Вспомогательные вещества: повидон (К90), кальция силикат, тальк, магния стеарат;
оболочка: метакрилатный сополимер (тип А), тальк, опаспри белый типа К1-7000 (содержит титана диоксид (Е171) и гидроксипропилцеллюлозу), диэтилфталат, целлюлозы ацетатфталат.

№  UA/2598/02/01 от 05.01.2017По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Механизм действия. Вальпроат натрия является противоэпилептическим средством, которое не содержит азота и оказывает противосудорожное действие при различных видах судорог. Действие препарата скорее всего связано с повышением ГАМК-эргической активности головного мозга. Активной формой вальпроата натрия, которая применяется в/в или перорально, является вальпроевая кислота.
Клиническая эффективность и безопасность. Хотя никаких рандомизированных двойных слепых исследований не проводили, опубликованные результаты проспективных и ретроспективных открытых исследований показывают, что в/в вальпроат эффективно устраняет эпилептический статус у пациентов, у которых предыдущая традиционная терапия такими препаратами, как бензодиазепины и фенитоин, оказалась неэффективной.
Согласно данным опубликованных клинических исследований удовлетворительный эффект был достигнут при применении болюсной дозы 15 мг/кг у взрослых и 20 мг/кг у детей при введении в течение не более 10 мин с последующим введением в дозе 1 мг/кг/ч, если необходимо.
Фармакокинетика. Всасывание. После приема внутрь биодоступность вальпроевой кислоты в крови близка к 100% независимо от лекарственной формы, которая применялась.
Распределение. Проникновение через плацентарный барьер (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Вальпроат проникает через плацентарный барьер как у животных, так и у людей.
— У животных вальпроат проникает через плацентарный барьер таким же образом, как и у людей.
— Относительно людей в нескольких публикациях была оценена концентрация вальпроата в пуповине новорожденных во время родов. Сывороточная концентрация вальпроата в пуповине была такой же или чуть выше, чем у матерей.
Связывание с белками, преимущественно с альбуминами, является дозозависимым и насыщаемым. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови 40–100 мг/л несвязанная фракция, как правило, составляет 5–15%. У пациентов с почечной недостаточностью существует тенденция к увеличению доли несвязанной фракции из-за снижения уровней альбумина, а следовательно, и количества имеющихся мест связывания.
C_max в плазме крови при применении натощак достигается в среднем через 1 ч после приема оральных форм (пероральный р-р и сироп), через 3–4 ч после применения желудочно-растворимых форм и через 5–7 ч после приема формы с пролонгированным высвобождением . Эти временные интервалы могут увеличиваться на 2–4 ч, если препарат принимать во время еды. При длительном лечении нужно около двух дней для того, чтобы достичь стабильных концентраций в плазме крови при применении препарата Депакин Энтерик 300.
Вальпроевая кислота проникает в спинномозговую жидкость, ЦНС и плаценту, где ее концентрации достигают примерно ¹/₁₀ от общей концентрации в крови.
Метаболизм. Вальпроевая кислота в значительной степени метаболизируется в печени (путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета и омега-окисления). Существует более 10 известных метаболитов, некоторые из которых продемонстрировали противосудорожные свойства в ходе исследований на животных. Основным путем метаболизма вальпроата является глюкуронирование (~40%), которое происходит преимущественно с участием ферментов UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7. Имеет место энтерогепатическая циркуляция.
Выведение. Препарат выводится преимущественно почками: 70% — в форме глюкуронида и ±7% — в виде неизмененной вальпроевой кислоты. Остатки вещества выводятся через дыхательные пути и с калом. Т_½ у недоношенных новорожденных значительно увеличивается, достигая 30–70 ч, в зависимости от степени недоношенности, в то время как оно составляет 20–30 ч у доношенных новорожденных и младенцев в течение первого месяца жизни, постепенно достигая показателей, характерных для детей и взрослых, которые находятся в диапазоне 8–22 ч, со средним показателем 12 ч.
Связь между фармакокинетикой/фармакодинамикой. Вальпроат натрия не вызывает индукции ферментов, содержащихся в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов, а потому не ускоряет собственный распад или распад других веществ, таких как эстрогены/прогестагены и антагонисты витамина К.
Взаимодействие с эстрогенсодержащими препаратами. Одновременное применение препарата с лекарственными средствами, содержащими эстрогены, в том числе с эстрогенсодержащими гормональными контрацептивами, потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

ПОКАЗАНИЯ:

в качестве монотерапии:
— первичной генерализованной эпилепсии: клонико-тонических приступов (больших эпилептических приступов) с миоклоническими судорогами или без них, абсансов (малых эпилептических приступов), миоклонических приступов, комбинированных тонико-клонических приступов и абсансов;
— доброкачественной парциальной эпилепсии, в частности роландической эпилепсии.
В качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами при:
— вторичной генерализованной эпилепсии;
— простых или сложных парциальных эпилептических припадках.
Если монотерапия не является достаточно эффективной, показано комбинированное применение препарата Депакин Энтерик 300 с другим противосудорожным препаратом.

