№  UA/8318/01/02 от 16.05.2018По рецепту B

№  UA/8318/01/01 от 16.05.2018По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Диокор — антигипертензивный препарат, в состав которого входят антагонист рецепторов ангиотензина II и тиазидный диуретик.
Активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы является ангиотензин II, образующийся из ангиотензина I при участии АПФ. Ангиотензин II связывается со специфическими рецепторами, расположенными на клеточных мембранах в разных тканях. Он обладает широким спектром физиологических эффектов, включающих как непосредственное, так и опосредованное участие в регуляции АД. Как мощное сосудосуживающее вещество ангиотензин II вызывает прямое вазопрессорное действие. Кроме того, он стимулирует секрецию альдостерона и способствует задержке натрия.
Валсартан — активный и специфический антагонист рецепторов ангиотензина II, предназначенный для приема внутрь. Он действует избирательно на рецепторы подтипа АТ₁, отвечающие за эффекты ангиотензина II. Какой-либо частичной агонистической активности в отношении рецепторов подтипа АТ₁ валсартан не проявляет. Сродство валсартана к рецепторам подтипа АТ₁ примерно в 20 000 раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ₂.
Валсартан не ингибирует АПФ (кининаза II), который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. Не отмечают никаких побочных эффектов, обусловленных брадикинином. В клинических исследованиях, в ходе которых валсартан сравнивали с ингибитором АПФ, частота случаев сухого кашля была значительно ниже (p<0,05) у пациентов, применявших валсартан, чем у пациентов, применяющих ингибитор АПФ (2,6% по сравнению с 7,9% соответственно). Известно, что у пациентов, ранее получавших лечение ингибитором АПФ, развивался сухой кашель, при лечении валсартаном это осложнение было отмечено в 19,5% случаев, а при лечении тиазидным диуретиком — в 19% случаев, в то время как в группе больных, получавших лечение ингибитором АПФ, кашель наблюдался в 68,5% случаев (p<0,05).
Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, играющие важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы.
У пациентов с гипертензией препарат вызывает снижение АД, не влияя при этом на ЧСС.
У большинства пациентов после приема разовой дозы препарата начало антигипертензивной активности отмечают в пределах 2 ч, а максимальное снижение АД достигается через 4–6 ч. Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 ч после приема разовой дозы Диокора. При условии регулярного применения препарата максимальный терапевтический эффект обычно достигается в пределах 2–4 нед и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. При комбинировании с гидрохлоротиазидом достигается более эффективное снижение АД.
Точкой приложения действия тиазидных диуретиков является корковый слой дистальных извилистых почечных канальцев, где расположены рецепторы, обладающие высокой чувствительностью к действию диуретиков, и происходит угнетение транспорта ионов натрия и хлора. Механизм действия тиазидов связан с угнетением насоса Na⁺Cl^–, что происходит за счет конкуренции за места транспорта Сl^–. В результате этого экскреция ионов натрия и хлора увеличивается приблизительно одинаково. Вследствие диуретического действия отмечают уменьшение объема циркулирующей плазмы крови, в результате чего повышаются активность ренина, секреция альдостерона, выведение с мочой калия и в результате — снижение концентрации калия в плазме крови. Взаимосвязь между ренином и альдостероном опосредована ангиотензином II, поэтому применение антагониста рецепторов ангиотензина II снижает потерю калия, связанную с применением тиазидного диуретика.
Немеланомный рак кожи: известно, что на основании данных эпидемиологических исследований выявлена кумулятивная дозозависимая взаимосвязь между приемом гидрохлоротиазида и развитием немеланомного рака кожи. Данные одного исследования включали популяцию, которая состояла из 71 533 случаев базальноклеточной карциномы и 8629 случаев плоскоклеточного карциномы, контрольная группа — 1430 833 и 172 462 случаев соответственно. Применение высоких доз гидрохлоротиазида (суммарная доза ≥50 000 мг) характеризовалось следующим скорректированным отношением рисков 1,29 (95% ДИ 1,23–1,35) для базальноклеточной карциномы и 3,98 (95% ДИ 3,68–4,31) для плоскоклеточной карциномы. При базальноклеточной карциноме и плоскоклеточной карциноме наблюдалась выраженная кумулятивная зависимость доза-эффект. Другое исследование показало возможную взаимосвязь между раком губы (плоскоклеточной карциномой) и влиянием гидрохлоротиазида: 633 случая рака губы отвечали 63 067 случаям в контрольной группе (использовалась стратегия выборки с учетом риска). Кумулятивная зависимость доза-эффект была продемонстрирована с помощью скорректированного отношения рисков, которое составило 2,1 (95% ДИ 1,7–2,6). Показатель повышался до 3,9 (3,0–4,9) при применении высоких доз гидрохлоротиазида (~25 000 мг) и до 7,7 (5,7–10,5) при применении самых высоких кумулятивных доз препарата (~100 000 мг).
