Вспомогательные вещества: старлак*, повидон, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, колликоат IR белый II.
*Старлак: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный.

№  UA/6367/01/02 от 28.04.2017По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Лефлуномид — это болезнь-модифицирующее антиревматическое средство (БМАРС) с антипролиферативными свойствами.
Механизм действия. A771726, активный метаболит лефлуномида, подавляет человеческий фермент дигидрооротатдегидрогеназы (ДГОДГ) и проявляет антипролиферативную активность.
Фармакокинетика. Лефлуномид быстро превращается в активный метаболит A771726 путем пресистемного метаболизма (открывание кольца) в стенках кишечника и печени. Уровни неизмененного лефлуномида в плазме крови определяли редко. Единственный метаболит, который выявлен в плазме крови, — A771726. Он обусловливает главным образом всю активность лефлуномида в организме.
Всасывание. Всасывается 82–95% дозы лефлуномида. Время достижения C_max A771726 в плазме крови очень неодинаково: от 1 до 24 ч после разового применения. Лефлуномид можно принимать с пищей, поскольку объем всасывания при приеме препарата после еды и натощак похож. В связи с длительным T_½ A771726 (примерно 2 нед) для обеспечения быстрого достижения стабильного уровня A771726 применялась нагрузочная доза 100 мг в течение 3 сут. Установлено, что без применения нагрузочной дозы для достижения стабильной концентрации в плазме крови может потребоваться почти 2 мес приема препарата. Исследования, в которых изучали различные дозировки лекарственного средства, показали, что фармакокинетические параметры A771726 являются линейными при применении препарата в диапазоне доз 5–25 мг.
В этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с концентрацией A771726 в плазме крови и с суточной дозой лефлуномида. При использовании дозы 20 мг/сут средняя концентрация A771726 в плазме крови в стадии насыщения составляет около 35 мкг/мл. В стадии насыщения концентрация A771726 в плазме крови в 33–35 раз выше по сравнению с таковой при однократном применении.
Распределение. В плазме крови человека A771726 почти полностью связывается с белком (альбумином). Несвязанная фракция A771726 составляет около 0,62%. Связывание A771726 является линейным в пределах терапевтических доз. Связывание A771726 оказалось несколько слабее и более вариативным в плазме крови пациентов с ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью. Экстенсивное связывание A771726 с белком может привести к вытеснению других веществ, которые в значительной степени связываются с белками. Однако результаты исследования взаимодействия при связывании с белками в условиях in vitro с применением варфарина в клинически целесообразных дозах взаимодействия не продемонстрировали. Подобные исследования показали, что ибупрофен и диклофенак не вытесняли A771726, в то время как при наличии толбутамида несвязанная фракция A771726 увеличивалась в 2–3 раза. A771726 вытеснял ибупрофен, диклофенак и толбутамид, однако несвязанная фракция этих средств увеличивалась только на 10–50%. Нет свидетельств о том, что эти эффекты имеют клиническое значение. При значительном связывании с белками A771726 имеет низкий очевидный объем распределения (около 11 л). Преимущественного поглощения эритроцитами не выявлено.