ПРИМЕНЕНИЕ:

рекомендованная средняя суточная доза вальпроата натрия составляет 20–30 мг/кг для детей и взрослых. Суточные дозы более 35 мг/кг для детей и 30 мг/кг для взрослых очень редко необходимы при монотерапии препаратом.
Терапевтический эффект, как правило, наблюдается, когда концентрация препарата в плазме крови достигает 40–100 мг/л (278–694 мкмоль/л).
Дозу следует снизить, если концентрации препарата в плазме крови превышают 200 мг/л (1388 ммоль/л). Уровень препарата в плазме крови рекомендуется определять при применении дозы 50 мг/кг/сут или выше.
Образцы крови для определения концентрации вальпроевой кислоты желательно брать утром перед приемом первой дозы препарата.
Монотерапия первой линии. Независимо от возраста пациента лечение вальпроатом натрия следует начинать постепенно: начальная доза должна составлять около 10 мг/кг с последующим повышением на 5 мг/кг каждые 2–3 дня, чтобы достичь оптимальной дозы в течение около 1 нед. Лечение препаратом требует постепенного титрования дозы.
Комбинация с другими противоэпилептическими средствами. Дозу препарата титруют постепенно, в течение около 2 нед до достижения оптимальной дозы, которая, как правило, аналогична таковой, которая применяется при монотерапии, или иногда может быть несколько выше. Поэтому следует применять начальную дозу 10 мг/кг и постепенно повышать на 5 мг/кг каждые 2–3 дня.
При добавлении вальпроата к комбинированному лечению с другими противоэпилептическими средствами их дозы следует снизить минимум на четверть по двум причинам: из-за индукции ферментов эти препараты повышают скорость метаболизма, а, следовательно, и клиренс вальпроевой кислоты, а также из-за того, что вальпроевая кислота замедляет метаболизм других противоэпилептических средств.
Замена других противоэпилептических средств вальпроатом натрия или замена вальпроата натрия другими противоэпилептическими средствами. Если планируется заменить противоэпилептический препарат, применявшийся ранее, на вальпроат, то предыдущее средство следует отменять постепенно. Такая замена должна осуществляться в течение 2–4 нед, но продолжительность периода, когда идет замена, увеличивается в случае, если пациент уже давно болеет эпилепсией, эпилептические припадки должным образом не контролируются или предшествующая терапия проводилась в течение длительного периода времени или схема лечения включала фенобарбитал, примидон и/или фенитоин.
Начальная доза вальпроата натрия составляет 5 мг/кг с последующим повышением на 5 мг/кг каждые 4–5 дней, чтобы достичь оптимальной дозы в течение около 2–3 нед.
Если следует произвести замену вальпроата натрия другим противоэпилептическим средством, то переход следует осуществлять путем постепенного снижения дозы одного препарата и постепенного повышения дозы другого. Суточные дозы снижать постепенно на 5–10 мг/кг/сут каждые 2–3 дня.
Суточную дозу распределять на 3–4 приема. Пациентам с хорошо контролируемой эпилепсией можно принимать препарат один раз в сутки в дозе 20–30 мг/кг.
Препарат желательно принимать во время еды, таблетки необходимо проглатывать целиком.
Если лечение вальпроатом натрия необходимо полностью отменить, суточную дозу следует снижать постепенно на 5–10 мг/кг/сут каждые 2–3 дня.
Из-за процесса удлиненного высвобождение действующего вещества препарата и учитывая природу вспомогательных веществ в составе препарата инертная матрица не всасывается в ЖКТ, а выводится с калом после высвобождения действующего вещества.
Пациенты с почечной недостаточностью. Может потребоваться снижение дозы в связи с повышением концентрации вальпроевой кислоты в крови. Это повышение приводит к снижению концентрации альбумина в плазме крови и почечной экскреции несвязанных метаболитов, что обязательно следует учитывать и соответствующим образом снижать дозы препарата.
Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов, получавших вальпроат, описаны случаи нарушения функции печени, в том числе тяжелая печеночная недостаточность (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациенты пожилого возраста. Изменения фармакокинетических показателей (увеличение объема распределения и уменьшения связывания с альбуминами плазмы крови, что приводит к повышению концентрации вальпроевой кислоты в крови). Однако эти изменения, как правило, имеют ограниченное клиническое значение. Дозу следует определять в зависимости от клинического эффекта (контроль эпилептических приступов) и концентрации препарата в крови.
Дети и подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные. Лечение препаратом нужно начинать и проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт терапии эпилепсии. Лечение этим препаратом следует назначать только в том случае, если другие виды терапии неэффективны или не переносятся пациентами. Вальпроат назначается и отпускается в соответствии с условиями Программы предотвращения беременности (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); пользу и риск применения этого препарата необходимо тщательно пересматривать при регулярной оценке лечения. Как правило, препарат Депакин Энтерик 300 следует назначать в качестве монотерапии в низкой дозе, при которой наблюдается эффект лечения, и, если возможно, в виде лекарственной формы с пролонгированным высвобождением во избежание высоких пиковых концентраций в плазме крови. Суточную дозу нужно разделять по крайней мере на два приема (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Дети. Для детей в возрасте до 11 лет наиболее приемлемыми лекарственными формами для применения являются сироп и капли для перорального применения.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

