Изотретиноин....................................................... 10 мг;
вспомогательные вещества: воск желтый пчелиный, масло соевое гидрогенизированное, масло соевое частично гидрогенизированное, масло соевое рафинированное;
оболочка капсул: желатин, глицерин (85%), сухая субстанция Карион 83 (сорбит (E 420), маннит (Е 421), крахмал гидролизованный гидрогенизированный), титана диоксид (Е171), железа оксид красный (Е172), печатная краска.

№  UA/2865/01/02 от 06.02.2020 до 06.02.2025По рецепту A

вспомогательные вещества: воск желтый пчелиный, масло соевое гидрогенизированное, масло соевое частично гидрогенизированное, масло соевое рафинированное;
оболочка капсул: желатин, глицерин (85%), сухая субстанция Карион 83 (сорбит (E420), маннит (E421), крахмал гидролизованный гидрогенизированный), титана диоксид (E171), железа оксид красный (E172), печатная краска.

№  UA/2865/01/01 от 06.02.2020 до 06.02.2025По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика.
Механизм действия. Изотретиноин — это стереоизомер трансретиноевой кислоты (третиноина). Точный механизм действия изотретиноина до конца не изучен, но установлено, что улучшение клинического течения тяжелых форм акне ассоциируется с угнетением активности сальных желез с гистологически доказанным уменьшением их размеров. Кроме этого, доказано, что изотретиноин оказывает противовоспалительное действие на кожу.
Эффективность. Гиперкератоз клеток эпителия волосяной луковицы и сальной железы приводит к шелушению корнеоцитов в протоке железы и закупорке последнего кератином и избытком сального секрета. После чего образуется комедон и в некоторых случаях присоединяется воспалительный процесс. Роакккутан угнетает пролиферацию себоцитов и действует на акне, восстанавливая нормальный процесс дифференцировки клеток. Кожное сало — это главный субстрат для роста Propinibacterium acnes, а уменьшение выработки кожного сала подавляет бактериальную колонизацию протока.
Фармакокинетика.
Всасывание. Всасывание изотретиноина в ЖКТ вариабельно и линейно зависит от дозы препарата в терапевтическом диапазоне доз. Абсолютная биодоступность изотретиноина не определена, поскольку не существует лекарственной формы препарата для в/в применения, но экстраполяция результатов исследования на собаках позволяет предположить очень низкую и вариабельную системную биодоступность. Прием изотретиноина с пищей повышает биодоступность вдвое по сравнению с приемом натощак.
Распределение. Изотретиноин почти полностью связывается с белками плазмы крови (99,9%), в основном с альбуминами. Объем распределения изотретиноина в организме человека неизвестен, поскольку лекарственной формы для в/в введения не существует. Концентрация изотретиноина в эпидермисе составляет лишь половину таковой в плазме крови. Плазменные концентрации изотретиноина примерно в 1,7 раза выше концентрации в цельной крови вследствие плохого проникновения изотретиноина в эритроциты.
Метаболизм. После перорального приема в плазме крови выявляют три основных метаболита: 4-оксо-изотретиноин, третиноин (полное название транс-ретиноевая кислота) и 4-оксо-ретиноин. Эти метаболиты продемонстрировали биологическую активность в нескольких тестах in vitro. 4-Оксо-изотретиноин, как показано в нескольких клинических исследованиях, имеет значительную долю в терапевтической активности изотретиноина (угнетение экскреции кожного сала, независимо от уровней изотретиноина и третиноина в плазме крови). Основным метаболитом является 4-оксо-изотретиноин, плазменные концентрации которого в равновесном состоянии в 2,5 раза выше, чем концентрация исходного препарата. Другие метаболиты, включая конъюгаты глюкуронида, второстепенны.
Поскольку изотретиноин и третиноин обратимо превращаются друг в друга, метаболизм третиноина связан с метаболизмом изотретиноина. Установлено, что 20–30% дозы изотретиноина метаболизируется путем изомеризации.
В фармакокинетике изотретиноина у человека существенную роль может играть энтерогепатическая циркуляция. Исследования метаболизма in vitro показали, что в превращении изотретиноина в 4-оксо-изотретиноин и третиноин участвуют несколько ферментов CYP. Очевидно, ни одна из изоформ не играет доминирующей роли. Роаккутан и его метаболиты не оказывают существенного влияния на активность ферментов системы CYP.
Выведение. После приема внутрь радиоактивно меченного изотретиноина в моче и кале определяют примерно одинаковое его количество. T_½ терминальной фазы для неизмененного препарата при пероральном применении у больных с акне составляет в среднем 19 ч. T_½ терминальной фазы для 4-оксо-изотретиноина в среднем составляет 29 ч.
Изотретиноин относится к природным (физиологическим) ретиноидам. Эндогенная концентрация ретиноидов восстанавливается примерно через 2 нед после окончания применения препарата Роаккутан.
Фармакокинетика в особых клинических случаях. Поскольку изотретиноин противопоказан при нарушении функции печени, данные о фармакокинетике препарата у этой группы больных ограничены. Почечная недостаточность существенно не снижает плазменный клиренс изотретиноина или 4-оксо-изотретиноина.

