№  UA/6964/01/01 от 17.11.2017По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Точный механизм действия будесонида при лечении болезни Крона не выяснен. Данные клинико-фармакологического исследования и других контролируемых клинических исследований четко свидетельствуют, что механизм влияния будесонида базируется в основном на местном действии в кишечнике. Будесонид является ГКС с высоким локальным противовоспалительным действием. В дозах, клинически эквивалентных дозам системных ГКС, будесонид вызывает значительно меньшее угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и оказывает меньшее влияние на маркеры воспаления.
Буденофальк проявляет дозозависимое влияние на уровень кортизола в плазме крови, который при рекомендуемой дозе 3 мг будесонида 3 раза в сутки является, вероятно, ниже, чем равноэффективные дозы системных ГКС.
Клиническая эффективность и безопасность
Взрослые. Клиническое исследование у пациентов с болезнью Крона. В рандомизированном двойном слепом с двойной имитацией исследовании у лиц с болезнью Крона легкой и средней степени (200 <CDAI <400), с вовлечением подвздошной и/или восходящей кишки, эффективность 9 мг будесонида в виде одной суточной дозы (9 мг OD) сравнивали с применением 3 мг будесонида 3 раза в сутки (3 мг TID).
Первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов в ремиссии (CDAI <150) на 8-й неделе.
Всего 471 пациент был включен в исследование (полный набор анализа, ФАС), 439 пациентов были в соответствии с протоколом (РР) набора анализа. Не было никаких значимых различий в исходных характеристиках обеих групп лечения. В подтверждение анализа 71,3% пациентов были в ремиссии в группе 9 мг OD и 75,1% — в группе 3 мг TID (P: 0,01975), что демонстрировало не меньшую эффективность 9 мг будесонида OD к 3 мг будесонида TID.
Не сообщалось о связанных с препаратом серьезных побочных эффектах.
Дети. Клинические исследования аутоиммунного гепатита. Безопасность и эффективность будесонида изучали в течение 6 мес у 46 пациентов педиатрического профиля в возрасте от 9 до 18 лет. С целью индукции ремиссии 19 участников принимали будесонид (9 мг) и 27 пациентов — преднизон (начальная доза — 40 мг). Затем пациентам изменили терапию на открытый прием будесонида в течение 6 мес.
Доля пациентов с полным ответом (а именно нормализацией уровня АсАТ и АлАТ без стероидоспецифических нежелательных явлений) была значительно меньше в группе пациентов ≤18 лет по сравнению с группой взрослых. Однако после дальнейшего 6-месячного лечения будесонидом различия между возрастными группами стали значительно меньше. Значимых различий между пациентами, сначала принимавшими преднизон и будесонид, относительно доли пациентов, достигших полного ответа, не наблюдалось.
Фармакокинетика. Общие свойства будесонида. Всасывание. Из-за специфического покрытия желудочно-устойчивых гранул препарата Буденофальк, твердые капсулы по 3 мг, существует лаг-фаза 2–3 ч. После однократного приема одной желудочно-растворимой капсулы Буденофальк 3 мг перед едой, средний C_max будесонида в плазме крови, составляющий 1–2 нг/мл, наблюдался у здоровых лиц и у пациентов с болезнью Крона примерно через 5 ч после приема. Максимальное высвобождение препарата наблюдалось в терминальных отделах подвздошной и слепой кишки, основных участках воспаления при болезни Крона. Одновременное потребление пищи может задержать прохождение препарата через ЖКТ примерно на 2–3 ч. В этом случае задержка поглощения составляет примерно 4–6 ч. Это не влияет на скорость поглощения.
Распределение. Будесонид имеет высокий объем распределения (около 3 л/кг). Связывание с белками плазмы крови составляет 85–90%.
Метаболизм. Будесонид подлежит интенсивной биотрансформации в печени (около 90%) до метаболитов с низкой глюкокортикостероидной активностью. Глюкокортикостероидная активность основных метаболитов, 6β-гидроксибудесонида и 16α-гидроксипреднизолона, которые образуются благодаря CYP 3A, составляет менее 1% таковой будесонида.
Выведение. Средний Т_½ после приема составляет около 3–4 ч. Системная доступность у здоровых добровольцев, а также у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника натощак составляет около 9–13%. Клиренс будесонида составляет около 10–15 л/мин. Лишь незначительное количество будесонида выводится почками.
Особые группы пациентов (с нарушениями функции печени). Значительная часть будесонида метаболизируется в печени. Системное влияние будесонида может быть усиленным у пациентов с нарушением функции печени в связи с уменьшением метаболизма будесонида под действием CYP 3A. Этот эффект зависит от характера заболевания печени и степени его тяжести.
Педиатрические пациенты. Фармакокинетику будесонида оценивали у 12 педиатрических пациентов в возрасте 5–15 лет с болезнью Крона. После многократного введения будесонида (3×3 мг будесонида в течение 1 нед) средняя AUC будесонида в течение интервала дозировки составляла около 7 нг/ч, а C_max — около 2 нг/мл. Распределение перорально введенного будесонида (3 мг, разовая доза) у педиатрических пациентов было аналогичным таковому у взрослых.