беременность, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью).
Женщины репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью).
Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе.
Острый гепатит.
Хронический гепатит.
Случаи тяжелого гепатита в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванные лекарственными препаратами.
Печеночная порфирия.
Комбинация с мефлохином и экстрактом зверобоя (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в ядерном гене, кодирующем митохондриальный фермент полимеразу гамма, например с синдромом Альперса — Гуттенлохера, и детям в возрасте до 2 лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного с полимеразой гамма, а также пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Недостаточность ферментов цикла мочевины (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена по доступным данным).
Врожденные, семейные и генетические расстройства. Врожденные пороки развития и нарушение развития нервной системы (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, тромбоцитопения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); нечасто — панцитопения, лейкопения; редко — аплазия костного мозга, в том числе настоящая эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз.
Метаболические и алиментарные нарушения: часто — гипонатриемия, увеличение массы тела (поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников, массу тела необходимо тщательно контролировать); редко — гипераммониемия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Сообщалось о единичных случаях умеренной гипераммониемии без каких-либо существенных изменений в результатах стандартных тестов для оценки функции печени, особенно на фоне политерапии. При отсутствии клинических симптомов прекращение лечения не является необходимым. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, необходимы дополнительные обследования (см. также ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Ожирение. Сообщалось о снижении минеральной плотности костей, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, которые длительное время лечились вальпроатом натрия. Механизм, с помощью которого вальпроат натрия влияет на костный метаболизм, не определен.
Сообщалось о случаях дефицита карнитина после применения вальпроевой кислоты. Этот дефицит проявляется преимущественно в виде повышенной утомляемости, общей слабости и миалгии. В случае возникновения таких симптомов следует рассмотреть возможность дефицита карнитина, обусловленного вальпроевой кислотой.
Со стороны нервной системы: очень часто — тремор; часто — экстрапирамидные расстройства, которые могут быть необратимыми, ступор*, сонливость, судороги*, ухудшение памяти, головная боль, нистагм или головокружение могут возникнуть через несколько минут после в/в инъекции и спонтанно проходят через несколько минут; нечасто — кома*, энцефалопатия, летаргия (см. ниже), обратимый синдром паркинсонизма, атаксия, парестезии, обострение судорог, головокружение (при в/в инъекции головокружение может возникнуть в течение нескольких минут; этот эффект, как правило, исчезает в течение нескольких минут); редко — обратимая деменция с атрофией головного мозга, когнитивные расстройства, диплопия.
*Сообщалось о случаях ступора или летаргии, которые иногда приводили к транзиторной коме (энцефалопатии). Эти явления были единичными или были связаны с увеличением количества случаев судорог на фоне лечения. Они уменьшались после отмены препарата или снижения дозы. Чаще всего такие эффекты возникают при комплексном лечении (особенно с применением фенобарбитала или топирамата) или после резкого повышения дозы вальпроата натрия.
Со стороны органа слуха и ушного канала: часто — потеря слуха.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — плевральный выпот.
Желудочно-кишечные расстройства: очень часто — тошнота*; часто — рвота, заболевания десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в эпигастральной области, диарея, которые могут наблюдаться в начале лечения и обычно проходят через несколько дней без необходимости отменять препарат; нечасто — панкреатит, иногда с летальным исходом, который требует немедленной отмены препарата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
*Наблюдается через несколько минут после в/в инъекции и проходит через несколько минут.
Со стороны почек и мочевых путей: часто — недержание мочи; нечасто — почечная недостаточность; редко — энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони. Однако механизм этих эффектов препарата пока не выяснен.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — гиперчувствительность, транзиторная и/или дозозависимая алопеция, поражения ногтей и ногтевого ложа; нечасто — ангионевротический отек, сыпь, поражение волос (такие как необычная текстура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос); редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, синдром гиперчувствительности к препарату или DRESS-синдром (синдром медикаментозной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой).
Эндокринные расстройства: нечасто — синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, андрогенная алопеция и/или повышение уровня андрогенных гормонов); редко — гипотиреоз (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Со стороны сосудов: часто — кровотечение; нечасто — васкулит.
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — гипотермия, нетяжелые периферические отеки.
Гепатобилиарные расстройства: часто — поражение печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — дисменорея; нечасто — аменорея; редко — стерильность у мужчин, поликистоз яичников.
Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей: редко — снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы у пациентов, получавших длительное лечение вальпроатом (механизм, с помощью которого вальпроат влияет на метаболизм костной ткани, не определен); редко — системная красная волчанка (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), рабдомиолиз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны психики: часто — спутанность сознания, галлюцинации, агрессия*, возбуждение*, синдром дефицита внимания*; редко — поведенческие расстройства*, психомоторная гиперактивность*, трудности с обучением*.
*Эти эффекты наблюдаются преимущественно у детей.
Исследования: часто — увеличение массы тела*; редко — снижение уровня факторов коагуляции (не менее одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного соотношения) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью), дефицит биотина/дефицит биотинидазы.
*Поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников, массу тела необходимо тщательно контролировать (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Были отмечены другие изменения в результатах лабораторных исследований, которые предусматривают повышение уровня определенных ферментов: АсАТ, АлАТ, ЛДГ, ЩФ, амилазы. Поскольку эти изменения могут быть зависимыми от дозы и преходящими, их следует контролировать и корректировать лечение (снижение дозы или прекращение терапии) на основании курса и степени изменений (например приостановление лечения, если уровень печеночных трансаминаз превышает в 3 раза верхнюю границу нормы).
Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами является важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения «польза/риск» применения этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

программа предотвращения беременности.
Из-за высокого тератогенного потенциала и высокого риска врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы у новорожденных, которые подвергались внутриутробному воздействию вальпроата, препарат Депакин Энтерик 300 мг противопоказан:

• при беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью);
• женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью).

Условия Программы предотвращения беременности.
Врач, который назначает препарат, должен:

• в любом случае оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекать пациентку к обсуждению, гарантировать ее привлечение, обсуждать варианты лечения и обеспечить понимание рисков и меры, необходимые для минимизации рисков;
• оценивать вероятность наступления беременности у всех пациенток;
• убедиться, что пациентка поняла и знает о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в частности значимость этих рисков для детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата;
• убедиться, что пациентка понимает необходимость проведения анализа на беременность перед началом лечения и в случае необходимости — в течение лечения;
• посоветовать пациентке применять методы контрацепции и проверить ее способность соблюдать непрерывное применение эффективных методов контрацепции (дополнительная информация приведена в разделе Контрацепция этого предостережения) в течение всего курса лечения вальпроатом;
• убедиться, что пациентка понимает необходимость регулярного (по крайней мере ежегодного) пересмотра лечения специалистом, который имеет опыт лечения эпилепсии;
• убедиться, что пациентка понимает необходимость обращения к врачу, если она планирует беременность, для своевременного обсуждения этого вопроса и перехода на альтернативные методы лечения перед оплодотворением и до начала прекращения использования методов контрацепции;
• убедиться, что пациентка понимает необходимость срочного обращения к врачу в случае наступления беременности;
• выдать Информационный буклет для пациента;
• убедиться, что пациентка поняла опасность и необходимые меры предосторожности, связанные с использованием вальпроата (Форма ежегодного информирования о рисках).