Метаболизм. Лефлуномид метаболизируется до одного основного (A771726) и многих второстепенных метаболитов, включая ТФМА (4-трифторметиланилин). Метаболическая биотрансформация лефлуномида в A771726 и последующий метаболизм A771726 не контролируются одним определенным ферментом и, как было показано, происходят в микросомных и цитозольных клеточных фракциях. Результаты исследований взаимодействия с применением циметидина (неспецифического ингибитора цитохрома P450) и рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450) указывают на то, что в условиях in vivo ферменты CYP участвуют в метаболизме лефлуномида только в незначительной степени.
Выведение. Выведение A771726 происходит медленно и характеризуется очевидным клиренсом 31 мл/ч. У пациентов T_½ составляет около 2 нед. После применения меченной радионуклидом дозы лефлуномида радиоактивность в одинаковом объеме наблюдалась в кале, вероятно, за счет билиарного выведения, и в моче. A771726 продолжал определяться в моче и кале через 36 сут после однократного приема. Основными метаболитами, которые выводились с мочой, были глюкурониды лефлуномида (главным образом в образцах, отобранных в течение первых суток (0–24 ч) после приема препарата) и производное оксалиновой кислоты A771726. Основным компонентом, который выводился с калом, был A771726.
Выявлено, что у человека пероральное применение суспензии порошкообразного активированного угля или колестирамина приводит к быстрому и значительному повышению скорости выведения A771726 и снижению его концентрации в плазме крови (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА). Считается, что это достигается за счет механизма желудочно-кишечного диализа и/или приостановления печеночного метаболического цикла.
Фармакокинетика при почечной недостаточности. Фармакокинетика A771726 у пациентов, получавших длительный перитонеальный диализ, оказалась подобна таковой у здоровых добровольцев. Более быстрое выведение A771726 наблюдалось у лиц, которым проводили гемодиализ, и не ассоциировалось с экстрагированием лекарственного средства из диализата.
Фармакокинетика при печеночной недостаточности. По лечению пациентов с печеночной недостаточностью данных нет. Активный метаболит A771726 в значительной степени связывается с белками и выводится за счет печеночного метаболизма и секреции с желчью. Эти процессы могут нарушаться вследствие дисфункции печени.
Фармакокинетика у педиатрических пациентов. У пациентов с массой тела ≤40 кг отмечают меньшее системное действие (определяется как C_ss) A771726 по сравнению со взрослыми пациентами с ревматоидным артритом.
Фармакокинетика у лиц пожилого возраста. Данные о фармакокинетике у лиц пожилого возраста (>65 лет) ограничены, однако соответствуют данным о фармакокинетике у взрослых людей молодого возраста.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение БМАРС при активной фазе ревматоидного артрита у взрослых.
Лечение взрослых пациентов с активной фазой псориатического артрита.
Недавно полученное или одновременное лечение гепатотоксическими или гематотоксическими БМАРС (например метотрексатом) может приводить к повышению риска развития серьезных побочных реакций; таким образом, начало лечения лефлуномидом следует тщательно рассматривать с учетом пользы/риска.
Кроме этого, переход с лефлуномида на другой БМАРС без проведения процедуры выведения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) также может повышать риск серьезных побочных реакций, даже по прошествии длительного периода после перехода.