ПОКАЗАНИЯ:

• болезнь Крона. Индукция ремиссии у пациентов с болезнью Крона легкой или умеренной степени тяжести с локализацией в подвздошной кишке (части тонкой кишки) и/или восходящей ободочной кишке (части толстой кишки).
• Коллагенозный колит. Индукция ремиссии у пациентов с активным коллагенозным колитом.
• Аутоиммунный гепатит.

ПРИМЕНЕНИЕ:

болезнь Крона
Взрослые (старше 18 лет): рекомендуемая суточная доза составляет 3 капсулы 1 раз утром или по 1 капсуле (содержащей 3 мг будесонида) 3 раза в сутки (эквивалентно общей суточной дозе 9 мг будесонида) (утром, днем и вечером), если это удобнее для пациента.
Коллагенозный колит
Взрослые (старше 18 лет): рекомендуемая суточная доза составляет 3 капсулы 1 раз утром перед завтраком (соответствует суточной дозе 9 мг будесонида).
Аутоиммунный гепатит
Взрослые (старше 18 лет)
Индукция ремиссии. Для индукции ремиссии (то есть для нормализации повышенного уровня печеночных ферментов) рекомендуемая суточная доза соответствует 1 твердой капсуле 3 раза в сутки (утром, днем и вечером, что эквивалентно общей суточной дозе 9 мг будесонида).
Поддержание ремиссии. После достижения ремиссии рекомендуемая дневная доза соответствует 1 твердой капсуле (содержащей 3 мг будесонида) 2 раза в сутки (утром и вечером, что эквивалентно общей суточной дозе 6 мг будесонида). Если на фоне этого лечения наблюдается повышение уровня трансаминаз АлАТ и/или АсАТ, дозу следует повысить до 3 капсул в сутки, как для индукции ремиссии (эквивалентно общей дневной дозе 9 мг будесонида).
У пациентов, которые переносят азатиоприн, будесонид следует комбинировать с этим препаратом с целью поддержания ремиссии.
Пациенты с нарушением функции почек. Специфические рекомендации по дозированию для лиц с почечной недостаточностью отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции печени. Следует соблюдать осторожность относительно лиц с нарушением функции печени легкой и средней степени.
Капсулы следует принимать приблизительно за полчаса до еды, глотая их целыми, запивая достаточным количеством жидкости (например стаканом воды).
Пациенты, испытывающие трудности с глотанием капсул, могут открыть их и принять только кишечно-растворимые гранулы с достаточным количеством жидкости. Это не повлияет на эффективность Буденофалька.
Продолжительность лечения обычно составляет 8 нед.
Как правило, желаемый эффект достигается через 2–4 нед.
Прием Буденофалька 3 мг нельзя прекращать сразу, а лишь постепенно снижая дозу. В течение первой недели дозу следует снизить до 2 капсул в сутки (утром и вечером). В течение второй недели следует принимать только 1 капсулу утром. После этого лечение можно прекратить.
Длительность применения. Болезнь Крона и коллагенозный колит. Типичная продолжительность лечения составляет 8 нед. Полный эффект обычно достигается после 2–4 нед приема.
Аутоиммунный гепатит. Для индукции ремиссии следует принимать общую суточную дозу 9 мг до достижения ремиссии. После этого для поддержания ремиссии следует принимать общую суточную дозу 6 мг будесонида. После достижения ремиссии лечение аутоиммунного гепатита следует продолжать в течение как минимум 24 мес. Если биохимическая ремиссия стабильная и на биопсии печени нет признаков острого воспаления, лечение можно завершить.
Прием Буденофалька 3 мг не следует прекращать внезапно. Препарат необходимо отменять постепенно (медленно снижая дозы). В течение первой недели дозу следует снизить до 2 твердых капсул в сутки (по 1 твердой капсуле утром и вечером). В течение второй недели пациент должен принимать по 1 твердой капсуле в сутки, только утром. Затем лечение можно прекратить.
Дети. Буденофальк не следует применять у детей в возрасте до 12 лет из-за недостаточного опыта и вероятного повышения риска угнетения надпочечников у пациентов этой возрастной группы.
Дети в возрасте 12–18 лет. Безопасность и эффективность применения Буденофалька 3 мг у детей в возрасте 12–18 лет не установлены. Доступные на сегодняшний день данные о подростках (возраст 12–18 лет) с болезнью Крона или гепатитом приведены в разделах ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ и Фармакодинамика. Однако рекомендации по дозировке отсутствуют.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к будесониду или другим компонентам препарата, цирроз печени.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