Эти условия касаются женщин, которые пока не являются сексуально активными, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, существуют убедительные основания утверждать об отсутствии риска во время беременности.
Дети женского пола:

• врач, который назначает препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола понимают необходимость обратиться к специалисту сразу же после того, как у ребенка женского пола, который принимает вальпроат, появятся менструации;
• врач, который назначает препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола получили исчерпывающую информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в том числе степень этих рисков для детей, подвергавшихся воздействию вальпроата во время внутриутробного развития;
• у пациенток, у которых уже начались менструации, врач, назначающий препарат, должен ежегодно выполнять переоценку необходимости лечения вальпроатом и рассматривать возможность назначения альтернативных средств лечения. Если вальпроат является единственным приемлемым средством лечения, следует обсудить необходимость использования эффективных методов контрацепции и все другие условия Программы предотвращения беременности. Специалист должен предпринять все возможные меры, чтобы перевести детей женского пола на альтернативные средства лечения до достижения ими периода полового созревания или взрослого возраста.

Анализ на беременность. Перед началом терапии вальпроатом необходимо исключить беременность. Лечение вальпроатом нельзя начинать женщинам репродуктивного возраста, у которых не был получен отрицательный результат анализа на беременность с использованием плазмы крови, одобренный медицинским работником, чтобы исключить непредвиденное применение препарата во время беременности. Этот анализ на беременность необходимо повторять через регулярные промежутки времени в течение лечения.
Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста, которым назначается вальпроат, должны использовать эффективные методы контрацепции непрерывно в течение всего периода лечения препаратом. Этим пациенткам необходимо предоставить исчерпывающую информацию по вопросам предотвращения беременности и направить их для консультации по вопросам контрацепции, если они не используют эффективные методы контрацепции. Следует использовать по крайней мере один эффективный метод контрацепции (желательно независимую от пользователя форму, такую как внутриматочное устройство или имплант) или два взаимодополняющих метода контрацепции, один из которых должен быть барьерным методом. При выборе метода контрацепции в каждом случае необходимо оценить индивидуальные обстоятельства с привлечением пациентки к обсуждению, чтобы обеспечить ее активное участие и соблюдение выбранных мер. Даже если у пациентки отмечается аменорея, она должна выполнять все рекомендации по эффективной контрацепции.
Ежегодный пересмотр лечения специалистом. Специалист должен по крайней мере ежегодно переоценивать, является ли вальпроат наиболее приемлемым средством лечения для этой пациентки. Врач должен обсуждать Форму ежегодного информирования о рисках в начале лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения и убеждаться в том, что пациентка понимает приведенную в ней информацию. Форма ежегодного информирования о рисках должна быть надлежащим образом заполненная и подписанная врачом, который назначает препарат, и пациенткой (или ее законным представителем).
Планирование беременности. При применении препарата по показаниям «эпилепсия», если женщина планирует забеременеть, специалист, опытный в ведении эпилепсии, должен выполнить переоценку лечения вальпроатом и рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения. Необходимо предпринять все возможные меры, чтобы перевести пациентку на приемлемые альтернативные средства лечения до зачатия ребенка и до прекращения применения методов контрацепции (см. Применение в период беременности или кормления грудью). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации по рискам, связанным с вальпроатом, для нерожденного ребенка, чтобы обеспечить ее надлежащей информацией для принятия информированного решения по планированию семьи.
Беременность. Если женщина, которая принимает вальпроат, забеременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для переоценки лечения вальпроатом и рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. Пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультировании по лечению препаратом во время беременности (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Провизор должен убедиться, что:

• при каждом отпуске препарата пациентке предоставляется карточка пациента и пациентка понимает приведенную в ней информацию;
• пациенткам рекомендуется не прекращать прием вальпроата и немедленно обратиться к специалисту в случае запланированной или подозреваемой беременности.