ПОКАЗАНИЯ:

тяжелые формы акне (узелковая и конглобатная акне, акне со склонностью к рубцеванию), не поддающиеся стандартным методам лечения (системная антибактериальная терапия, местное лечение).

ПРИМЕНЕНИЕ:

стандартный режим дозирования.
Лечение изотретиноином должен назначать и проводить только врач, имеющий опыт применения системных ретиноидов для лечения тяжелых акне и в полной мере осведомленный о рисках терапии ретиноидами и требованиями к мониторингу состояния пациентов.
Капсулы принимают во время еды 1–2 раза в сутки.
Взрослые (включая подростков и пожилых людей). Лечение следует начинать с дозы 0,5 мг/кг/сут. Терапевтический ответ на изотретиноин и некоторые побочные реакции дозозависимые и разные у разных пациентов. По этой причине необходима индивидуальная коррекция дозы во время лечения. Для большинства больных доза варьируется от 0,5 до 1 мг/кг массы тела в сутки.
Длительная ремиссия и частота рецидивирования более связаны с общей назначенной дозой, чем с продолжительностью лечения или суточной дозой. Доказано, что следует ожидать дополнительную пользу при применении курсовой дозы выше 120–150 мг/кг. Продолжительность терапии зависит от суточной дозы. Для достижения ремиссии обычно достаточно курса лечения продолжительностью 16–24 нед.
У большинства больных акне полностью исчезают после однократноого курса лечения. При тяжелом рецидиве следует повторить курс лечения препаратом Роаккутан в той же суточной и курсовой дозе, что и первый. Поскольку состояние может улучшаться в течение 8 недель после окончания лечения, повторный курс следует назначать не раньше истечения этого срока.
Дозирование в особых случаях.
Пациенты с почечной недостаточностью. Больным с тяжелой почечной недостаточностью лечение следует начинать с меньшей дозы (например 10 мг/сут), а затем — повышать до 1 мг/кг/сут или до максимальной переносимой дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациенты с непереносимостью. Больным, у которых возникает тяжелая непереносимость рекомендуемой дозы, лечение можно продолжать в более низкой дозе. В этом случае продолжительность терапии будет дольше, а риск рецидива — выше. Для достижения максимально возможной эффективности необходимо применять максимально переносимую дозу.
Дети. Роаккутан не следует применять для лечения акне в препубертатном периоде, препарат не рекомендуется детям возрасте до 12 лет из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

период беременности и кормления грудью; у женщин репродуктивного возраста при невыполнении всех условий «Программы предупреждения беременности»; повышенная чувствительность к изотретиноину или любым компонентам препарата; печеночная недостаточность; выраженная гиперлипидемия; гипервитаминоз А; сопутствующая терапия тетрациклинами.
В связи с тем, что Роаккутан содержит рафинированное соевое масло, частично гидрогенизированное соевое масло и гидрогенизированное соевое масло, препарат противопоказан к применению у пациентов с аллергией к арахису и сои.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