ПРИМЕНЕНИЕ:

лефлуномид назначают как БМАРС. Лечение лефлуномидом должен назначать и контролировать специалист с опытом терапии ревматоидного и псориатического артрита.
Одновременно и с одинаковой периодичностью следует контролировать уровень АлАТ или глутамопирруваттрансферазы (ГПТФ) плазмы крови, выполнять развернутый анализ крови, включая дифференциальный анализ лейкоцитов и тромбоцитов:

• до начала применения лефлуномида;
• 1 раз в 2 нед в течение 6 мес лечения;
• 1 раз в 8 нед после проведения терапии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Таблетки следует глотать не разжевывая, запивая водой. Степень абсорбции лефлуномида не зависит от приема пищи.
Ревматоидный артрит:

• насыщающая доза составляет 100 мг 1 раз в сутки в течение первых трех дней;
• поддерживающая доза составляет от 10* до 20 мг 1 раз в сутки.

*При необходимости применения дозы 10 мг следует принимать таблетки с соответствующим содержанием действующего вещества.
Псориатический артрит:

• насыщающая доза составляет 100 мг 1 раз в сутки в течение первых 3 дней;
• поддерживающая доза составляет 20 мг 1 раз в сутки.

Терапевтический эффект начинает проявляться через 4–6 нед от начала лечения и может усиливаться в течение 4–6 мес от начала терапии.
Пациенты в возрасте старше 65 лет: коррекции дозы не требуется.
Пациенты с умеренной почечной недостаточностью: коррекции дозы не требуется.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

• повышенная чувствительность к лефлуномиду (особенно при наличии в анамнезе синдрома Стивенса — Джонсона, токсического эпидермального некролиза, полиформной эритемы), к основному активному метаболиту терифлунамиду или другим компонентам препарата;
• нарушение функции печени;
• тяжелые иммунодефицитные состояния (в том числе ВИЧ-инфекция);
• выраженные нарушения функции костного мозга или выраженная анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения вследствие других причин (кроме ревматоидного или псориатического артрита);
• инфекции тяжелого течения;
• умеренная или тяжелая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений у этой группы больных);
• тяжелая гипопротеинемия (в том числе при нефротическом синдроме);
• период беременности;
• период кормления грудью;
• применение у женщин репродуктивного возраста, не использующих надежной контрацепции в период и после лечения, в случае, если уровень активного метаболита в плазме крови составляет более 0,02 мг/л.

Необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлуномидом!

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

инфекции и инвазии: разного рода инфекции (в том числе ринит, бронхит, пневмония); оппортунистические инфекции; тяжелые инфекции, включая сепсис (в том числе с летальным исходом).
Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (кисты и полипы): повышенный риск развития злокачественных новообразований, в частности лимфопролиферативных заболеваний, повышается при применении с иммуносупрессивными лекарственными средствами.
Со стороны крови: лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, эозинофилия, агранулоцитоз.
Предыдущее, сопутствующее или последующее применение потенциально миелотоксичных препаратов может быть связано с большей степенью риска развития гематологических эффектов.
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции легкой степени; анафилактические/анафилактоидные реакции тяжелой степени, васкулит (включая кожный некротизирующий васкулит).
Со стороны обмена веществ: повышение уровня КФК, гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, повышение уровня ЛДГ, снижение содержания мочевой кислоты (гипоурикемия).
Психические нарушения: тревожное состояние.
Со стороны нервной системы: парестезии, головная боль, головокружение, периферические нейропатии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: повышение АД.
Со стороны дыхательной системы: интерстициальное заболевание легких (включая интерстициальный пневмонит), в том числе случаи с летальным исходом, легочная гипертензия.
Со стороны пищеварительного тракта: диарея, тошнота, рвота, боль в животе, поражение слизистой оболочки ротовой полости (афтозный стоматит, язвы), нарушение вкуса, панкреатит, колиты (включая микроскопический колит, лимфоцитарный колит и коллагенозный колит).
Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов (АлАТ, гамма-глутатионтрансферазы и ЩФ), гипербилирубинемия, гепатит, желтуха, холестаз, тяжелые поражения печени (печеночная недостаточность или острый некроз печени, в том числе с летальным исходом).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: повышенное выпадение волос, экзема, кожные высыпания (в том числе макулопапулезная сыпь), зуд, сухость кожи, крапивница, полиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, кожная красная волчанка, псориаз пустулезный или обострение псориаза, синдром гиперчувствительности с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).
Со стороны костно-мышечной системы: тендосиновит, разрыв сухожилий.
Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность.
Со стороны репродуктивной системы: снижение концентрации сперматозоидов (обратимое), уменьшение общего количества и подвижности сперматозоидов.
Общие нарушения: анорексия, уменьшение массы тела (как правило, незначительное), астения.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