оценка частоты побочных реакций базируется на следующих параметрах: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Большинство вышеуказанных побочных реакций можно ожидать при лечении другими ГКС.
Иногда могут возникать побочные эффекты, типичные для системных глюкокортикоидов. Эти побочные реакции зависят от режима дозирования, длительности лечения, одновременного или предварительного лечения другими глюкокортикоидами и индивидуальной чувствительности.
Клинические исследования, проведенные с участием пациентов с болезнью Крона, показали, что частота ассоциированных с глюкокортикоидами побочных эффектов Буденофалька 3 мг ниже при пероральном применении будесонида, чем при пероральном применении эквивалентной дозы преднизолона.
Усиление или повторное появление внекишечных проявлений (особенно на коже и суставах) возможно при переходе пациента с системных глюкокортикоидов на будесонид местного действия.
Побочные реакции в рамках клинических исследований у пациентов педиатрического профиля
Болезнь Крона. В клинических испытаниях капсул Буденофальк 3 мг у 82 педиатрических пациентов с болезнью Крона наиболее часто нежелательными эффектами были угнетение надпочечников и головная боль. Сообщалось о побочных эффектах, характерных для ГКС, а также о других редких реакциях, таких как головокружение, тошнота, рвота и гиперакузис (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Аутоиммунный гепатит. Данные по безопасности в клиническом исследовании с участием 42 педиатрических пациентов с аутоиммунным гепатитом показали, что нежелательные эффекты, о которых сообщалось, не отличались и не были более частыми, чем у взрослых в этом исследовании (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