некоторые побочные эффекты препарата Роаккутан зависят от дозы. Обычно побочные реакции имеют обратимый характер после коррекции дозы или отмены препарата, но некоторые могут сохраняться после прекращения лечения. Симптомами, о которых чаще всего сообщалось при применении изотретиноина, являются сухость кожи, слизистых оболочек, в том числе губ (хейлит), носовой полости (кровотечения из носа), глаз (конъюнктивит).
Для описания частоты побочных реакций используют следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), редко (≥1/10^000, <1/1000), очень редко (≤1/10 000).
В каждой группе частоты и класса системы органов побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.
Инфекции: очень редко — грамположительные бактериальные инфекции кожи и слизистых оболочек.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — анемия, ускоренная СОЭ, тромбоцитопения, тромбоцитоз; часто — нейтропения; очень редко — лимфаденопатия.
Со стороны иммунной системы: редко — аллергические реакции со стороны кожи, анафилактические реакции, реакции гиперчувствительности.
Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень редко — сахарный диабет, гиперурикемия.
Психические расстройства: редко — депрессия, усиление депрессии, склонность к агрессии, тревожность, изменения настроения; очень редко — нарушения поведения, психотические расстройства, попытки самоубийства, суицид.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль; очень редко — доброкачественная внутричерепная гипертензия, судороги, сонливость, головокружение.
Со стороны органа зрения: очень часто — блефарит, конъюнктивит, сухость глаз, раздражение глаз; очень редко — нечеткость зрения, катаракта, нарушение цветовосприятия, непереносимость контактных линз, помутнение роговицы, снижение остроты сумеречного зрения, кератит, отек соска зрительного нерва (как проявление доброкачественной внутричерепной гипертензии), фотофобия, нарушения зрения.
Со стороны органа слуха и лабиринта: очень редко — нарушение слуха.
Сосудистые нарушения: очень редко — васкулит (например гранулематоз Вегенера, аллергический васкулит).
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто^— носовые кровотечения, сухость в носу, назофарингит; очень редко — бронхоспазм (особенно у пациентов с БА), дисфония.
Со стороны пищеварительного тракта: очень редко — колит, илеит, сухость во горле, желудочно-кишечные кровотечения, геморрагическая диарея, воспалительные заболевания кишечника, тошнота, панкреатит. Также сообщалось о случаях тяжелой диареи (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Гепатобилиарные нарушения: очень часто — повышение уровня трансаминаз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); очень редко — гепатит.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — хейлит, дерматит, сухость кожи, локализованное шелушение, зуд, эритематозная сыпь, травматичность кожи (риск повреждений при трении); редко — алопеция; очень редко — фульминантные формы акне, обострение акне (гиперемия акне), эритема (лица), экзантема, расстройства со стороны волос, гирсутизм, ониходистрофия, паронихий, фотосенсибилизация, пиогенная гранулема, гиперпигментация кожи, повышенное потоотделение; частота неизвестна (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных) — мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны костей, мышц и соединительной ткани: очень часто — артралгия, миалгия, боль в спине (особенно у детей и подростков); очень редко — артрит, кальциноз (кальцификация связок и сухожилий), преждевременное закрытие зон роста эпифизов, экзостоз, гиперостоз, снижение плотности костной ткани, тендинит, частота неизвестна — рабдомиолиз.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко — гломерулонефрит.
Со стороны репродуктивной системы и грудной железы: частота неизвестна — нарушение половой функции, в том числе эректильная дисфункция и снижение либидо, гинекомастия, вульвовагинальная сухость.
Общие расстройства: очень редко — грануляция ткани (увеличенное образование), повышенная утомляемость.
Лабораторные показатели: очень часто — гипертриглицеридемия, снижение уровня ЛПВП; часто — гиперхолестеринемия, гипергликемия, гематурия, протеинурия; очень редко — повышение КФК в крови.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Тератогенные эффекты.
Препарат Роаккутан является сильным тератогеном для человека и индуцирует высокую частоту возникновения тяжелых и жизнеугрожающих врожденных пороков развития.
Препарат Роаккутан однозначно противопоказан:
— беременным,
— женщинам репродуктивного возраста, которые не выполняют все условия «Программы предупреждения беременности».
«Программа предупреждения беременности»
Это лекарственное средство является ТЕРАТОГЕННЫМ
препарат Роаккутан противопоказан женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда выполняются все нижеперечисленные условия:
— у женщины диагностирована тяжелая форма акне (узелковые и конглобатные акне, акне со склонностью к постоянному рубцеванию), не поддающиеся стандартным методам лечения (системная антибактериальная терапия, местное лечение) (см. ПОКАЗАНИЯ);
— оценку потенциала наступления беременности следует выполнить у всех женщин;
— женщина понимает тератогенный риск препарата;
— женщина понимает необходимость обязательного посещения врача каждый месяц;
— женщина понимает и соглашается с необходимостью применения эффективной контрацепции в течение 1^месяца до начала лечения, во время всего периода лечения и в течение 1 месяца после окончания лечения. Следует применять по меньшей мере один высокоэффективный метод контрацепции (т.е. не зависящий от пользователя) или одновременно два взаимодополняющих метода контрацепции, зависящих от пользователя;
— при выборе способа контрацепции в каждом конкретном случае следует оценивать индивидуальные обстоятельтства. При этом к обсуждению выбора метода контрацепции следует привлекать пациентку с целью гарантирования ее приверженности и согласия соблюдать правила применения избранных методов;
— даже при аменорее женщина должна использовать надежные методы контрацепции;
— женщина проинформирована о риске наступления беременности во время лечения препаратом Роаккутан и понимает необходимость экстренной консультации при подозрении на наличие беременности или в случае беременности;
— женщина понимает необходимость и согласна регулярно проводить тест на наличие беременности до лечения, в идеале ежемесячно во время лечения и через 1 месяц после завершения лечения;
— женщина подтверждает, что знает об опасности применения изотретиноина и необходимости принятия предупредительных мер.
Эти условия также относятся к сексуально неактивным женщинам, за исключением случаев, когда врач уверен в отсутствии риска беременности.
Врач должен быть уверен, что:
— пациентка способна понимать и выполнять все вышеперечисленные условия для предупреждения беременности, а также имеет соответствующий уровень понимания;
— пациентка подтверждает, что она ознакомлена с вышеуказанными условиями;
— пациентка осознает необходимость постоянного и правильного применения одного высокоэффективного метода контрацепции (т.е. метода, не зависящего от пользователя) или одновременно двух взаимодополняющих методов контрацепции, которые зависят от пользователя, по меньшей мере, в течение 1  месяца до начала лечения, а также продолжения применения эффективной контрацепции во время всего периода лечения и не менее 1 месяца после прекращения лечения;
— получен отрицательный результат достоверного теста на наличие беременности до начала приема препарата, во время лечения и через 1 месяц после окончания терапии. Даты и результаты проведения теста на наличие беременность необходимо документировать.
