом, ингибиторы МАО, миконазол, флуконазол, парааминосалициловая кислота, пентоксифиллин (при парентеральном введении в высоких дозах), фенилбутазон, пробенецид, хинолоновые антибиотики, салицилаты, сульфинпиразон, сульфаниламид, кларитромицин, тетрациклин, тритоквалин, трофосфамид, азапропазон, оксифенбутазон, симпатолитики.
Лекарственные средства, снижающие гипогликемизирующий эффект. Ацетазоламид, барбитураты, кортикостероиды, диазоксид, мочегонные средства, эпинефрин (адреналин) или симпатомиметики, глюкагон, слабительные средства (при длительном применении), никотиновая кислота (в высоких дозах), эстрогены и прогестагены, контрацептивы для перорального применения, фенотиазины, фенитоин, рифампицин, гормоны щитовидной железы, хлорпромазин, изониазид.
Лекарственные средства, способные как усиливать, так и снижать гипогликемизирующий эффект. Антагонисты Н₂-рецепторов, клонидин и резерпин.
Блокаторы β-адренорецепторов снижают толерантность к глюкозе. Это может приводить к нарушению метаболического контроля. Блокаторы β-адренорецепторов могут усиливать риск возникновения гипогликемии (вследствие нарушения контррегуляции).
Лекарственные средства, под влиянием которых наблюдается ослабление или блокирование признаков адренергической контррегуляции гипогликемии. Симпатолитические средства (например блокаторы β-адренорецепторов, клонидин, гуанетидин и резерпин).
Как разовое, так и хроническое употребление алкоголя может увеличивать или уменьшать выраженность гипогликемизирующего действия препарата Амарил^® М 2 мг/500 мг непредсказуемым образом.
Этот препарат может как усиливать, так и ослаблять эффекты производных кумарина.
Секвестранты желчных кислот: колесевелам связывается с глимепиридом и уменьшает всасывание глимепирида в ЖКТ. Не выявлено взаимодействия при применении глимепирида по крайней мере за 4 ч до колесевелама. Поэтому глимепирид следует применять по крайней мере за 4 ч до колесевелама.
При одновременном применении с некоторыми лекарственными средствами гипогликемический эффект может как повышаться, так и снижаться. Тщательное наблюдение больного и контроль уровня глюкозы в крови необходимы в случае одновременного применения с:
- препаратами, усиливающими эффект: инсулин, сульфаниламиды, препараты сульфонилмочевины, ингибитор альфа-глюкозидазы (алкалофос), анаболические стероиды, гуанетидин, салицилаты (ацетилсалициловая кислота и др.), блокаторы β-адренорецепторов (пропранолол и др.), ингибиторы МАО, ингибиторы АПФ;
- препаратами, снижающими эффект: эпинефрин, симпатомиметики, кортикостероиды, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, тиазиды или другие мочегонные средства, пиразинамид, изониазид, никотиновая кислота, фенотиазины, фенитоин, блокаторы кальциевых каналов, β₂-агонисты, такие как сальбутамол, формотерол.
Глибурид: в ходе исследования взаимодействий путем введения однократной дозы больным сахарным диабетом II типа одновременное назначение метформина и глибенкламида не привело к изменениям ни фармакокинетики, ни в фармакодинамике метформина. Выявлено уменьшение АUС и С_mах глибенкламида, что было довольно вариабельным. В связи с тем, что во время исследования вводилась однократная доза, а также из-за отсутствия корреляции между уровнями глибурида в крови и его фармакодинамических эффектов, нет уверенности в том, что это взаимодействие имеет клиническое значение.
Фуросемид: в ходе исследования взаимодействий между метформином и фуросемидом путем введения однократной дозы здоровым добровольцам было наглядно продемонстрировано, что одновременное назначение этих лекарственных средств влияет на их фармакокинетику. Фуросемид увеличил С_mах метформина в плазме крови на 22%, а АUС — на 15% без каких-либо существенных изменений показателей почечного клиренса метформина. При применении с метформином показатели С_mах и АUС фуросемида снизились на 31 и 12% соответственно по сравнению с монотерапией фуросемидом, а терминальный T_½ уменьшился на 32% без каких-либо существенных изменений в почечном клиренсе фуросемида. Информация о взаимодействии между метформином и фуросемидом при длительном применении отсутствует.