лечение Буденофальком приводит к более значимому снижению системного уровня ГКС, чем обычная терапия пероральными ГКС. Переход с терапии другими ГКС может вызвать симптомы, связанные с изменениями уровней системных ГКС.
Особенно тщательного медицинского наблюдения требуют пациенты с одним или несколькими из следующих заболеваний: туберкулез, АГ, сахарный диабет, остеопороз, пептическая язва (желудка или двенадцатиперстной кишки), глаукома, катаракта, случаи сахарного диабета или глаукомы в семейном анамнезе или любое другое состояние, при котором ГКС могут проявлять нежелательные эффекты.
Этот препарат не подходит пациентам с болезнью Крона верхних отделов ЖКТ.
Учитывая преимущественно местное действие препарата, нельзя ожидать благоприятных эффектов для пациентов с внекишечными симптомами (например, проявляющимися на коже, глазах или суставах).
Могут возникать системные эффекты ГКС, особенно при применении препарата в высоких дозах и в течение длительного периода. Подобные эффекты могут включать синдром Кушинга, угнетение функции надпочечников, задержку роста, снижение минеральной плотности костной ткани, катаракту, глаукому и очень редко — широкий спектр психических/поведенческих расстройств (см. также ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Инфекции. Угнетение ответной реакции на воспаление и иммунной системы повышает восприимчивость к инфекции и тяжесть ее течения. Следует тщательно оценить риск осложнения бактериальных, грибковых, амебных и вирусных инфекций на фоне лечения ГКС. Клинические проявления могут быть атипичными, и серьезные инфекции, такие как сепсис и туберкулез, могут маскироваться и достигать развитой стадии до того, как они будут распознаны.
Ветряная оспа. Особого внимания заслуживает ветряная оспа, поскольку это заболевание может быть тяжелым, а иногда и летальным у пациентов с подавленным иммунитетом. Пациенты, которые не болели этим заболеванием, должны избегать тесного персонального контакта с больными ветряной оспой или опоясывающим лишаем (герпес зостер). Если такой контакт произошел, следует немедленно обратиться к врачу. Аналогичные рекомендации требуется предоставить родителям пациента-ребенка. Неиммунизированным пациентам, применяющим системные ГКС или принимавшими их в течение последних 3 мес, после контакта с больным опоясывающим герпесом следует провести пассивную иммунизацию иммуноглобулином к вирусу опоясывающего герпеса. Пассивную иммунизацию следует провести в течение 10 дней после контакта с ветряной оспой. Если ветряная оспа подтверждена, требуется немедленное специальное лечение.
Прием ГКС не следует прекращать, может даже потребоваться повышение их дозы.
Корь. В случае контакта с больным корью пациенты с нарушением иммунитета должны, по возможности, получить инъекцию нормального иммуноглобулина как можно раньше после контакта.
Живые вакцины. Пациентам, длительно принимающим ГКС, не следует вводить живые вакцины. Выработка антител в ответ на другие вакцины может быть снижена.
Пациенты с нарушениями функции печени. Исходя из опыта, полученного у пациентов с первичным билиарным циррозом поздней стадии, с циррозом печени, следует ожидать повышенной системной биодоступности будесонида у всех пациентов с серьезно нарушенной функцией печени. Однако у лиц с болезнью печени без цирроза будесонид в суточной дозе 9 мг был безопасен и хорошо переносился. Нет никаких данных о необходимости особых рекомендаций по дозировкам для пациентов с нецирротическими заболеваниями печени или с незначительными нарушениями функции печени.
Пациенты с нарушением зрения. Нарушения зрения возможны при системном и местном применении кортикостероидов. Если у пациента выявлены такие симптомы, как помутнение зрения или другие нарушения зрения, он должен обратиться к офтальмологу для оценки возможных причин, которые могут включать катаракту, глаукому или редкие заболевания, такие как центральная серозная хориоретинопатия, о которых сообщалось после применения системных и местных кортикостероидов.
Другие. ГКС может подавлять реакцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы на стресс. По этой причине пациентам, у которых отмечены хирургическое вмешательство или другие стрессы, следует назначать дополнительно системные ГКС.
Одновременного применения кетоконазола или других ингибиторов CYP 3A следует избегать.
Буденофальк 3 г содержит лактозу и сахарозу.
Препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы или фруктозы, недостаточности сахаразы-изомальтазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы, а также с Lapp-лактазной недостаточностью или врожденной недостаточностью лактазы.
Пациентам с аутоиммунным гепатитом следует регулярно контролировать уровень трансаминаз (АлАТ, АсАТ) в плазме крови (каждые 2 нед в течение первого месяца лечения и как минимум — через каждые 3 мес в дальнейшем) с целью возможной коррекции дозы будесонида.
Прием препарата Буденофальк 3 мг может привести к положительным результатам допинг-тестов.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Препарат нельзя применять в период беременности, если только это не является абсолютно необходимым. Данные о влиянии приема будесонида на беременность у человека носят ограниченный характер. Данные об использовании ингаляционного будесонида большим количеством беременных указывают на отсутствие негативного влияния, однако максимальная концентрация будесонида в плазме крови, как ожидается, при приеме Буденофалька 3 мг будет выше по сравнению с ингаляционным будесонидом. У животных было показано, что будесонид, как и другие ГКС, вызывает аномалии развития плода. Насколько такие явления могут наблюдаться у человека, установлено не было. Женщинам репродуктивного возраста перед началом лечения Буденофальком следует исключить возможную беременность и во время лечения необходимо применять соответствующие контрацептивные средства.
Кормление грудью. Будесонид выводится из организма с грудным молоком (существуют данные о экскреции этого препарата после ингаляционного применения). Однако значительного влияния после приема Буденофалька 3 мг в пределах терапевтического диапазона на ребенка, которого кормят таким молоком, не ожидается. Решение о том, следует прекратить грудное вскармливание, или прервать прием будесонида или воздержаться от терапии, необходимо принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и важности терапии для женщины.
Фертильность. Нет данных о влиянии будесонида на фертильность человека. Лечение будесонидом не влияло на фертильность в исследованиях животных.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Не проводилось каких-либо исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Но поскольку возможно возникновение некоторых побочных эффектов, следует быть внимательным и оценивать свое состояние перед тем, как управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