Учебные материалы. Для помощи медицинским работникам и пациентам по вопросам избежания применения вальпроата при беременности владелец регистрационного удостоверения предоставляет учебные материалы для обращения дополнительного внимания на эти предостережения относительно тератогенности (способности вызывать врожденные пороки развития) и фетотоксичности (способности вызывать нарушения развития нервной системы) вальпроата и инструктирование по применению вальпроата у женщин репродуктивного возраста и детальной информации о требованиях Программы предотвращения беременности. Информационный буклет для пациента и карта пациента должны быть выданы всем женщинам репродуктивного возраста, которые применяют вальпроат.
Необходимо использовать и надлежащим образом заполнять и подписывать Форму ежегодного информирования о рисках на момент начала лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения вальпроатом специалистом и пациенткой (или ее законным представителем).
Следует соблюдать осторожность относительно пациентов, склонных к кровотечениям.
Натрия вальпроат демонстрирует in vitro стимулирующий эффект на репликацию ВИЧ в различных инфицированных клеточных линиях. Хотя клиническая значимость этих данных не установлена, необходимо соблюдать осторожность при назначении этого препарата больным СПИДом.
Тяжелое поражение печени.
Условия возникновения. Отмечены исключительные случаи тяжелого поражения печени, которое иногда может приводить к летальному исходу. Опыт применения препарата при эпилепсии показывает, что самый высокий риск, особенно в случае одновременного приема других противоэпилептических препаратов, наблюдается у новорожденных и детей в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, в частности это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или генетически обусловленными метаболическими или дегенеративными заболеваниями.
В возрасте от 3 лет риск значительно снижается и постепенно уменьшается с возрастом.
В подавляющем большинстве случаев такое поражение печени отмечалось в течение первых 6 мес лечения.
Признаки, на которые следует обратить внимание. Ранний диагноз базируется на клинической картине. В частности, следует учитывать такие симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска (см. выше Условия возникновения):
— неспецифические системные симптомы, которые обычно появляются внезапно, например астения, анорексия, летаргия, сонливость, иногда связанные с повторными случаями рвоты и боли в животе;
— у пациентов с эпилепсией — рецидив эпилептических припадков.
Пациента (или его родных, если пациент — ребенок) следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, включая клинические обследования и лабораторные исследования функции печени.
Обнаружение. Исследование функции печени следует провести до начала терапии, а затем регулярно в течение первых 6 мес лечения. Необходимо отметить, что часто наблюдается изолированное и преходящее повышение уровня трансаминаз без клинических признаков, особенно в начале терапии.
Кроме обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, в частности уровень протромбинового времени. В случае подтверждения патологически низкого уровня протромбинового времени, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровня фибриногена и факторов коагуляции, повышение уровня билирубина и печеночных ферментов) необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Депакин Энтерик 300. Как меры предосторожности и при одновременной терапии салицилатами следует также прекратить их применение, поскольку они имеют такой же метаболический путь.
Панкреатит. Очень редко наблюдались случаи тяжелого панкреатита, иногда с летальным исходом. Особенно высокий риск характерен для детей младшего возраста, в частности для детей с гиперчувствительностью к препарату в анамнезе. Этот риск снижается с возрастом.
Среди факторов риска могут быть тяжелые судороги, неврологические нарушения или политерапия противосудорожными препаратами.
Если панкреатит развивается на фоне печеночной недостаточности, то риск возникновения летальных случаев возрастает.
В случае возникновения острой боли в животе пациентам необходимо немедленно пройти медицинское обследование. В случае развития панкреатита применения вальпроата следует прекратить.
Суицидальные мысли и поведение. Поступали сообщения о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противоэпилептические средства по нескольким показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств, также показал незначительное повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта неизвестен, и доступные на сегодня данные не дают возможности исключить повышение этого риска на фоне применения вальпроата.
В связи с этим следует наблюдать за состоянием пациентов для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать соответствующую терапию. Пациентов (и лиц, которые за ними ухаживают) следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью.
Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием. Вальпроат может провоцировать или ухудшать клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент полимеразу гамма (POLG).
В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например с синдромом Альперса — Гуттенлохера), сообщалось о случаях вызванной вальпроатом острой печеночной недостаточности и смерти из-за нарушения функции печени. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов, имеющих случаи связанных с POLG нарушений в семейном анамнезе или у которых есть симптомы, указывающие на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеуказанным) энцефалопатия неясного происхождения, рефрактерная эпилепсия (очаговая, миоклоническая), эпилептический статус, отставание в развитии, регрессия психомоторных функций, аксональная сенсомоторная нейропатия, миопатия, мозжечковая атаксия, офтальмоплегия или осложненная мигрень с затылочной аурой. Исследования на наличие мутации POLG следует выполнять в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Усиление судорог. Как и при применении любых противоэпилептических средств, прием вальпроата вместо улучшения состояния может приводить к обратимому усилению частоты и тяжести судорог (в том числе эпилептическому статусу) или появлению нового типа судорог. Пациентам необходимо рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае усиления судорог.
Меры предосторожности при применении
Начало и окончание лечения. Тесты на функционирование печени следует проводить перед началом лечения (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), а затем периодически в течение первых 6 мес, особенно у пациентов с факторами риска (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Следует подчеркнуть, что, как и при применении большинства противоэпилептических препаратов, возможно умеренное, изолированное и преходящее повышение уровня трансаминаз без каких-либо клинических признаков, особенно в начале лечения. Если это происходит, рекомендуется проводить больше лабораторных исследований (в том числе определение протромбинового времени), в случае необходимости следует пересмотреть дозировку и повторить тесты на основании изменения параметров. Обычно рекомендуется прекратить лечение, если уровень трансаминазы превышает в три раза верхнюю границу нормы.
Лечение может быть восстановлено в минимальной эффективной дозе после возвращения уровня трансаминаз в норму. Если уровень в который раз повышается в этих условиях и достигает значений, превышающих или равных трехкратным нормальным, рекомендуется полностью отменить лечение. Отменять лечение из-за повышенного уровня трансаминаз нужно постепенно, а дозу снижать через ±1 нед, в зависимости от ежедневной дозы. Выбор назначаемого противоэпилептического препарата остается на усмотрение врача и зависит от типа эпилепсии.
Дети в возрасте до 3 лет. Детям в возрасте до 3 лет рекомендуется применять Депакин Энтерик 300 только в качестве монотерапии и только после сравнения клинических преимуществ и риска поражения печени или развития панкреатита для этой возрастной группы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Следует избегать одновременного назначения детям в возрасте до 3 лет производных салицилатов в связи с риском гепатотоксичности.
Оценка времени кровотечения и показателей свертывания крови. Рекомендуется выполнять анализы крови (развернутый анализ крови с определением содержания тромбоцитов, оценка времени кровотечения и показателей свертывания крови) до назначения препарата, а также перед проведением любых хирургических вмешательств и в случае возникновения гематом или спонтанных кровотечений (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью может возникнуть необходимость снизить дозу. Поскольку иногда очень сложно интерпретировать данные по концентрации препарата в плазме крови, дозу необходимо корректировать в зависимости от полученного клинического эффекта.
Панкреатит. Сообщалось о панкреатите в исключительных случаях; поэтому пациенты с острой болью в животе должны немедленно пройти медицинское обследование. Если возникает панкреатит, прием вальпроата необходимо прекратить.
Иммунологические нарушения. Хотя, как известно, вальпроат натрия вызывает иммунологические нарушения лишь в исключительных случаях, для пациентов с системной красной волчанкой следует взвесить пользу и риск применения этого препарата.
Недостаточность ферментов цикла мочевины. При наличии подозрения на недостаточность ферментов цикла образования мочевины необходимо проводить метаболические исследования до начала лечения из-за риска развития гипераммониемии при применении вальпроата.
Сахарный диабет. У больных сахарным диабетом, получающих лечение вальпроатом, некоторые метаболиты вальпроевой кислоты могут искажать интерпретацию тестов на кетонурию из-за ошибочных положительных значений.
Увеличение массы тела. В начале лечения пациента следует проинформировать о риске увеличения массы тела и о соответствующих мерах, которые следует принять для уменьшения этого эффекта.