В случае наступления беременности у женщины, принимающей изотретиноин, лечение препаратом следует прекратить, а пациентку направить к врачу, специализирующемуся или имеющему опыт в области тератологии, с целью обследования и предоставления рекомендаций.
Если беременность наступила после завершения лечения, остается риск тяжелых и серьезных врожденных пороков плода. Этот риск сохраняется до полного выведения препарата из организма, который продолжается в течение 1 месяца после завершения лечения.
Предупреждение беременности. Пациенткам необходимо ознакомиться с методами контрацепции. Если они не применяют эффективные методы контрацепции, врач должен предоставить соответствующие рекомендации. Если лечащий врач не в состоянии предоставить эту информацию, пациентку следует направить к врачу соответствующей специализации.
В качестве обязательного минимума женщины репродуктивного возраста должны применять хотя бы один высокоэффективный метод контрацепции (т.е. не зависящий от пользователя) или одновременно два взаимодополняющих метода контрацепции, зависящих от пользователя. Методы контрацепции следует использовать в течение по меньшей мере 1 месяца до начала лечения, а также в течение всего периода лечения и не менее чем в течение 1 месяца после прекращения приема препаратом Роаккутан, даже у пациенткам с аменореей.
При выборе метода контрацепции в каждом конкретном случае следует оценивать индивидуальные условия, а также приглашать пациентку к обсуждению выбора метода контрацепции для гарантирования ее приверженности и согласия соблюдать правила применения избранных методов.
Тест на наличие беременности. Согласно существующей практике, рекомендуется выполнять тест на наличие беременности под медицинским наблюдением, с минимальной чувствительностью 25 мМЕ/мл, как указано ниже.
До начала лечения. Не менее чем 1 месяц после того, как пациентка начала применять контрацепцию, и незадолго (желательно за несколько дней) до первого назначения препарата пациентке следует выполнить тест на наличие беременности под медицинским наблюдением, чтобы убедиться, что пациентка не беременна в момент старта лечения изотретиноином.
Во время лечения. Пациентка должна посещать врача регулярно, в идеальном варианте — ежемесячно. Необходимость ежемесячного тестирования на наличие беременности под медицинским наблюдением определяется согласно местной практике с учетом половой активности, истории недавних менструальных циклов (аномальные менструации, отсутствие периодичности или аменорея) пациентки и метода контрацепции. При наличии показаний тест на наличие беременности выполняется в день назначенного визита или за 3 дня до визита к врачу.
Завершение лечения. Спустя 1 месяц после окончания лечения проводится финальный тест на наличие беременности. Для женщин репродуктивного возраста продолжительность приема препарата Роаккутан в идеальном варианте должна быть ограничена 30 днями с целью обеспечения регулярного наблюдения, включая тесты на наличие беременности и мониторинг. Рекомендуется выполнить тест на наличие беременности, назначить и получить Роаккутан в течение одного дня. Роаккутан следует отпускать в аптеке в течение максимум 7 дней от момента назначения.
Такое ежемесячное наблюдение позволит обеспечить регулярное тестирование на наличие беременности и мониторинг, а также убедиться перед получением следующего курса, что пациентка не беременна.
Пациенты мужского пола. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у женщин экспозиция препарата, который паоступил со спермой и семенной жидкостью мужчин, применявших Роаккутан, недостаточна для возникновения тератогенных эффектов.
Пациентам мужского пола следует напоминать, что им нельзя передавать препарат другим лицам, особенно женщинам.
Дополнительные предостережения. Микродозы прогестерона могут быть недостаточным методом контрацепции во время лечения препаратом Роаккутан.
Пациенты никогда не должны передавать этот препарат другим лицам и должны вернуть неиспользованные капсулы врачу после окончания лечения.
Пациенты не должны быть донорами крови во время лечения и спустя 1^месяц после его прекращения, поскольку существует риск трансфузионной передачи к плоду беременной женщины.
Учебные материалы. Для того, чтобы помочь врачам, фармацевтам и пациентам избежать риска влияния препарата Роаккутан на плод, компания-производитель предоставляет учебные материалы, направленные на предупреждение тератогенного влияния препарата, рекомендации по применению средств контрацепции до начала лечения, а также относительно необходимости теста на наличие беременности. Полную информацию о тератогенном риске и мерах по предупреждению беременности, которую содержит «Программа предупреждения беременности», необходимо предоставляеть всем пациентам, как мужчинам, так и женщинам.
Психические расстройства. У больных, принимавших Роаккутан, описаны депрессия, депрессия с аггравацией, тревога, склонность к агрессивности, изменения настроения, психотические симптомы и очень редко — суицидальные мысли, суицидальные попытки и суицид (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Следует быть осторожным с пациентами с депрессией в анамнезе и наблюдать за больными относительно возникновения депрессии в период лечения, а в случае необходимости направлять пациентов к соответствующим специалистам. Однако прекращение приема препарата Роаккутан может не устранить симптомы психических расстройств, и в этом случае необходимо дополнительное наблюдение специалистов за пациентом.
Осведомленность семьи или друзей может быть полезна в отношении обнаружения психических расстройств.
Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани. В единичных случаях в начале терапии наблюдается обострение акне, которое обычно проходит через 7–10 дней без коррекции дозы препарата.
Следует избегать чрезмерного воздействия солнечных или УФ-лучей. В случае необходимости защиты от воздействия солнца следует применять защитные средства со светофильтром не менее 15. Нельзя проводить глубокую химическую дермабразию и лечение лазером на фоне лечения препаратом Роаккутан и в течение 5–6 мес после лечения, поскольку существует высокий риск появления гипертрофических шрамов в атипичных зонах и реже — появление гипер- и гипопигментаций в участках лечения. Во время лечения препаратом Роаккутан и в течение 6 мес после лечения нельзя проводить эпиляцию с помощью аппликаций воска из-за риска отслоения эпидермиса.
Одновременного применения препарата Роаккутан с местными кератолитическими или эксфолиативными агентами для лечения акне следует избегать из-за возможности увеличения выраженности местного раздражения (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пациентам, которые получают Роаккутан, рекомендуется использовать увлажняющие мази или кремы для тела, бальзам для губ для уменьшения сухости кожи и губ в начале лечения.
В пострегистрационный период применения препарата зарегистрированы случаи тяжелых реакций со стороны кожи (экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз). Поскольку эти случаи трудно отдифференцировать от других возможных кожных реакций (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), пациентов следует предупредить о симптомах этих заболеваний и тщательно наблюдать за тяжелыми кожными реакциями. Если подозреваются кожные реакции, лечение изотретиноином следует отменить.