Фармакокинетика. После приема внутрь всасывание валсартана и гидрохлоротиазида происходит быстро, однако степень всасывания варьирует в широких пределах. Средняя величина абсолютной биодоступности Диокора составляет 23%.
Валсартан. Фармакокинетическая кривая валсартана имеет нисходящий мультиэкспоненциальный характер (T_½α <1 ч и T_½β почти 9 ч).
В диапазоне изученных доз кинетика валсартана имеет линейный характер. При повторном применении препарата изменений кинетических показателей не отмечали. При приеме препарата 1 раз в сутки кумуляция незначительна. Концентрация в плазме крови у женщин и мужчин была одинаковой.
Валсартан в значительной степени (на 94–97%) связывается с белками плазмы крови, в основном с альбуминами. Равновесный объем распределения низкий (≈17 л). По сравнению с печеночным кровотоком (около 30 л/ч) плазменный клиренс валсартана происходит относительно медленно (около 2 л/ч). Выведение валсартана с калом составляет 70% (принятой внутрь дозы). С мочой выводится ≈30%, в основном в неизмененном виде.
При применении валсартана с пищей AUC уменьшается на 48%, хотя, начиная приблизительно с 8 ч после приема препарата, его концентрация в плазме крови как при приеме натощак, так и во время еды одинакова. Уменьшение AUC не сопровождается значительным снижением терапевтического эффекта.
Гидрохлоротиазид. После приема внутрь всасывание гидрохлоротиазида происходит очень быстро (t_max — около 2 ч). Фармакокинетика препарата в фазах распределения и выведения описывается в целом биэкспоненциальной нисходящей кривой; T_½ конечной фазы — 6–15 ч.
В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает прямо пропорционально повышению дозы. При повторных применениях фармакокинетика гидрохлоротиазида не меняется; при применении 1 раз в сутки кумуляция незначительна.
При приеме внутрь биодоступность гидрохлоротиазида составляет 60–80%. Выводится с мочой: >95% дозы в неизмененном виде и ≈4% — в виде гидролизата 2-амино-4-хлоро-m-бензенедисульфонамида.
При одновременном приеме гидрохлоротиазида с пищей отмечали как повышение, так и снижение его системной биодоступности по сравнению с соответствующим показателем при приеме натощак. Диапазон этих изменений небольшой и клинически незначим.
Валсартан/гидрохлоротиазид. При одновременном приеме с валсартаном системная биодоступность гидрохлоротиазида снижается на ≈30%. Одновременное применение гидрохлоротиазида не оказывает существенного влияния на кинетику валсартана. Указанное взаимодействие не влияет на эффективность комбинированного применения валсартана и гидрохлоротиазида. В контролируемых клинических исследованиях выявлен четкий антигипертензивный эффект этой комбинации, который превышал таковой каждого из компонентов отдельно, а также эффект плацебо.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты пожилого возраста. Известно, что у некоторых пациентов пожилого возраста системное воздействие валсартана несколько более выражено, чем у пациентов молодого возраста, однако оно не является клинически значимым.
Доступные данные позволяют предположить, что у пациентов пожилого возраста, как здоровых, так и с АГ, системный клиренс гидрохлоротиазида ниже, чем у здоровых добровольцев.
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с клиренсом креатинина (КК) 30–70 мл/мин коррекции дозы не требуется.
Нет данных о применении комбинации валсартан/гидрохлоротиазид у пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин) и пациентов, находящихся на гемодиализе.
Валсартан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови и не выводится при гемодиализе; гидрохлоротиазид, наоборот, выводится из организма при гемодиализе.
Выделение гидрохлоротиазида почками происходит путем пассивной фильтрации и активной секреции в просвет почечных канальцев. Состояние функции почек играет большую роль в фармакокинетике гидрохлоротиазида, учитывая, что этот препарат выделяется почками.
Нарушение функции печени. Известно, что системное воздействие валсартана у пациентов со слабо (n=6) и умеренно выраженными (n=5) нарушениями функции печени было в 2 раза больше, чем у здоровых добровольцев. Данных по применению валсартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени нет. Заболевания печени существенно не влияют на фармакокинетику гидрохлоротиазида, и поэтому снижение его дозы не требуется.

ПОКАЗАНИЯ:

АГ у пациентов, у которых неэффективна монотерапия.

ПРИМЕНЕНИЕ:

рекомендуемая доза препарата — 1 таблетка 80 мг/12,5 мг (Диокор 80) 1 раз в сутки. При недостаточном снижении АД через 3–4 нед лечения рекомендуется рассмотреть возможность продолжения лечения в дозировке 1 таблетка 160 мг/12, 5 мг (Диокор 160) 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза составляет 320 мг/25 мг. Максимальный антигипертензивный эффект достигается на протяжении 2–4 нед применения. Для некоторых пациентов может понадобиться 4–8 нед лечения.