Карбапенемы. Одновременное применение препарата Депакин Энтерик 300 мг и карбапенемов не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы II типа следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.
Алкоголь. Во время лечения вальпроатом не следует употреблять алкогольные напитки.
Эстрогенсодержащие препараты. Одновременное применение препарата с препаратами, содержащими эстрогены, в том числе с эстрогенсодержащими гормональными контрацептивами, потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Врачи, которые назначают этот препарат, должны осуществлять контроль клинического ответа (контроль течения эпилепсии) в начале применения эстрогенсодержащих средств или в случае их отмены. Напротив, вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов.
Вспомогательные вещества. Это лекарственное средство содержит 47 мг натрия в каждой таблетке.
Применение в период беременности или кормления грудью. Вальпроат противопоказан (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ):
— при беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны для лечения эпилепсии;
— женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения.
Для женщин, которые планируют забеременеть, необходимо приложить все усилия, чтобы заменить вальпроат приемлемым альтернативным средством лечения до зачатия ребенка.
Женщины репродуктивного возраста. Эстрогенсодержащие препараты. Препараты, содержащие эстрогены, в том числе эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличивать клиренс вальпроата, что, как считается, в свою очередь, приводит к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Тератогенность и влияние на внутриутробное развитие. Если женщина планирует беременность. Лечение вальпроатом женщин, планирующих беременность или которые являются беременными, необходимо переоценить специалисту, опытному в лечении эпилепсии. По возможности нужно принять все меры по замене препарата у женщин, планирующих беременность, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением и до прекращения применения методов контрацепции (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации относительно риска применения вальпроата для нерожденного ребенка, чтобы обеспечить ее надлежащей информацией для принятия информированного решения по планированию семьи.
Беременные. Применение вальпроата для лечения эпилепсии противопоказано при беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Если женщина, которая принимает вальпроат, забеременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения.
Во время беременности тонико-клонические припадки и эпилептический статус с гипоксией у женщины могут сопровождаться особым риском смерти беременной и нерожденного ребенка.
Если на основании тщательной оценки рисков и пользы решено продолжать лечение вальпроатом во время беременности, рекомендуется нижеследующее.
Следует применять самую низкую эффективную дозу и разделить суточную дозу препарата на несколько доз для приема в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным действием более приемлемо по сравнению с другими лекарственными формами для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Всех пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования по лечению препаратом во время беременности.
Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития.
Прием препаратов фолиевой кислоты до беременности и в начале беременности может снизить риск возникновения дефектов нервной трубки, которые могут возникнуть во время любой беременности. Однако имеющиеся данные не подтверждают, что это предотвращает дефекты или пороки развития из-за экспозиции препарата.
Риск применения вальпроата во время беременности. Применение вальпроата в качестве монотерапии или в составе политерапии, в том числе с другими антиэпилептиками, часто связано с отклонениями от нормы течения беременности. Доступные данные свидетельствуют о том, что политерапия противоэпилептическими лекарственными средствами, в которые входит вальпроат, ассоциируется с повышением риска возникновения врожденных пороков развития по сравнению с монотерапией вальпроатом.
Вальпроат продемонстрировал способность проникать через плацентарный барьер как у животных, так и у человека (см. Фармакокинетика).
Врожденные пороки развития. Данные, полученные в ходе метаанализа, в который были включены исследования-реестры и когортные исследования показали, что у 10,73% детей, рожденных женщинами с эпилепсией, которые получали монотерапию вальпроатом в период беременности, отмечали врожденные пороки развития (95% доверительный интервал 8,16–13,29). Такой риск значительных пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет около 2–3%. Этот риск является дозозависимым, однако установить предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается.
Имеющиеся данные свидетельствуют о повышенной частоте малых и больших пороков развития. Часто пороки развития включают дефекты развития нервной трубки (около 2–3%), лицевой дисморфизм, несращение верхней губы и неба, краниостеноз, дефекты развития сердца, почек и мочеполовой системы (особенно гипоспадия), дефекты развития конечностей (в том числе билатеральная аплазия лучевой кости) и множественные аномалии различных систем организма.
Влияние вальпроата в утробе матери также может нанести вред органу слуха или привести к глухоте из-за деформации уха и/или носа (побочный эффект) и/или прямого токсического действия на функцию слуха. Описаны случаи односторонней и двухсторонней потери или нарушения слуха. Однако результаты не были получены для всех случаев. В большинстве из тех случаев, о которых сообщалось, восстановление слуха не произошло.
Нарушения развития. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внутриутробная экспозиция препарата может вызвать нежелательные эффекты относительно умственного и физического развития детей, которые подвергались его воздействию. Этот риск, вероятно, является дозозависимым, однако установить на основании имеющихся данных пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Точный период беременности, во время которого существует риск данных эффектов, не определен, и возможность риска в течение всего периода беременности не может быть исключена.
Исследования с участием детей дошкольного возраста, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, показали, что в около 30–40% случаев отмечались задержки их развития, такие как задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные языковые навыки (разговорная речь и понимание языка) и нарушение памяти.
Коэффициент интеллекта (IQ), который определялся у детей школьного возраста (в возрасте 6 лет), которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, был в среднем на 7–10 баллов ниже, чем у детей, подвергавшихся воздействию других противоэпилептических средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ.
Данные относительно долгосрочных последствий ограничены.
Имеющиеся данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (примерно в 3 раза) и детского аутизма (примерно в 5 раз) по сравнению с общей исследуемой популяцией.
Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, с большей вероятностью могут развиться симптомы синдрома нарушения внимания с гиперактивностью.
Перед родами. Перед родами у женщины следует выполнить анализы с оценкой показателей свертывания крови, включая, в частности, определение содержания тромбоцитов, уровней фибриногена и времени свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время).
Риск в неонатальном периоде. Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности. Данный геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось о афибриногенемии, что может привести к летальному исходу. Однако нужно отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. Нормальные результаты оценки показателей гемостаза у матери не дают возможности исключить нарушения гемостаза у ее новорожденного ребенка. В связи с этим у новорожденных нужно определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови.
Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время III триместра беременности.
Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.
У новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время последнего триместра беременности, может развиться синдром отмены (в частности в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судорог и расстройств сосания).
Контроль состояния новорожденных/детей старшего возраста. У детей, подвергшихся воздействию вальпроата во время своего внутриутробного развития, следует осуществлять тщательный контроль показателей нервно-психического развития и при необходимости как можно раньше назначить соответствующее лечение.
Кормление грудью. Вальпроат экскретируется в грудное молоко в концентрации, которая составляет от 1 до 10% его уровня в плазме крови матери. У новорожденных/младенцев, чьи матери получали лечение этим препаратом, наблюдались нарушения со стороны крови (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Решение о том, прекратить кормление грудью или прекратить/воздержаться от приема препарата Депакин Энтерик 300, следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины.
Фертильность. Поступали сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышении уровня тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В случаях, о которых было сообщено, отмечается, что фертильная дисфункция является обратимой и исчезает после прекращения лечения.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Пациентов следует предупреждать о рисках, связанных с управлением транспортными средствами или работе с другими механизмами, особенно в случае возникновения неврологических побочных эффектов (сонливость и т.п.) (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Также пациентов следует предупреждать о риске возникновения сонливости, особенно если они получают комплексную противосудорожную терапию или одновременную терапию бензодиазепинами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