Аллергические реакции. Редко сообщалось об анафилактических реакциях, в некоторых случаях — после местного применения ретиноидов. Об аллергических кожных реакциях сообщалось нечасто. Сообщалось о серьезных случаях аллергического васкулита конечностей, часто с пурпурой (синие и красные пятна), а также о некожных проявлениях. Серьезные аллергические реакции требуют прерывания терапии и тщательного мониторинга состояния пациента.
Нарушения органа зрения. Сухость глаз, помутнение роговицы, ухудшение ночного зрения и кератит обычно проходят после отмены препарата. При сухости слизистой оболочки глаза можно применять аппликации увлажняющей глазной мази или препарат искусственной слезы. При непереносимости контактных линз на время лечения следует использовать очки.
У некоторых больных возможно снижение остроты ночного зрения, которая иногда возникает внезапно (см. Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами). При наличии жалоб на зрение таких больных следует направить к офтальмологу и рассмотреть вопрос об отмене препарата.
Нарушения костно-мышечной системы и соединительной ткани. На фоне применения препарата Роаккутан возможны боль в мышцах и суставах, повышение КФК в плазме крови, особенно при интенсивной физической нагрузке (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В некоторых случаях это может прогрессировать вплоть до рабдомиолиза, который явлется унрожающим состоянием для жизни пациента.
Через несколько лет после применения препарата Роаккутан для лечения дискератозов в очень высоких дозах развивались костные изменения, в том числе преждевременное закрытие эпифизарных зон роста, гиперостоз, кальцификация связок и сухожилий. Уровень дозы, длительность лечения и общая кумулятивная доза у этих пациентов в целом превышали рекомендованные для лечения акне.
Доброкачественная внутричерепная гипертензия. Описаны случаи доброкачественной внутричерепной гипертензии, некоторые из них были вызваны одновременным применением с тетрациклинами (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Симптомы доброкачественной внутричерепной гипертензии включают головную боль, тошноту и рвоту, нарушение зрения и отек соска зрительного нерва. Пациентам, у которых развивается доброкачественная внутричерепная гипертензия, следует немедленно отменить препарат.
Гепатобилиарные нарушения. Рекомендуется контролировать уровень печеночных ферментов до лечения, через 1 мес после его начала, а затем — каждые 3 мес, если отсутствуют клинические показания для более частого мониторинга. Отмечено временное и обратимое повышение печеночных трансаминаз, в большинстве случаев — в пределах нормальных значений, которые возвращались к исходным показателям в во время лечения. Если уровень трансаминаз превышает норму, необходимо снизить дозу препарата или отменить его.
Почечная недостаточность. Нарушение функции почек или почечная недостаточность не влияют на фармакокинетику изотретиноина. Поэтому изотретиноин могут принимать пациенты с почечной недостаточностью. Однако рекомендуется начинать с низкой дозы и титровать ее до максимальной переносимой дозы (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Метаболизм липидов. Следует определять уровень липидов в плазме крови натощак (до, через 1 мес после начала лечения, затем каждые 3 мес, если отсутствуют клинические показания для более частого мониторинга). Обычно повышенный уровень липидов в плазме крови нормализуется после снижения дозы или отмены препарата, а также при соблюдении диеты. Применение изотретиноина связано с повышением уровня ТГ. Следует прекратить прием изотретиноина в случае неконтролируемой гиперлипидемии или при симптомах панкреатита. Повышение уровня ТГ >800 мг/дл или 9 ммоль/л может сопровождаться развитием острого панкреатита, возможно, с летальным исходом.
Гастроинтестинальные расстройства. При лечении изотретиноином возможно развитие воспалительного заболевания кишечника (включая регионарный илеит) у пациентов без заболеваний кишечника в анамнезе. Пациентам с тяжелой (геморрагической) диареей необходимо немедленно отменить препарат.
Группы повышенного риска. Пациентам с сахарным диабетом, ожирением, алкоголизмом или нарушениями жирового обмена при лечении изотретиноином может потребоваться более частый контроль уровня глюкозы и/или липидов в плазме крови. Сообщалось о повышении уровня глюкозы в крови натощак и диагностике новых случаев сахарного диабета во время лечения изотретиноином.
Вспомогательные вещества. Это лекарственное средство содержит 2–3,05 мг сорбита (E 420) в каждой капсуле по 10 мг.
Это лекарственное средство содержит 3,2-4,86 мг сорбита (E 420) в каждой капсуле по 20 мг.
Необходимо учитывать аддитивный эффект сопутствующих лекарственных средств, содержащих сорбит (или фруктозу), а также употребление сорбита (или лактозы) с пищей.
Содержание сорбита в лекарственных средствах для приема внутрь может повлиять на биодоступность других лекарственных средств для приема внутрь при одновременном применении.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Беременность является абсолютным противопоказанием для применения препарата Роакктун (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 1 месяца после окончания лечения.
Если, несмотря на меры предосторожности, беременность возникает в тот период, когда женщина принимает Роаккутан, или в течение месяца после окончания терапии, существует очень большой риск тяжелых и серьезных пороков развития плода.
Пороки развития плода, связанные с действием изотретиноина, включают нарушения со стороны ЦНС (гидроцефалия, пороки/аномалии развития мозжечка, микроцефалия), пороки развития лица, волчья пасть, аномалии наружного уха (отсутствие внешнего уха, малый или отсутствующий наружный слуховой проход), пороки развития глаз (микрофтальмия), аномалии сердца и сосудов (конотрункальные пороки сердца, такие как тетрада Фалло, транспозиция магистральных сосудов, дефект перегородок), аномалии тимуса и паращитовидных желез. Кроме того, повышается риск самопроизвольных выкидышей.
При возникновении беременности у женщины, которая проходит лечение изотретиноином, терапию следует прекратить и обратиться к врачу, который специализируется и имеет опыт в сфере тератологии для оценки состояния и консультации.
Кормление грудью. Благодаря высокой липофильности изотретиноина существует большая вероятность того, что он выделяется в грудное молоко. Из-за возможных побочных эффектов у ребенка, связанных с действием препарата через материнское молоко, применение изотретиноина противопоказано в период кормления грудью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Фертильность. Изотретиноин в терапевтических дозах не влияет на количество, подвижность и морфологию сперматозоидов и не угрожает формированию и развитию эмбриона со стороны мужчин, принимающих изотретиноин.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Препарат Роаккутан потенциально может влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.
Во время лечения и в редких случаях — после него у некоторых пациентов отмечали снижение остроты сумеречного зрения (см.^ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Поскольку у некоторых лиц манифестация этих явлений была внезапной, пациентам следует сообщить о возможности возникновения данной проблемы и предупредить о необходимости соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или другими механизмами.
Очень редко сообщалось о случаях сонливости, головокружения, нарушения зрения.
Пациентов следует предупредить, что при возникновении указанных симптомов им не следует управлять транспортными средствами, работать с механизмами или участвовать в любой другой деятельности, которая может подвергать их или окружающих опасности.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