не рекомендуется одновременное применение гепато- или гематотоксичных БМАРС (например метотрексата).
Активный метаболит лефлуномида, A771 726, имеет длительный T_½, который, как правило, составляет 1–4 нед. Могут возникать серьезные нежелательные эффекты (например гепатотоксические, гематотоксические или аллергические реакции, см. ниже) даже в том случае, если лечение лефлуномидом приостановлено. Таким образом, при возникновении таких токсических явлений или по любой другой причине следует провести процедуру выведения. Эту процедуру можно повторять в зависимости от клинической необходимости.
Процедуры выведения и другие рекомендуемые действия в случае желательной или незапланированной беременности приведены в разделе Беременность.
Реакции со стороны печени. Сообщалось о редких случаях тяжелой формы повреждения печени, включая таковые с летальным исходом, которые регистрировали во время лечения лефлуномидом. Большинство этих случаев возникало в течение первых 6 мес терапии. Часто отмечали одновременное лечение другими гепатотоксичными лекарственными средствами. Считается целесообразным осуществление мониторинга строгого соблюдения рекомендаций.
Уровень АлАТ (ГПТФ) следует проверять перед началом применения лефлуномида, а также с такой же регулярностью, как и проведение развернутого анализа крови (1 раз в 2 нед), в течение первых 6 мес лечения и каждые 8 нед после его окончания.
При повышении уровня АлАТ (ГПТФ) в 2–3 раза выше верхней границы нормы следует рассматривать возможность снижения дозы с 20 мг до 10 мг и еженедельно осуществлять мониторинг. Если повышение уровня АлАТ (ГПТФ) более чем в 2 раза выше верхней границы нормы продолжается или если происходит повышение уровня АлАТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, прием лефлуномида следует прекратить и начать процедуру выведения. Рекомендуется продолжать мониторинг показателей печеночных ферментов после прекращения лечения лефлуномидом до нормализации их уровня.
В связи с возможным возникновением дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется избегать употребления алкоголя во время лечения лефлуномидом.
Поскольку активный метаболит лефлуномида A771726 в значительной степени связывается с белками и выводится за счет печеночного метаболизма и секреции желчи, предполагается повышение уровня A771726 в плазме крови пациентов с гипопротеинемией. Лефлуномид противопоказан пациентам с тяжелой формой гипопротеинемии или нарушением функции печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Гематологические реакции. Вместе с контролем уровня АлАТ перед началом лечения лефлуномидом, а также 1 раз в 2 нед в течение первых 6 мес терапии и 1 раз в 8 нед после ее окончания рекомендуется проводить развернутый анализ крови, включая дифференциальный анализ лейкоцитов и тромбоцитов.
У пациентов с предварительно существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у больных с нарушением функции костного мозга или у пациентов с риском развития угнетения функции костного мозга существует повышенный риск возникновения гематологических расстройств. При возникновении таких эффектов следует рассматривать возможность выведения с целью снижения уровня A771726 в плазме крови.
При возникновении тяжелых гематологических эффектов, включая панцитопению, прием препарата и любое одновременное миелосупрессивное лечение необходимо прекращать и начинать процедуру выведения лефлуномида.
Сочетание с другими способами лечения. Применение лефлуномида с противомалярийными средствами, которые назначают при ревматических заболеваниях (например с хлорохином и гидроксихлорохином), препаратами золота для в/м или перорального приема, D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммуносупрессивными средствами, включая α-ингибиторы фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor — TNF) (за исключением метотрексата; см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ) до сих пор не исследовано. Риск, связанный с комбинированной терапией, особенно при длительном лечении, неизвестен. Поскольку такая терапия может приводить к дополнительному или даже взаимоусиливающему токсическому действию (например гепато- или гематотоксичности), сочетание с другими БМАРС (например с метотрексатом) не рекомендуется. Применение терифлунамида с лефлуномидом не рекомендуется, поскольку терифлунамид является метаболитом последнего.
Переход на другие методы лечения. Поскольку лефлуномид на длительное время остается в организме, переход на другой БМАРС (например метотрексат) без проведения процедуры выведения может повысить вероятность возникновения дополнительных рисков даже по прошествии длительного периода после перехода (то есть кинетического взаимодействия, токсического действия на органы).