фармакодинамические взаимодействия
Сердечные гликозиды. Действие гликозидов может потенцироваться дефицитом калия.
Салуретики. Экскреция калия может усиливаться.
Фармакокинетические взаимодействия
Цитохром P450 3A (CYP 3A)
Ингибиторы CYP 3A. Ожидается, что одновременное лечение ингибиторами CYP 3A4, включая препараты, содержащие кобицистат, повышает риск возникновения системных побочных эффектов. Комбинации будесонида с кобицистатом следует избегать, если польза не превышает риска возникновения системных побочных эффектов кортикостероидов. В случае, когда польза от приема будесонида превышает такой риск, пациентов следует контролировать по поводу системных побочных эффектов кортикостероидов.
Прием кетоконазола 200 мг внутрь 1 раз в сутки повышает концентрацию будесонида (разовая доза 3 мг) в плазме крови примерно в 6 раз при одновременном применении. При приеме кетоконазола через 12 ч после будесонида концентрация повышается примерно в 3 раза. В связи с недостаточностью данных касательно рекомендованных доз, следует избегать данной комбинации.
Другие мощные ингибиторы CYP 3A4, такие как ритонавир, итраконазол, кларитромицин и грейпфрутовый сок, также могут вызвать заметное повышение концентрации будесонида в плазме крови. Поэтому следует избегать их одновременного применения.
Индукторы CYP 3A, такие как карбамазепин и рифампицин, могут уменьшать выраженность как системного, так и местного действия будесонида на слизистую оболочку кишечника. Дозу будесонида необходимо корригировать.
Субстраты CYP 3A, такие как этинилэстрадиол, конкурируют с будесонидом за метаболизм. Если родство конкурирующего за CYP 3A соединения выше, это может вызвать повышение концентрации будесонида в плазме крови. Если будесонид имеет большую связывающую способность к CYP 3A, в плазме крови могут повышаться уровни конкурирующих соединений. В таких случаях доза будесонида или конкурирующего вещества требует коррекции.
У женщин, принимавших эстрогены или пероральные контрацептивы, сообщалось о повышении концентрации в плазме крови и усилении действия ГКС. Эти взаимодействия не отмечены при применении комбинированных низкодозированных пероральных контрацептивов.
Одновременное применение циметидина и будесонида может вызвать некоторое, однако клинически незначительное, повышение уровня будесонида в плазме крови. Применение омепразола не влияет на фармакокинетику будесонида.
Нельзя исключить потенциальные взаимодействия со стероидсвязывающими смолами, такими как колестирамин и антациды. При одновременном приеме с Буденофальком такие взаимодействия могут привести к уменьшению выраженности эффекта будесонида. Следовательно, эти препараты необходимо принимать отдельно с интервалом не менее 2 ч.
Поскольку функция надпочечников может быть угнетена при лечении будесонидом, тест на стимуляцию гормонов коры надпочечников для диагностики гипофизарной недостаточности может показать ложные результаты (низкие значения).

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

до настоящего времени случаи передозировки Буденофалька не описаны. Учитывая свойства Буденофалька, 3 мг, передозировка с развитием токсических проявлений маловероятна.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре до 25 °C в недоступном для детей месте.