ввиду возможного увеличения выраженности симптомов гипервитаминоза А следует избегать одновременного применения препарата Роаккутан и витамина А.
Сообщалось о случаях доброкачественного повышения внутричерепного давления (псевдоопухоль мозга) при одновременном применении изотретиноина с тетрациклинами. Поэтому одновременное применение с тетрациклинами противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Комбинированного применения с местными кератолитическими или эксфолиативными препаратами для лечения акне следует избегать из-за возможного усиления местного раздражения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

изотретиноин является производным витамина А. Хотя острая токсичность изотретиноина низкая, в случае передозировки могут появиться признаки гипервитаминоза А (головная боль, тошнота, рвота, сонливость, раздражительность, зуд). В первые несколько часов после передозировки может понадобиться промывание желудка. Симптомы случайной или намеренной передозировки одинаковы. Эти симптомы обратимы и исчезают без лечения.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре до 25 °С в оригинальной упаковке в защишенном от влаги и света месте.

АКТУАЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ:

Роаккутан — терапия акне

Препарат Роаккутан согласно АТС-классификации относится к препаратам для системного лечения акне, ретиноидам. Действующее вещество — изотретиноин. Отпускается по рецепту врача.
Препарат был одобрен Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA) в 1982 г. для лечения тяжелых, резистентных к лечению акне, которые не поддаются традиционной терапии, включая системные антибиотики (Pile H.D., Nicolas D., 2019).
Актуальные ретиноиды оказывают комедонолитическое и противовоспалительное действие, ингибируя миграцию лейкоцитов, продукцию цитокинов и подавляя экспрессию toll-подобных рецепторов (TLR). Эффекты от применения препаратов этой группы были также отмечены на матриксных металлопротеиназах, которые помогают противостоять образованию рубцов. Во время применения ретиноидов повышается активность кератиноцитов, что особенно важно при терапии поствоспалительной гиперпигментации. К сожалению, препараты этой группы вызывают побочные эффекты, такие как покраснение, сухость, шелушение и др. Поэтому важно, чтобы больные были проинформированы о том, что побочные реакции развиваются только постепенно после нескольких месяцев применения (Stangeland K.Z. et al.,2019). Курс лечения обычно составляет 16–24 нед.