Также недавно перенесенное лечение гепато- или гематотоксичными лекарственными средствами (например метотрексатом) может приводить к усилению побочных действий; таким образом, начало лечения лефлуномидом необходимо тщательно взвешивать с учетом аспекта пользы/риска, а на начальном этапе после перехода рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента.
Реакции со стороны кожи. В случае язвенного стоматита прием лефлуномида следует прекратить.
Сообщалось об очень редких случаях синдрома Стивенса — Джонсона или токсического эпидермального некролиза и DRESS-синдрома у пациентов, лечившихся лефлуномидом. Как только возникают реакции со стороны кожи и/или слизистой оболочки, которые дают повод для подозрения развития таких тяжелых реакций, прием лефлуномида и любых других лекарственных средств, которые предположительно могут быть связаны с возникновением этих реакций, следует прекратить и немедленно начать процедуру выведения лефлуномида. В таких случаях важное значение имеет полное выведение, а повторное применение лефлуномида противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Сообщалось о случаях пустулезного псориаза и обострении псориаза после приема лефлуномида. При необходимости может быть рассмотрен вопрос о прекращении лечения, учитывая заболевание пациента и анамнез.
Инфекционные заболевания. Известно, что лекарственные средства с иммуносупрессивными свойствами, подобные лефлуномиду, могут вызвать у пациентов большую склонность к инфекционным заболеваниям, включая оппортунистические инфекционные заболевания. Инфекционные болезни могут быть более серьезными и, таким образом, требовать раннего и интенсивного лечения. В случае возникновения тяжелых неконтролируемых инфекционных заболеваний могут потребоваться приостановка лечения лефлуномидом и проведение процедуры выведения.
Сообщалось о редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоцеребральной дистрофии у пациентов, получавших лефлуномид вместе с другими иммуносупрессивными средствами.
Перед началом лечения лефлуномидом все пациенты должны быть обследованы относительно определения активного или неактивного (латентного) туберкулеза согласно общепринятым рекомендациям. За состоянием пациентов с отягощенным анамнезом по туберкулезу, получающих лефлуномид, следует тщательно наблюдать ввиду существования риска реактивации инфекции.
Реакции со стороны дыхательной системы. Сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких, а также отдельных случаях легочной гипертензии при лечении лефлуномидом (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Риск возникновения этих заболеваний может быть выше у пациентов с наличием данного заболевания в анамнезе.
Интерстициальная болезнь легких может заканчиваться летальным исходом, который может возникнуть остро во время терапии. Такие симптомы со стороны легких, как кашель и одышка, могут быть причиной для прекращения терапии и, в зависимости от ситуации, проведения дальнейшего обследования.
Периферические нейропатии. Случаи периферических нейропатии были описаны у пациентов, которые применяли лефлуномид. Большинство случаев заканчивались улучшением состояния больных после прекращения приема препарата. Однако последствия периферических нейропатий могут быть различными. В частности, у некоторых пациентов проявления нейропатии полностью исчезают, а у других  наблюдается персистирующее течение симптомов осложнения. Риск появления периферических нейропатий повышается у пациентов в возрасте старше 60 лет при одновременном приеме других нейротоксических средств и у больных сахарным диабетом. Если у пациента на фоне приема лефлуномида развились признаки периферической нейропатии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения и выполнении процедуры выведения препарата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Колиты. Сообщалось о возникновении колитов, включая микроскопические колиты, при терапии лефлуномидом. Появление хронической диареи неизвестного генеза у пациентов на фоне терапии лефлуномидом требует проведения соответствующих диагностических процедур.
АД. АД следует контролировать перед началом лечения лефлуномидом и периодически после его проведения.
Репродукция (рекомендации для мужчин). На сегодня отсутствуют доклинические и клинические данные, демонстрирующие риск токсического действия на эмбрион/плод спермы мужчин, которые применяют лефлуномид. Однако наличие такой вероятности не исключено. Поэтому пациенты мужского пола должны быть предупреждены о необходимости применения надежных методов контрацепции во время лечения. Для минимизации любого риска мужчинам, желающим стать родителем, следует рассмотреть возможность прекращения приема лефлуномида и дальнейшего проведения процедуры выведения препарата.