Препарат можно принимать независимо от приема пищи, запивая небольшим количеством воды.
При нарушении функции почек. Для пациентов с незначительными и умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина >30 мл/мин) коррекции дозы не требуется.
При нарушении функции печени. Для пациентов с незначительной и умеренной печеночной недостаточностью небилиарного происхождения и без холестаза доза валсартана не должна превышать 80 мг, препарат следует назначать с осторожностью.
Пациенты пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.
Длительность применения препарата определяется врачом индивидуально.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата и другим лекарственным средствам, являющимся производными сульфонамида.
Тяжелые нарушения функции печени, билиарный цирроз и холестаз.
Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), анурия.
Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, симптоматическая гиперурикемия. Беременные и женщины, планирующие беременность (см. Применение в период беременности и кормления грудью).
Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с алискиреном пациентами с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость гломерулярной фильтрации <60 мл/мин/1,73 м²).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

нежелательные реакции, о которых чаще всего сообщалось в ходе клинических исследований и проведения лабораторных исследований в течение применения валсартана с гидрохлоротиазидом по сравнению с плацебо и в индивидуальных постмаркетинговых сообщениях, приведены ниже в зависимости от класса системы органов.
Нежелательные реакции, которые могут возникнуть при применении каждого компонента по отдельности, но которые не наблюдались в клинических исследованиях, могут возникнуть во время лечения комбинацией валсартан/гидрохлоротиазид.
Нежелательные побочные реакции приведены с такой частотой: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (≥1/10 000); неизвестно (невозможно оценить на основе доступных данных). В рамках каждой группы частоты побочных реакций приведены в порядке снижения серьезности.
Частота нежелательных реакций валсартана/гидрохлоротиазида
Инфекции: нечасто — вирусные инфекции, лихорадка.
Нарушение обмена веществ, метаболизма: нечасто — обезвоживание; неизвестно — гипокалиемия, гипонатриемия.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, усталость; нечасто — астения, головокружение, бессонница, тревожность, парестезии; редко — депрессия; неизвестно — обмороки.
Со стороны органа зрения: нечасто — нарушение зрения, нечеткость зрения, ксантопсия; редко — конъюнктивит.
Со стороны сердца: нечасто — учащенное сердцебиение, тахикардия.
Со стороны сосудов: нечасто — отек, артериальная гипотензия, гипергидроз.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — отит среднего уха, шум/звон в ушах.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель, насморк, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей; нечасто — бронхит, одышка, синусит, глоточно-гортанная боль, сухость во рту, заложенность носа, респираторный дистресс; очень редко — носовое кровотечение; неизвестно — некардиогенный отек легких (может быть иммунологически опосредован идиосинкразической реакцией на гидрохлоротиазид, которая возникает редко).
Со стороны ЖКТ: очень редко — диарея; нечасто — боль в животе, диспепсия, тошнота, гастроэнтерит.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто — боль в спине, артралгия; нечасто — боль в руках или ногах, боль в груди, боль в шее, артрит, растяжения и деформации, мышечные судороги, миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — частое мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей; неизвестно — нарушение функции почек.
Со стороны репродуктивной системы: редко — эректильная дисфункция.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: часто — повышенная утомляемость.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): неизвестно — немеланомный рак кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточная карцинома).
Описание нежелательных реакций: немеланомный рак кожи — на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований между гидрохлоротиазидом и немеланомным раком кожи віявлена кумулятивная дозозависимая взаимосвязь.
Лабораторные исследования: неизвестно — повышение уровня мочевой кислоты, билирубина и креатинина в плазме крови, гипокалиемия, гипонатриемия, повышение уровня азота мочевины в крови, нейтропения.
Сообщалось, что следующие реакции наблюдались во время клинических исследований у пациентов с гипертонической болезнью, независимо от их причинной связи с исследуемым препаратом: боль в животе, абдоминальная боль в верхней части живота, беспокойство, артрит, боль в спине, бронхит, острый бронхит, боль в груди, головокружение, диспепсия, одышка, сухость во рту, носовые кровотечения, импотенция, гастроэнтерит, головная боль, повышенное потоотделение, гипестезия, грипп, бессонница, растяжение связок, судороги мышц, растяжение мышц, тошнота, заложенность носа, застойные явления в околоносовых пазухах, боль в шее, отек, периферический отек, средний отит, боль в конечностях, учащенное сердцебиение, фаринголарингеальная боль, поллакиурия, повышение температуры тела, назофарингит, синусит, сонливость, тахикардия, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, вертиго, вирусные инфекции, нарушения зрения. Неизвестно, имели ли эти эффекты причинную связь с терапией.