Актуальность проблемы

Количество препаратов, применяемых в терапии акне, мало изменилось за последнее десятилетие. Признание того, что акне — это воспалительное, а не инфекционное заболевание, обусловило призыв к сокращению применения антибиотиков, что привело к переоценке назначения препаратов других групп. Спиронолактон и оральные контрацептивы стали более приемлемым выбором первой линии терапии, также было предложено применение изотретиноина. Акне как воспалительное состояние включает множество факторов, в том числе гормональную дисрегуляцию. Безопасность изотретиноина была оценена в многочисленных исследованиях. И в результате установлено, что изотретиноин влияет на все аспекты патогенеза акне и только он обладает способностью к полной ремиссии акне, а не только контролю этого состояния (Marson J.W., Baldwin H.E., 2019).
Акне является распространенным заболеванием кожи, которое обычно появляется у подростков. Тем не менее заболевание не следует рассматривать как самоограничивающееся, поскольку оно может продолжаться в течение многих лет. Патогенез акне многофакторный. Наиболее важными аспектами являются гормонально индуцированное увеличение выработки кожного сала, изменения в процессе кератинизации, закупорка тракта фолликула с последующей колонизацией фолликулярных бактерий и формирование врожденного и адаптивного иммунного ответа.
Андрогены дигидротестостерона, тестостерон и другие гормоны стимулируют себоциты к увеличению выработки кожного сала. В сальных железах также вырабатывается интерлейкин-1, который вызывает воспаление, гиперкератинизацию и образование комедонов. Cutibacterium acnes, ранее известный как Propionibacterium acnes, является грамположительной анаэробной бактерией, которая относится к нормальной микрофлоре кожи и обитает в сальных железах и волосяных фолликулах. Бактерия вызывает возникновение воспаления и стимулирует кератиноциты, в результате чего образуются комедоны (Stangeland K.Z. et al., 2019).

Механизм действия и режим дозирования

Изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота) представляет собой пероральный ретиноидный препарат с себостатическими свойствами, снижающий пролиферацию базальных себоцитов, выработку кожного сала и ингибирующий дифференцировку себоцитов.
Ретиноиды представляют собой группу соединений, производных витамина А. 13-цис-ретиноевая кислота является активной формой витамина А, которая связывается с рецепторами ретиноевой кислоты (RAR). Как и рецепторы глюкокортикоидов и гормонов щитовидной железы RAR являются частью суперсемейства ядерных рецепторов, которое регулирует экспрессию генов в головном мозге (Suuberg A., 2019).
Изотретиноин вводят перорально в форме капсулы. Препарат обладает низкой биодоступностью и высокой липофильностью. Пероральная абсорбция изотретиноина может быть увеличена при приеме препарата во время еды. Изотретиноин следует принимать, запивая стаканом воды, чтобы избежать раздражения пищевода.
Изотретиноин обычно назначают в дозе 0,5 мг/кг/сут, а затем постепенно повышают до дозы 1,0 мг/кг/сут в зависимости от переносимости препарата больным. Обычный курс лечения составляет 15–20 нед (может быть и больше), препарат принимают ежедневно для достижения полной длительной ремиссии заболевания (Goldsmith L.A. et al., 2004; Zaenglein A.L. et al., 2016).

Побочные реакции

Побочные эффекты от применения изотретиноина: хейлит (сухие губы — наиболее распространенный дозозависимый побочный эффект, отмечаемый примерно у 90% пациентов, принимающих изотретиноин), ксероз (сухая кожа), ксеростомия (сухость во рту), вспышки акне, фотофобия, повышение уровня печеночных ферментов, снижение аппетита, головная боль и подавленное настроение (Vallerand I.A. et al., 2018). Побочные эффекты изотретиноина варьируют от изменений век и роговицы до слезных нарушений, приводящих к сухости глаз (Gomes J. et al., 2017). Сухой глаз является наиболее распространенной побочной реакцией, связанной с применением изотретиноина, которая может быть обусловлена атрофией слезных желез и изменениями толщины слезной пленки (Carr R.E. et al., 1966).
Также возможны снижение уровня липопротеинов высокой плотности, повышение показателей функциональных тестов печени, активности креатининфосфокиназы, снижение уровня гемоглобина и гематокрита, уменьшение количества эритроцитов и лейкоцитов и увеличение количества тромбоцитов. В редких случаях, когда может возникнуть нейтропения или агранулоцитоз, применение изотретиноина следует прекратить.
Сообщалось о серьезных кожных реакциях, включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые требуют немедленного прекращения приема изотретиноина, если они возникают во время терапии.
Острый панкреатит с нормальным и повышенным уровнем триглицеридов в сыворотке крови был зарегистрирован у больных, принимающих изотретиноин. Терапию препаратом следует прекратить, если появляются симптомы панкреатита (Pile H.D., Nicolas D., 2019).