одновременное применение с препаратами, которые могут вызывать судороги или снижать судорожный порог, должно быть учтено или не рекомендовано, или вообще противопоказано, в зависимости от возможного риска. К таким препаратам относится большинство антидепрессантов (имипрамин, селективные ингибиторы захвата серотонина), нейролептики (фенотиазины и бутирофенонов), мефлохин, хлорохин, бупроприон, трамадол.
Влияние вальпроата на другие лекарственные средства
Нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины. Депакин может усиливать эффекты других психотропных препаратов, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты и бензодиазепины, в связи с чем необходим клинический контроль и может потребоваться коррекция схемы лечения.
Литий. Депакин Энтерик 300 не влияет на уровень лития в сыворотке крови.
Фенобарбитал. Депакин Энтерик 300 может повышать концентрацию фенобарбитала в плазме крови (вследствие угнетения катаболизма в печени) при появлении признаков седативного эффекта, что чаще всего наблюдается у детей. Поэтому рекомендуется проведение клинического наблюдения за пациентом в течение первых 15 дней комбинированного лечения и немедленное снижение дозы фенобарбитала в случае появления каких-либо признаков седации и, по возможности, регулярное определение концентрации фенобарбитала в плазме крови.
Примидон. Депакин Энтерик 300 повышает концентрацию примидона в плазме крови и усиливает побочные эффекты этого препарата (седативный эффект). Это взаимодействие прекращается после длительного применения препаратов. Необходимы клинический мониторинг и, возможно, коррекция дозы примидона, особенно в начале комбинированной терапии.
Фенитоин. Депакин Энтерик 300 снижает общую концентрацию фенитоина в плазме крови. Особенно он повышает концентрацию свободной фракции фенитоина с возможным появлением признаков передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин с места связывания с белками плазмы крови и замедляет его катаболизм в печени). Поэтому рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг. При определении уровня фенитоина в плазме крови следует также учитывать концентрацию его свободной фракции.
Карбамазепин. При комбинированном применении вальпроата и карбамазепина сообщалось о возникновении клинических проявлений токсичности, поскольку вальпроат может усиливать токсическое действие карбамазепина. Поэтому рекомендуется проводить клинический мониторинг, особенно в начале комбинированной терапии, и, при необходимости, корректировать дозировку.
Ламотриджин. Вальпроат угнетает метаболизм ламотриджина и увеличивает его средний Т_½ почти вдвое. Это взаимодействие может обусловливать увеличение токсичности ламотриджина и, в частности, приводить к возникновению серьезной эритемы. В связи с этим рекомендуется клинический контроль и при необходимости дозы могут быть откорректированы (снижены) .
Зидовудин. Вальпроат может повышать концентрацию зидовудина в плазме крови, что повышает риск возникновения токсичности зидовудина.
Оланзапин. Вальпроевая кислота может снижать концентрации оланзапина в плазме крови.
Руфинамид. Вальпроевая кислота может повышать концентрации руфинамида в плазме крови. Это повышение зависит от концентраций вальпроевой кислоты. Необходимо соблюдать осторожность, особенно в отношении детей, поскольку этот эффект более выражен в этой популяции пациентов.
Фелбамат. Вальпроевая кислота может уменьшать средний клиренс фельбамата на 16%.
Пропофол. Вальпроевая кислота может повышать концентрации пропофола в плазме крови. При одновременном применении с вальпроатом следует взвесить целесообразность снижения дозы пропофола.
Нимодипин. У пациентов, которые одновременно получают лечение натрия вальпроатом и нимодипином, уровень нимодипина может повышаться на 50%. В связи с этим в случае возникновения артериальной гипотензии необходимо снизить дозу нифедипина.
Влияние других лекарственных средств на Депакин Энтерик 300
Противоэпилептические препараты с эффектами индуцирования ферментов (особенно феноитоин, фенобарбитал, карбамазепин) снижают концентрацию вальпроата в плазме крови. В случае комбинированного применения лечение следует корректировать в зависимости от клинического эффекта и уровня препарата в крови.
Одновременное применение фенитоина или фенобарбитала может повышать уровни метаболитов вальпроевой кислоты в плазме крови. По этой причине за состоянием пациентов, которые также получают один из этих двух препаратов, необходимо тщательно наблюдать для выявления возникновения каких-либо признаков и симптомов гипераммониемии.
Комбинация фельбамата и вальпроата снижает клиренс вальпроевой кислоты на 22–50%, что приводит к повышению концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Необходимо контролировать концентрацию вальпроата в плазме крови.
Мефлохин усиливает метаболизм вальпроата и к тому же имеет эффект стимулирования судорог, что приводит к повышению риска возникновения эпилептических судорог на фоне применения такой комбинации.
Одновременное применение вальпроата и препаратов, имеющих высокую степень связывания с белками плазмы крови (салицилаты, фенилбутазон, жирные кислоты), может привести к повышению концентрации циркулирующего вальпроата в плазме крови.
В случае лечения антикоагулянтами, которые являются антагонистами витамина К, необходимо тщательно контролировать протромбиновое время.
В случае одновременного применения с циметидином или эритромицином существует вероятность повышения уровня вальпроата в плазме крови (как результат снижения метаболизма в печени). Нет достаточных данных, чтобы определить, возникает ли взаимодействие, характерное для эритромицина, также и при применении других макролидов.
Существует предположение о возможности возникновения взаимодействия между клоназепамом и вальпроатом. Однако такое взаимодействие не продемонстрировано, а механизм его возникновения не выяснен. Все же в случае комбинированного применения этих препаратов следует проявлять осторожность.
Карбапенем. При одновременном применении с препаратами группы карбапенемов наблюдалось снижение концентрации вальпроевой кислоты в крови, что примерно через 2 дня приводило к снижению уровня вальпроевой кислоты на 60–100%. Из-за выраженности и скорости наступления такого снижения применение карбапенемов у пациентов, стабилизированных с применением вальпроевой кислоты, нецелесообразно и его следует избегать (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Если лечение этими антибиотиками нельзя избежать, необходимо целенаправленно контролировать уровень вальпроевой кислоты в крови.
Рифампицин может снижать уровень вальпроата в крови, что приводит к отсутствию его терапевтической эффективности. Поэтому при одновременном применении с рифампицином может возникнуть необходимость в коррекции дозы вальпроата.
Ингибиторы протеаз. При одновременном применении ингибиторы протеаз, такие как лопинавир и ритонавир, снижают концентрации вальпроата в плазме крови.
Колестирамин. При одновременном применении колестирамин может снижать концентрации вальпроата в плазме крови.
Эстрогенсодержащие препараты, в том числе эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы. Эстрогены являются индукторами изоформ УДФ-глюкуронилтрансферазы, участвующих в глюкуронировании препарата и могут увеличивать клиренс вальпроата, что, как считается, в свою очередь, приводит к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Следует рассмотреть возможность контроля уровня вальпроата в сыворотке крови. Напротив, вальпроат не имеет эффекта индуцирования ферментов; как следствие, вальпроат не снижает эффективность эстроген-прогестагеновых средств у женщин, принимающих гормональные контрацептивы.
Другие взаимодействия
Одновременное применение вальпроата с топираматом/ацетазоламидом сопровождается появлением энцефалопатии и/или гипераммониемии. За состоянием пациентов, принимающих эти два препарата, требуется тщательное наблюдение с целью выявления возможных признаков и симптомов энцефалопатии, вызванной гипераммониемией.
Одновременное применение с ингибиторами протеаз, такими как лопинавир и ритонавир, повышает концентрации вальпроата в плазме крови.
Одновременное применение с колестирамином может приводить к снижению концентрации вальпроата в плазме крови.
Кветиапин. Одновременное применение вальпроата и кветиапина может повысить риск нейтропении/лейкопении.
Вальпроат усиливает седативный эффект алкоголя.
Поскольку вальпроат выводится преимущественно почками и частично в форме кетоновых тел, анализ на определение кетоновых тел может приводить к ложноположительным результатам у пациентов с сахарным диабетом.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