Дополнительная информация по отдельным компонентам. Известно, что нежелательные реакции, которые ранее возникали при применении каждого компонента отдельно, могут быть потенциально нежелательными эффектами также и при применении препарата Диокор, даже если они не наблюдались в клинических исследованиях или в течение постмаркетингового периода.
Частота нежелательных реакций валсартана
Со стороны крови и лимфатической системы: неизвестно — снижение гемоглобина, гематокрита, тромбоцитопения.
^{Со стороны иммунной системы}: очень редко — некротизирующий васкулит, реакции гиперчувствительности/аллергия, включая сывороточную болезнь.
Нарушение обмена веществ, метаболизма: часто — гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия, потеря аппетита.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — вестибулярное головокружение (вертиго).
Со стороны сосудов: неизвестно — васкулит.
Со стороны пищеварительного тракта: редко — боль в животе.
Со стороны гепатобилиарной системы: неизвестно — повышение показателей функции печени.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: неизвестно — ангионевротический отек, сыпь, зуд, буллезный дерматит.
Со стороны мочевыделительной системы: неизвестно — почечная недостаточность.
Сообщалось о следующих реакциях во время клинических исследований у пациентов с гипертонической болезнью, независимо от их причинной связи с исследуемым препаратом: артралгия, астения, боль в спине, диарея, головокружение, головная боль, бессонница, снижение либидо, тошнота, отек, фарингит, ринит, синусит, воспаление верхних дыхательных путей, вирусные инфекции.
Частота нежелательных реакций гидрохлоротиазида. Известно, что гидрохлоротиазид широко применяется в течение многих лет, часто в более высоких дозах, чем те, которые содержатся в препарате Диокор.
Тиазидные диуретики могут вызвать повышение концентрации ХС, ТГ и мочевой кислоты в сыворотке крови, которая может провоцировать приступы подагры у пациентов с асимптомным течением заболевания.
Возможно снижение глюкозотолерантности, что может обусловить манифестацию латентного сахарного диабета.
Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы у пациентов, получавших тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, в виде монотерапии.
Нарушение обмена веществ, метаболизма: очень часто — при применении высоких доз повышение уровня липидов крови; часто — гипомагниемия, гиперурикемия; редко — гиперкальциемия, гипергликемия, глюкозурия и нарушения метаболизма у больных сахарным диабетом; очень редко — гипохлоремический алкалоз (который может индуцировать печеночную энцефалопатию или печеночную кому).
Со стороны крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения, иногда с пурпурой; очень редко — агранулоцитоз, лейкопения, гемолитическая анемия, депрессия костного мозга; неизвестно — апластическая анемия.
Со стороны иммунной системы: очень редко — реакции гиперчувствительности.
Со стороны психики: редко — депрессия, расстройство сна.
Со стороны нервной системы: редко — головная боль, головокружение, парестезии.
Со стороны органа зрения: нечасто — нечеткость зрения в первые несколько недель после начала лечения; неизвестно — острая закрытоугольная глаукома.
Со стороны сердца: редко — сердечная аритмия.
Со стороны сосудов: часто — ортостатическая гипотензия, которая может усиливаться при применении алкоголя, анестетиков, средств для наркоза или седативных препаратов.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко — дыхательная недостаточность, включая пневмонию и отек легких (с гранулоцитарной инфильтрацией и депонированием IgG в альвеолярных мембранах, связанный с применением гидрохлоротиазида), пневмонит.
Со стороны пищеварительного тракта: часто — потеря аппетита, умеренно выраженная тошнота и рвота; редко — запор, ощущение желудочно-кишечного дискомфорта, диарея; очень редко — панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы: редко — внутрипеченочный холестаз, желтуха.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — крапивница и другие виды сыпи; редко — фотосенсибилизация; очень редко — некротизирующий васкулит и токсический эпидермальный некролиз, кожные реакции, подобные красной волчанки, реактивация красной волчанки кожи; неизвестно — мультиформная эритема.
Со стороны репродуктивной системы: часто — импотенция.
Со стороны мочевыделительной системы: неизвестно — ОПН, почечные расстройства.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: неизвестно — повышение температуры тела, усталость.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: неизвестно — мышечные спазмы.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

изменения баланса электролитов. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Диокора с калийсберегающими диуретиками, калиевыми добавками, калийсодержащими заменителями пищевой соли, а также с лекарственными средствами, которые могут вызвать повышение уровня калия в крови (например гепарином).
Во время лечения тиазидными диуретиками сообщалось о случаях гипокалиемии.