Предостережения

Больным, принимающим изотретиноин, следует избегать донорства крови во время приема изотретиноина и в течение 1 мес после прекращения лечения в связи с риском развития эмбриофетальной токсичности.
У некоторых больных, принимающих изотретиноин, сообщалось об эпизодах депрессии и психоза. Даже несмотря на то что корреляция противоречива, до назначения изотретиноина следует проводить скрининг по поводу депрессии, суицидальных мыслей, прошлых попыток самоубийства и агрессивного и/или насильственного поведения.
Доброкачественная внутричерепная гипертензия (Pseudotumor cerebri) наблюдается у больных, принимающих изотретиноин сочетанно с тетрациклинами. По этой причине тетрациклины не следует принимать с изотретиноином. Если у больного развиваются признаки или симптомы псевдотумора головного мозга, то терапию препаратом следует немедленно прекратить, направить больного к неврологу для дальнейшей оценки его состояния (On S.C. et al., 2013; Eichenfield L.F., Krakowski A.C., 2015; Huang Y.C., Cheng Y.C., 2017).
В процессе терапии может возникнуть гипергомоцистеинемия, которая является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и венозных тромбозов, а также негативно влияет на эндотелиальные клетки, клетки гладких мышц (Zylberstein D.E. et al., 2011).

Исследования

Изотретиноин применяется для лечения акне средней тяжести и тяжелых форм, когда стандартное лечение не было эффективным. Однако препарат может вызывать гипергомоцистеинемию и снижение уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови, что является риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и тромбозов, а также психозов. Однако многие исследования подчеркивают безопасность и эффективность терапии низкими дозами изотретиноина.
В одном из исследований была проведена оценка дозы препарата. Была установлена доза изотретиноина, которая обусловливает наибольшую терапевтическую эффективность и меньшее число побочных эффектов. Пероральная терапия изотретиноином в низкой дозе (<0,5 мг/кг/сут) является безопасной и не вызывает значительных нарушений в организме больного (Sardana K. et al., 2009). Эффективность терапии при менее серьезных побочных эффектах была установлена в исследовании с участием 638 больных. В исследовании принимали участие как мужчины, так и женщины с акне средней тяжести, которых лечили изотретиноином в дозе 20 мг/сут (около 0,3–0,4 мг/кг/сут), длительность терапии составила 6 мес (Amichai B. et al., 2006). Другое исследование провели у 150 малазийских больных, получавших изотретиноин в дозе 10 мг/сут (начальная доза) до достижения курсовой дозы 90–110 мг/кг массы тела, курс лечения составил 24 нед. После проведения терапии было установлено, что все больные излечились от акне, в результате терапии уровень повышенных ферментов печени и липидов в сыворотке крови был выше только на 3,3 и 2,7% соответственно. Случаев прекращения лечения не зафиксировано (Yap F.B., 2017). Гипергомоцистеинемия с низким уровнем фолиевой кислоты в сыворотке крови вызывает много серьезных побочных эффектов, однако не проводилось исследований по поводу этих изменений при терапии низкими дозами изотретиноина.
У пациентов с умеренными и тяжелыми формами акне, получавших низкую дозу изотретиноина (<0,5 мг/кг/сут), не отмечено изменений уровня гомоцистеина и фолиевой кислоты в сыворотке крови, которые могли бы приводить к появлению побочных эффектов. Следовательно, при лечении низкими дозами изотретиноина необязательно контролировать уровень гомоцистеина и фолиевой кислоты. Однако при лечении более высокой дозой или в течение длительного периода терапии следует учитывать риск повышения уровня гомоцистеина и снижения уровня фолиевой кислоты в плазме крови (Van T.T., Minh P.N. et al., 2019).

Новые возможности в применении изотретиноина

Некоторые вирусные бородавки невосприимчивы к лечению, другие имеют тенденцию рецидивировать. Перорально изотретиноин можно применять в терапии бородавок. Был проведен систематический обзор и метаанализ исследований, опубликованных с момента создания баз данных (PudMed) до 30 декабря 2017 г. Были проанализированы рандомизированные контролируемые исследования или серии случаев с участием ≥10 больных со слизисто-кожной папилломавирусной инфекций человека, которые получали пероральное лечение изотретиноином. В результате метаанализ объединил частоту ответов на терапию данным препаратом. Было установлено, что пероральный изотретиноин превосходит плацебо при лечении особенно плоских бородавок. Частота рецидивов и риск серьезных побочных эффектов низкие (Yang T.H. et al., 2019).

Заключение

Изотретиноин, входящий в состав препарата Роаккутан, по-прежнему является лучшим препаратом для лечения тяжелых форм акне, которые не поддаются стандартным методам терапии. Однако необходимо учитывать его тератогенное действие на беременных. Также следует учитывать побочные реакции, которые могут возникать на фоне приема препарата. Необходим постоянный контроль показателей крови во время терапии (Gómez-Flores M. et al., 2019). Подбор режима дозирования является важным показателем, так как терапевтический ответ на изотретиноин и некоторые побочные реакции зависят от дозы и являются разными у разных больных (инструкция МЗ Украины).