Нифедипин: в ходе исследования взаимодействий между метформином и нифедипином при введении однократной дозы здоровым добровольцам было наглядно продемонстрировано, что одновременное назначение нифедипина повышает показатели С_mах и AUC метформина в плазме крови на 20 и 9% соответственно, а также увеличивает количество препарата, выведенного с мочой. Изменений со стороны T_max и T_½ не отмечено. Нифедипин не усиливал абсорбцию метформина. Метформин почти не влиял на фармакокинетику нифедипина.
Катионные препараты: катионные препараты (например амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм, ванкомицин), которые выделяются почками путем канальцевой секреции, теоретически способны к взаимодействию с метформином через конкурирование за общую канальцевую транспортную систему почек. Такое взаимодействие между метформином и циметидином при пероральном применении отмечали во время исследований взаимодействий между метформином и циметидином путем однократного и многократного введения препаратов здоровым добровольцам. Эти исследования продемонстрировали увеличение на 60% С_mах метформина в плазме и в цельной крови, а также увеличение на 40% AUC метформина в плазме и в цельной крови. Во время исследования с введением однократной дозы не выявлено изменений в продолжительности T_½. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. Несмотря на то что такие взаимодействия теоретически возможны (за исключением циметидина), следует проводить тщательное наблюдение больных и корректировать дозы метформина и (или) лекарственного средства, которое с ним взаимодействует, в случае приема катионных препаратов, выводящихся из организма путем секреции в проксимальных канальцах почек.
Другие: Во время исследования взаимодействий путем введения однократной дозы здоровым добровольцам фармакокинетика метформина и пропранолола, а также метформина и ибупрофена при одновременном применении этих препаратов не изменилась.
Степень связывания метформина с белками плазмы крови незначительная. Следовательно, его взаимодействие с препаратами, хорошо связывающимися с белками плазмы крови, такими как салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол, пробенецид, менее вероятна по сравнению с производными сульфонилмочевины, которые имеют высокую степень связывания с белками плазмы крови.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

поскольку этот препарат содержит глимепирид, передозировка может привести к гипогликемии. Необходимо безотлагательно обратиться к врачу сразу же после выявления передозировки глимепиридом. Пациент должен немедленно принять сахар, по возможности ˗в форме глюкозы, за исключением случаев, когда врач сам берет на себя ответственность за лечение передозировки. Легкую гипогликемию без потери сознания и неврологических нарушений необходимо активно лечить с помощью перорального приема глюкозы и коррекции дозы препарата и/или диеты. Очень важно продолжать тщательное наблюдение непосредственно до того момента, когда врач убедится, что пациент находится вне опасности. Лечение заключается главным образом в предотвращении адсорбции препарата путем индукции рвоты с последующим приемом сладких неалкогольных напитков или воды, содержащих активированный уголь (адсорбент) и сульфат натрия (слабительное). В случае абсорбции достаточно большого количества препарата необходимо провести промывание желудка с последующим приемом активированного угля и сульфата натрия.
Случаи значительной передозировки и тяжелых реакций с такими признаками, как потеря сознания и другие серьезные неврологические нарушения, являются неотложными медицинскими состояниями, которые требуют немедленного лечения и госпитализации пациента. Если диагностирована или подозревается гипогликемическая кома, пациенту необходимо ввести в виде быстрой инъекции концентрированный (50%) р-р глюкозы или 40 мл 20% р-ра глюкозы, а затем проводить длительное инфузионное введение менее концентрированного (10%) р-ра глюкозы со скоростью, обеспечивающей поддержание стабильного уровня глюкозы в крови >100 мг/дл. В качестве альтернативы взрослым можно назначать в/в, в/м или п/к глюкагон, например в дозах 0,5–1,0 мг. Пациента необходимо тщательно наблюдать в течение не менее 24–48 ч, поскольку после явного клинического улучшения состояния пациента гипогликемия может появиться снова.
В случае развития гипогликемии вследствие случайного приема глимепирида младенцами и детьми младшего возраста необходим очень тщательный подбор вводимой дозы глюкозы и внимательное наблюдение за уровнем глюкозы в крови.
Из-за наличия в препарате метформина возможно развитие лактатацидоза. После приема метформина гидрохлорида в дозах до 85 г гипогликемия не отмечается. Метформин выводится путем диализа (клиренс до 170 мл/мин в условиях удовлетворительной гемодинамики). Поэтому при подозрении на передозировку метформином проведение гемодиализа является наиболее эффективной мерой для выведения из организма накопленного препарата.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °C.
Информация для специалистов здравоохранения. Инструкция для медицинского применения препарата АМАРИЛ^® М 2 МГ/500 МГ. Приказ МЗ Украины от 21.01.2016 г. № 31. Р.с. МЗ Украины № UA/9859/01/02.