могут наблюдаться различные клинические проявления, от умеренной симптоматики (сонливость, седация и т.д.) до тяжелого отравления с комой, гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания и метаболическим ацидозом, артериальной гипотензией и сосудистым коллапсом/шоком.
Неотложная помощь в стационаре должна включать: в случае необходимости — промывание желудка, обеспечение эффективного диуреза, постоянное наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В тяжелых случаях при необходимости следует проводить экстраренальное очищение крови.
У детей при умеренной передозировке чаще всего наблюдается такой симптом, как сонливость. Однако симптомы могут быть разными, и сообщалось о случаях судорог на фоне очень высоких уровней препарата в плазме крови. Были описаны случаи внутричерепной гипертензии, связанной с отеком головного мозга.
В общем прогноз при такой передозировке является благоприятным. Однако известны несколько случаев с летальным исходом.
Наличие натрия в составе препарата может привести к гипернатриемии при передозировке.
Уровни в плазме или сыворотке крови не обязательно коррелируют с признаками отравления.
Лечение передозировки в условиях стационара должно быть симптоматическим: промывание желудка может быть полезным в пределах 10–12 ч после перорального применения препарата; необходим мониторинг сердечно-сосудистой и дыхательной функций.
В случае массивной передозировки успешно использовались заместительное переливание крови и гемодиализ, но следует учитывать, что диализу подвергается только свободная фракция препарата, которая составляет около 10% от его общего содержания.
В некоторых отдельных случаях успешно применялся налоксон. После преодоления острой фазы отравления следует возобновить лечение вальпроатом в минимальной эффективной дозе, чтобы избежать риска развития эпилептического статуса.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке в сухом месте при температуре не выше 25 °С