В любом случае следует дважды (сразу после прекращения приема препарата и с интервалом не менее 14 дней) определить концентрацию A771726 в плазме крови. Если оба раза концентрация A771726 в плазме крови <0,02 мг/л, а также через 3 мес после прекращения терапии лефлуномидом, риск токсического действия на плод считается очень низким.
Процедура выведения лефлуномида. Принимать холестирамин по 8 г 3 раза в сутки или 50 г активированного угля, измельченного до состояния порошка, 4 раза в сутки. Продолжительность процедуры полного выведения, как правило, составляет 11 сут и может изменяться в зависимости от клинических или лабораторных показателей.
Лактоза. В состав препарата входит лактоза. Если у Вас установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде принимать этот препарат.
Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.
Крахмал кукурузный. В состав препарата входит крахмал кукурузный, поэтому этот препарат не следует назначать больным целиакией (глютеновая энтеропатия).
Применение в период беременности и кормления грудью.
Беременность. Есть подозрения на то, что активный метаболит лефлуномида, А771726, вызывает тяжелые дефекты развития плода при применении препарата в период беременности. Препарат Лефно противопоказан в этот период!
Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции в течение 2 лет после окончания лечения препаратом (см. ниже Период ожидания) или до 11 дней после окончания лечения (см. ниже Процедура выведения лефлуномида).
Пациентку следует предупредить, что в случае задержки менструации или при наличии других признаков, указывающих на наступление беременности, она должна немедленно сообщить об этом врачу с целью диагностики беременности. Если тест окажется положительным, врач должен обсудить с пациенткой риски терапии лефлуномидом для плода. Риск для плода вследствие приема пациенткой лефлуномида можно снизить путем назначения процедуры выведения лефлуномида из организма при задержке менструаций.
Женщинам, принимаюшим лефлуномид и желающим забеременеть, рекомендуется выполнить одну из процедур выведения лефлуномида с целью максимального уменьшения выраженности возможного токсического воздействия А771726 на плод (целевой уровень А771726 <0,02 мг/л).
Период ожидания. Можно ожидать, что концентрация А771726 в плазме крови будет >0,02 мг/л в течение длительного периода. Считается, что его концентрация снижается до уровня <0,02 мг/л через 2 года после прекращения лечения лефлуномидом. Первый раз определяют концентрацию А771726 в плазме крови после окончания двухлетнего периода ожидания. Повторно концентрация А771726 в плазме крови определяется не менее чем через 14 дней. Если показатели концентрации А771726 при обоих определениях <0,02 мг/л, тератогенного риска не ожидается.
Процедура выведения лефлуномида. После прекращения лечения лефлуномидом:
— колестирамин по 8 г перорально 3 раза в сутки в течение 11 дней;
— в качестве альтернативы, перорально по 50 г активированного угля, измельченного до состояния порошка, 4 раза в сутки в течение 11 дней.
Независимо от избранного способа элиминации препарата до момента оплодотворения следует дважды, с интервалом не менее 14 дней, контролировать концентрацию А771726 в плазме крови, после чего подождать с оплодотворением в течение 45 дней от момента, когда в анализе впервые зафиксирована концентрация А771726 <0,02 мг/л. Женщинам репродуктивного возраста следует сообщить, что перед наступлением беременности необходимо подождать 2 года после отмены препарата. Если период ожидания около 2 лет при условии надежной контрацепции признан неприемлемым, необходимо рекомендовать проведение процедуры выведения лефлуномида.
И холестирамин, и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогенов и прогестагенов, поэтому надежные пероральные противозачаточные средства не дают 100% гарантии в период процедуры выведения лефлуномида. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.
Период кормления грудью. Исследования на животных демонстрируют, что лефлуномид и его метаболиты попадают в грудное молоко. Поэтому женщинам, кормящим грудью, противопоказан прием лефлуномида.
Фертильность. Исследования на животных не продемонстрировали влияния лефлуномида на фертильность у лиц женского и мужского пола. Однако негативное воздействие лефлуномида на репродуктивные органы мужчин возможно.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. В случае возникновения такого побочного эффекта, как головокружение, может нарушиться способность пациента концентрировать внимание и адекватно реагировать. В подобных случаях ему следует воздержаться от управления автомобилем и работы с механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