Рекомендуется осуществлять регулярный мониторинг уровня калия в сыворотке крови. Лечение тиазидными диуретиками часто связано с возникновением гипонатриемии и гипохлоремического алкалоза. Тиазиды усиливают выведение магния с мочой, что в результате может привести к гипомагниемии.
Как и у любых пациентов, получающих лечение диуретиками, через надлежащие промежутки времени следует периодически определять сывороточные уровни электролитов.
Пациенты с дефицитом в организме натрия и/или ОЦК. У больных с выраженным дефицитом в организме натрия и/или ОЦК, например у принимавших диуретики в высоких дозах, изредка в начале лечения препаратом может возникать артериальная гипотензия с клиническими проявлениями. Поэтому перед началом лечения препаратом Диокор рекомендуется провести коррекцию содержания в организме натрия и/или ОЦК.
В случае развития гипотензии пациента следует перевести в горизонтальное положение и при необходимости провести в/в инфузию физиологического р-ра. После стабилизации АД лечение препаратом Диокор может быть продолжено.
Пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью либо другими случаями активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. У пациентов, почечные функции которых зависят от деятельности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (например у пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью), лечение ингибиторами АПФ может вызвать олигурию и/или прогрессивную азотемию, в отдельных случаях — привести к развитию ОПН. Применение препарата у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью не обосновано, поскольку не может быть исключено, что из-за подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы применение валсартана также может быть связанным с нарушением функции почек, препарат Диокор не следует применять у таких пациентов.
Первичный гиперальдостеронизм. Не следует применять препарат у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, поскольку их ренин-ангиотензиновая система не активирована.
Аортальный и митральный стеноз, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Как и с другими вазодилататорами, следует быть особенно осторожными при применении препарата пациентам с аортальным и митральным стенозом или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.
Стеноз почечной артерии. У пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии, или стенозом артерии единственной почки валсартан может привести к повышению уровня креатинина в плазме или мочевины в крови, поэтому его не следует применять данной категории пациентов.
Нарушение функции почек. При назначении препарата пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина ≥30 мл/мин) коррекции дозы не требуется, однако рекомендуется периодический контроль содержания калия в плазме крови, креатинина и мочевой кислоты. Тиазидные диуретики могут провоцировать азотемию у пациентов с хроническим нарушением функции почек. Они неэффективны в качестве монотерапии при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин), однако их можно применять с надлежащей осторожностью в комбинации с петлевыми диуретиками даже у пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин.
Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина, включая валсартан, или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с алискиреном у пациентов с нарушением функции почек (скорость гломерулярной фильтрации <60 мл/мин/1,73 м²) противопоказано. Трансплантация почки. Нет данных о безопасности применения валсартана у пациентов с недавно проведенной трансплантацией почки.
Системная красная волчанка. Есть сообщения о том, что тиазидные диуретики могут вызывать обострение системной красной волчанки.
Другие метаболические нарушения. Тиазидные диуретики могут вызывать изменение толерантности к глюкозе, а также повышение концентрации ХС, ТГ и мочевой кислоты в крови. Больным диабетом может понадобиться коррекция дозы инсулина или пероральных гипогликемических средств.
Тиазиды могут уменьшить экскрецию кальция с мочой и привести к интермиттирующему и небольшому повышению уровня кальция в сыворотке крови при отсутствии известных нарушений метаболизма кальция. Значительная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Применение тиазидов следует прекратить до проведения теста функции паращитовидных желез.
Нарушение функции печени. У пациентов с незначительными и умеренными нарушениями функции печени без холестаза коррекции дозы не требуется. Однако препарат следует принимать с осторожностью. Заболевания печени существенно не изменяют фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида.
Фоточувствительностъ. Были сообщения о случаях фотосенсибилизации при приеме тиазидных диуретиков. Если во время лечения возникает реакция фоточувствительности, следует прекратить лечение препаратом. Если есть необходимость в повторном введении диуретика, рекомендуется защитить уязвимые участки от солнца или искусственного ультрафиолетового облучения.
Немеланомный рак кожи. Известно, что в двух эпидемиологических исследованиях, основанных на данных Датского национального реестра онкологических заболеваний, выявлен повышенный риск развития немеланомного рака кожи (базальноклеточной карциномы и плоскоклеточной карциномы) после применения более высоких суммарных доз гидрохлоротиазида.
Фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида может выступать как возможный механизм развития немеланомного рака кожи. Пациентов, принимающих гидрохлоротиазид, следует проинформировать о риске развития немеланомного рака кожи, о необходимости регулярной проверки кожных покровов на наличие новых очагов и необходимости немедленно сообщать о любых подозрительных новообразования на коже. Для снижения риска развития рака кожи пациентам следует сообщить о возможных профилактических мероприятиях, таких как ограничение влияния солнечного света и УФ-лучей, а в случае их воздействия осуществлять адекватную защиту кожных покровов. Необходимо в кратчайшие сроки обследовать подозрительные поражения кожных покровов, включая гистологическое исследование биопсийного материала. У пациентов, ранее перенесших немеланомный рак кожи, также может понадобиться пересмотреть применение гидрохлоротиазида.
Беременность. В период беременности не следует начинать применение антагонистов рецепторов ангиотензина II. Если только продолжения терапии антагонистами рецепторов ангиотензина II не считается необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные виды антигипертензивного лечения, имеющих установленный профиль безопасности для применения в период беременности. При выявлении беременности лечение антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию.
Общие. Следует быть особенно осторожными при применении препарата пациентам, у которых была отмечена гиперчувствительность к другим антагонистам рецепторов ангиотензина II. Аллергические реакции на гидрохлоротиазид, вероятнее всего, возникают у пациентов с аллергией и БА.
Ангионевротический отек. О возникновении отека Квинке (в том числе отека гортани и голосовой щели, что приводит к обструкции дыхательных путей, и/или отека лица, губ, глотки и/или языка) сообщалось у пациентов, получавших валсартан. Некоторые из них имели в анамнезе отек Квинке при применении других препаратов, в том числе других антагонистов рецепторов ангиотензина II. При развитии отека Квинке лечение препаратом следует немедленно прекратить. Противопоказано повторное применение препарата.
Острая закрытоугольная глаукома. Применение гидрохлоротиазида, сульфонамида было связано с возникновением идиосинкратической реакции, которая может привести к острой транзиторной близорукости и острой закрытоугольной глаукоме. Отмечается резкое снижение остроты зрения или боль в глазах. Эта симптоматика обычно продолжается в течение нескольких часов в неделю при применении препарата. Нелеченная глаукома может привести к необратимой потере зрения. Следует немедленно прекратить применение препарата так быстро, как это возможно. Вероятно, понадобится медикаментозное или хирургическое лечение. Фактором риска развития острой закрытоугольной глаукомы является аллергическая реакция на применение сульфонамида или пенициллина. Для пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется. Гидрохлоротиазид может снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови.
Гидрохлоротиазид способен повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови.
Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Валсартан. Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II противопоказано беременным и женщинам, планирующим беременность. Женщинам, планирующим беременность, следует назначать альтернативную антигипертензивную терапию с установленным профилем безопасности относительно применения в период беременности. Если беременность выявлена в период лечения Диокором, препарат следует немедленно отменить и при необходимости заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных.
Учитывая механизм действия антагонистов рецепторов ангиотензина II, нельзя исключить риск для плода при применении препарата Диокор в I триместр. Известно, что применение антагонистов рецепторов ангиотензина II в течение II и III триместра может индуцировать фетотоксичность (снижение функции почек, маловодие, задержка оссификации костей черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия).
Если антагонисты рецепторов ангиотензина II применяли, начиная со II триместра беременности, рекомендуется проведение ультразвукового контроля функции почек и черепа. Младенцам, матери которых принимали антагонисты рецепторов ангиотензина II, требуется тщательное наблюдение относительно гипотензии.
Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер. На основании фармакологических механизмов действия гидрохлоротиазида его применение во II и III триместр беременности может привести к нарушению фетоплацентарного кровообращения и вызвать у плода и новорожденного такие эффекты, как желтуха, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопения.
Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли валсартан в грудное молоко. Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко в незначительном количестве. Тиазиды в высоких дозах вызывают диурез, который может привести к снижению продуцирования грудного молока. В период кормления грудью следует отдавать предпочтение альтернативным методам лечения с более изученным профилем безопасности относительно применения в период кормления грудью.
Если применение препарата крайне необходимо, кормление грудью следует прекратить.
Дети. Безопасность и эффективность применения Диокора у детей не установлены, поэтому препарат не следует применять в педиатрической практике.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. В начале терапии препаратом (период определяется индивидуально врачом) запрещается управлять автомобилем и выполнять работу, которая может привести к несчастному случаю. Позже степень запрета определяется врачом.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

взаимодействия, связанные с комбинацией валсартан/гидрохлоротиазид
Не рекомендуется одновременное применение
Литий. При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ или тиазидными диуретиками, в том числе гидрохлоротиазидом, отмечалось обратимое повышение концентрации лития в плазме крови и токсичности. Опыт одновременного применения Дикора и препаратов лития отсутствует, поэтому такая комбинация не рекомендуется. Если применение препарата все же необходимо, то рекомендуется контроль концентрации лития в плазме крови при их одновременном применении.
Одновременное применение, требующее особой осторожности
Другие антигипертензивные препараты. Возможно усиление антигипертензивного эффекта при сочетанном применении Диокора с другими антигипертензивными препаратами (например гуанетидин, метилдопа, вазодилататоры, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, блокаторы β-адренорецепторов, блокаторы кальциевых каналов и ингибиторы обратного захвата дофамина).