исследования взаимодействия проводили только с участием взрослых пациентов.
Усиление побочных реакций возможно в случаях недавнего предшествующего, а также одновременного с лефлуномидом применения гепато- или гематотоксичных препаратов, а также в случае терапии лефлуномидом без ожидания выведения этих препаратов из организма. Таким образом, на начальном этапе применения лефлуномида (после перехода с терапии гепато- или гематотоксическими препаратами) рекомендуется осуществление более тщательного мониторинга уровня печеночных ферментов и гематологических параметров.
Метотрексат. При одновременном применении лефлуномида (в дозе 10–20 мг/сут) с метотрексатом (в дозе 10–25 мг/нед) наблюдалось повышение уровня печеночных ферментов в 2–3 раза.
У пациентов с ревматоидным артритом не выявлено фармакокинетическое взаимодействие между лефлуномидом (в дозе 10-20 мг/сут) и метотрексатом (в дозе 10/25 мг/нед).
Вакцинация. Клинических данных об эффективности и безопасности вакцинации в период применения лефлуномида нет, однако вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется. После прекращения лечения лефлуномидом необходимо соблюдать соответствующие сроки по его выведению и возможности применения живой вакцины.
Варфарин и другие непрямые антикоагулянты. Сообщалось о повышении протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида с варфарином. Установлено фармакодинамическое взаимодействие варфарина с A771726. При применении варфарина или иного кумаринового антикоагулянта у больных, получающих лефлуномид, следует проводить мониторинг международного нормализованного отношения.
НПВП/кортикостероиды. Пациенты, которые уже получают НПВП и/или кортикостероиды, могут продолжать их применение одновременно с лефлуномидом.
Холестирамин, активированный уголь. Пациентам, принимающим лефлуномид, не рекомендуется лечение холестирамином или порошкообразным активированным углем, поскольку это приводит к быстрому и значительному снижению концентрации A771726 (активного метаболита лефлуномида) в плазме крови. Считается, что механизм этого явления обусловлен приостановкой энтерогепатического метаболического цикла и/или желудочно-кишечным диализом A771726.
Ингибиторы и индукторы CYP 450. Исследования in vitro на микросомах печени человека свидетельствуют о том, что цитохром P450 (CYP) 1A2, 2C19 и 3A4 участвует в метаболизме лефлуномида. Исследование взаимодействия лефлуномида и циметидина (неспецифического слабого ингибитора цитохрома Р450) продемонстрировало отсутствие существенного влияния на уровни А771726.
После сочетанного введения однократной дозы лефлуномида пациентам, которые получают многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450), выявлено повышение примерно на 40% пиковых уровней A771726, тогда как показатель AUC существенно не изменился. Механизм этого эффекта неизвестен.
Влияние лефлуномида на другие препараты
Пероральные контрацептивы. У здоровых женщин-добровольцев, принимавших лефлуномид одновременно с трехфазными оральными контрацептивами, содержащими 30 мкг этинилэстрадиола, не выявлено снижение контрацептивного эффекта последних, и фармакокинетика А771726 находились в пределах прогнозируемых диапазонов. Фармакокинетические взаимодействия с оральными контрацептивами наблюдались для А771726.
Полученные результаты исследований фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с А771726 (основной метаболит лефлуномида) должны учитываться для лефлуномида, поскольку подобные взаимодействия нельзя исключать у пациентов, получающих лефлуномид в рекомендованных дозах.
Влияние на репаглинид (субстрат CYP 2C8). На основании данных in vivo относительно увеличения средних значений C_max и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза соответственно) на фоне повторного введения А771726 предполагают, что A771726 является ингибитором CYP 2C8. Необходимым является мониторинг состояния пациентов, которые на фоне терапии лефлуномидом получают лекарственные средства, метаболизм которых происходит с участием CYP 2C8 (репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон), поскольку возможна их более высокая концентрация.