Прессорные амины (например норадреналин, адреналин). Может отмечаться снижение ответа на прессорные амины, однако не настолько, чтобы было необходимо исключить применение.
НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту >3 г/сут и неселективные НПВП. Возможно снижение антигипертензивного эффекта как антагониста ангиотензина II, так и тиазидного компонента при одновременном применении с НПВП (например производными салициловой кислоты, индометацином). Одновременное применение указанных лекарственных средств может привести к снижению функции почек и повышению уровня калия в плазме крови. Поэтому рекомендуется контроль функции почек во время лечения, а также контроль адекватной гидратации пациента.
Взаимодействия, связанные с валсартаном
Не рекомендуется одновременное применение
Двойная блокада РААС препаратами групп антагонистов рецепторов ангиотензина II(АРА II), ингибиторами АПФ или алискиреном. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении лекарственных средств группы АРА, в том числе валсартана, с другими средствами, блокирующими РААС, такими как лекарственные средства группы ингибиторов АПФ или алискирен. Если терапия двойной блокадой РААС считается абсолютно необходимой, ее следует проводить только под наблюдением специалиста и при условии тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и показателей АД.
Одновременное применение АРА II, включая валсартан, или ингибиторов АПФ с алискиреном пациентам с сахарным диабетом или пациентам с нарушением функции почек (скорость гломерулярной фильтрации (СГФ) < 60 мл/мин/1,73 м²) противопоказано.
Калийсберегающие диуретики, калиевые добавки, заменители соли, содержащие калий, или другие лекарственные средства, которые могут повышать уровень калия в плазме крови. Следует соблюдать осторожность и часто контролировать содержание калия в плазме крови при необходимости применения средств, которые влияют на уровень калия в сочетании с валсартаном.
Транспортеры. По результатам исследований in vitro валсартан является субстратом для печеночного транспортера захвата ОАТР1В1/ОАТР1В3 и печеночного транспортера выведения MRP2. Клиническое значение этих данных неизвестно. Одновременное применение ингибиторов транспортера захвата (например рифампицина, циклоспорина) или транспортера выведения (например ритонавира) может увеличить системную экспозицию валсартана. Следует принимать надлежащие меры в начале и в конце сопутствующего применения этих лекарственных средств.
Взаимодействия отсутствуют. Не отмечено клинически значимых взаимодействий при проведении монотерапии валсартаном при применении таких лекарственных средств: циметидин, варфарин, фуросемид, дигоксин, атенолол, индометацин, гидрохлоротиазид, амлодипин, глибенкламид.
Дигоксин и индометацин могут взаимодействовать с гидрохлоротиазидом в комбинации валсартан/гидрохлоротиазид.
Взаимодействия, связанные с гидрохлоротиазидом
Одновременное применение, требующее особой осторожности. Риск развития гипокалиемии повышается при одновременном применении салуретиков, слабительных средств, кортикостероидов, АКТГ, амфотерицина, карбеноксолона, пенициллина G и производных салициловой кислоты. Эти лекарственные средства могут усиливать действие гидрохлоротиазида на уровень калия в крови, поэтому необходимо контролировать содержание калия в крови.
Лекарственные средства, которые могут вызвать желудочковую тахикардию по типу пируэт. Учитывая риск гипокалиемии, гидрохлоротиазид следует с осторожностью применять одновременно с лекарственными средствами, которые могут индуцировать желудочковую тахикардию типа пируэт, в частности, антиаритмическими средствами Iа и III класса, а также с некоторыми антипсихотическими средствами.
Лекарственные средства, влияющие на уровень натрия в плазме крови. Гипонатриемичний эффект диуретиков может усиливаться в случае одновременного приема таких лекарственных средств, как антидепрессанты, антипсихотические препараты, противоэпилептические препараты и тому подобное. В случае длительного применения этих лекарственных средств рекомендуется соблюдать осторожность.
Лекарственные препараты, которые могут вызвать двунаправленную тахикардию (torsades de pointes): антиаритмические средства Iа класса (хинидин, дизопирамид); антиаритмические средства III класса (например амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид); некоторые антипсихотические средства (например тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол); другие (например бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для в/в введения, галофантрин, кетансерин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, терфенадин, винкамин для в/в введения).
Из-за риска возникновения гипокалиемии гидрохлоротиазид следует применять с осторожностью с указанными лекарственными средствами
Сердечные гликозиды. Тиазидные диуретики могут вызывать такие побочные эффекты, как гипокалиемия или гипомагниемия, которые, в свою очередь, повышают риск развития аритмии при гликозидной интоксикации.
Соли кальция и витамин D. При одновременном применении с витамином D или солями кальция возможно потенцирование повышения уровня кальция в плазме крови.