Влияние на кофеин (субстрат CYP 1A2). На основании данных in vivo относительно снижения средних значений C_max и AUC кофеина (на 18 и 55% соответственно) на фоне повторного введения А771726 предполагают, что А771726 может быть слабым индуктором CYP 1A2. Следует с осторожностью применять лекарственные средства, метаболизм которых происходит с участием CYP 1A2 (например дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), на фоне терапии лефлуномидом, так как возможно снижение их эффективности.
Влияние на субстраты транспортера органических анионов 3 (OAT3). После повторных доз A771726 наблюдалось увеличение средних значений C_max и AUC цефаклора (в 1,43 и 1,54 раза соответственно), что подтверждает, что A771726 является ингибитором OAT3 in vivo. Поэтому при одновременном применении субстратов OAT3, таких как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин, рекомендуется соблюдать осторожность.
Влияние на субстраты BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) и/или субстраты полипептидов B1 и B3, которые переносят органические анионы (OATP1B1/B3). После повторных доз A771726 отмечено повышение средних значений C_max и AUC розувастатина (в 2,65 и 2,51 раза соответственно). При этом не наблюдалось значительного влияния повышенной плазменной экспозиции розувастатина на активность ГМГ-КоА-редуктазы. При одновременном применении с лефлуномидом доза розувастатина не должна превышать 10 мг 1 раз в сутки. Что касается других субстратов BCRP (например метотрексата, топотекана, сульфасалазина, даунорубицина, доксорубицина) и семейства субстратов OATP, особенно ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например симвастатина, аторвастатина, правастатина, метотрексата, натеглинида, репаглинида, рифампицина), следует также соблюдать осторожность при их одновременном применении с лефлуномидом. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления симптомов, указывающих на повышение экспозиции этих лекарственных средств,
Влияние на противозачаточные средства (содержащие 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела). После повторных доз A771726 отмечено повышение средних значений C_max и AUC_0-24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза соответственно) и C_max и AUC_0-24 левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза соответственно). Хотя нежелательного влияния этого взаимодействия на эффективность пероральных противозачаточных средств не ожидается, рекомендуется учитывать тип применяемого перорального противозачаточного средства.
Влияние на варфарин (субстрат CYP 2C9). Повторные дозы A771726 не влияют на фармакокинетику S-варфарина, что указывает на то, что A771726 не является ингибитором или индуктором изофермента CYP 2C9. Однако при одновременном применении A771726 с варфарином отмечено 25% снижение максимальных значений международного нормализованного отношения по сравнению с таковыми при монотерапии варфарином. Поэтому при одновременном применении с варфарином следует тщательно контролировать международное нормализованное отношение.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

симптомы. Сообщалось о хронической передозировке у пациентов, принимавших лефлуномид в суточных дозах, до 5 раз превышающих рекомендованные, а также об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаях передозировки, о которых сообщалось, побочных реакций не наблюдалось. Побочные реакции, соответствовавшие профилю безопасности лефлуномида: боль в животе, тошнота, диарея, повышение активности печеночных ферментов, анемия, лейкопения, зуд и сыпь.
Лечение передозировки. В случае передозировки или токсического действия для ускорения выведения рекомендуется прием холестирамина или активированного угля. Холестирамин, который перорально применяли в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 24 ч у 3 здоровых добровольцев, снижал уровни A771726 в плазме крови на 40% через 24 ч и на 49–65%  через 48 ч.
Было показано, что применение активированного угля (порошка в виде суспензии) перорально или через назогастральный зонд (50 г через каждые 6 ч в течение 24 ч) снижает концентрацию активного метаболита A771726 в плазме крови на 37% через 24 ч и на 48% через 48 ч . Процедуру выведения лефлуномида можно повторять при наличии клинических показаний.
Исследование с проведением гемодиализа и хронического амбулаторного перитонеального диализа указывают на то, что активный метаболит лефлуномида А771726 не выводится при помощи диализа.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.