Одновременное применение тиазидных диуретиков с солями кальция может вызвать гиперкальциемию у пациентов, склонных к гиперкальциемии (например пациентов с гиперпаратиреозом, злокачественными новообразованиями или витамин D-опосредованными состояниями), за счет усиления канальцевой реабсорбции кальция.
Противодиабетические средства (пероральные препараты, инсулин). Тиазидные диуретики могут вызывать изменение толерантности к глюкозе. Может потребоваться коррекция дозы инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов у больных сахарным диабетом. Одновременное применение метформина и гидрохлоротиазида при функциональной недостаточности почек может привести к развитию метаболического ацидоза.
Блокаторы β-адренорецепторов и диазоксид. Одновременное применение тиазидных диуретиков, включая гидрохлоротиазид, с блокаторами β-адренорецепторов может повысить риск развития гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут повысить гипергликемический эффект диазоксида.
Лекарственные средства, применяемые для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может потребоваться коррекция дозы урикозурических средств, стимулирующих выведение мочевой кислоты, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в плазме крови. Может потребоваться повышение дозы пробенецида или сульфинпиразона.
Одновременное применение тиазидных диуретиков может повысить частоту развития реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.
Антихолинергические средства (например атропин, бипериден). Повышение биодоступности тиазидного диуретика отмечается при одновременном применении блокаторов холинорецепторов (например атропина, биперидена), что, возможно, связано со снижением двигательной активности пищеварительного тракта и задержкой опорожнения желудка. Наоборот, можно ожидать, что прокинетические лекарственные средства, такие как цизаприд, могут снижать биодоступность диуретиков тиазидного типа.
Амантадин. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, могут повысить риск развития побочных эффектов амантадина.
Ионообменные смолы. Всасывание тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, снижается под влиянием колестирамина или колестипола. Это может привести субтерапевтическому эффекту тиазидных диуретиков. Однако смещение во времени приема гидрохлоротиазида и смолы таким образом, чтобы гидрохлоротиазид принимался не менее чем за 4 ч до или через 4–6 ч после приема смолы, может свести к минимуму риск взаимодействия.
Цитотоксические препараты (например циклофосфамид, метотрексат). Снижение выведения почками цитотоксических препаратов (например циклофосфамида, метотрексата) может привести к потенцированию их миелосупрессивного действия.
Недеполяризующие миорелаксанты (например тубокурарин). Тиазиды потенцируют действие курареподобных миорелаксантов.
Циклоспорин. Одновременное применение циклоспорина может повысить риск развития гиперурикемии и появления симптомов, напоминающих обострение подагры.
Алкоголь, анестетики и седативные средства. В случае одновременного применения тиазидных диуретиков с препаратами, которые также могут снижать АД (например за счет снижения активности симпатической ЦНС или прямого сосудорасширяющего действия), возможно потенцирование ортостатической гипотензии.
Метилдопа. Сообщалось о случаях развития гемолитической анемии при одновременном применении тиазидного диуретика и метилдопы.
Карбамазепин. Может повыситься риск развития гипонатриемии. Небходим клинический контроль состояния пациента и лабораторный контроль крови.
Контрастные вещества, содержащие йод. При дегидратации, вызванной мочегонными средствами, может повыситься риск возникновения ОПН, особенно при введении контрастного вещества в высоких дозах. Перед введением йода необходимо восстановить водный баланс.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

Основным проявлением передозировки может быть выраженная артериальная гипотензия, которая, в свою очередь, может привести к нарушению сознания, сердечной недостаточности и/или шоку.
При передозировке гидрохлоротиазида могут возникать следующие признаки и симптомы: тошнота, сонливость, гиповолемия, электролитные нарушения, ассоциированные с аритмией и мышечными судорогами. Характерными признаками передозировки также являются тахикардия, слабость, спутанность сознания, головокружение, парестезия, истощение, рвота, жажда, полиурия, олигурия, анурия, алкалоз, повышенный уровень азота мочевины в крови (в основном почечная недостаточность).
Терапевтические мероприятия зависят от того, как давно была принята высокая доза препарата, а также тяжести симптомов; первоочередной задачей является стабилизация состояния кровообращения.
Если препарат был принят недавно, следует вызвать рвоту или провести промывание желудка. Если после применения препарата прошло длительное время, необходимо дать пациенту достаточное количество активированного угля. Если возникает артериальная гипотензия, пациенту следует придать положение лежа на спине и как можно скорее восполнить содержание солей и жидкости в организме. Валсартан невозможно вывести из организма путем гемодиализа ввиду значительного связывания с белками плазмы крови, хотя для удаления из организма гидрохлоротиазида гемодиализ эффективен.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.
ACIN-PIM-122016-005