Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, гипромеллоза, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарилфумарат.

№  UA/6486/01/01 от 19.05.2017По рецепту B

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, гипромеллоза, кросповидон, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарилфумарат.

№  UA/6486/01/02 от 19.05.2017По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Комбинация рамиприла и диуретика гидрохлоротиазида оказывает антигипертензивное и диуретическое действие. Антигипертензивные эффекты обоих веществ дополняют друг друга, а гипокалиемический эффект гидрохлоротиазида снижает рамиприл.
Рамиприл
Рамиприлат — активный метаболит рамиприла, угнетает фермент дипептидил-карбоксипептидазу I (синонимы: АПФ, кининаза II), катализирующий преобразование ангиотензина I в тканях в активный вазоконстриктор ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение количества ангиотензина II и угнетение распада брадикинина вызывает расширение сосудов.
Поскольку ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона, рамиприлат приводит к снижению уровня альдостерона. Повышение активности брадикинина усиливает кардиопротекторный эффект рамиприла и защищает эндотелий сосудов.
Применение рамиприла приводит к выраженному снижению периферического артериального сопротивления. Обычно не отмечают существенного изменения скорости почечного кровотока и клубочковой фильтрации.
Рамиприл снижает АД без компенсаторного повышения ЧСС. Антигипертензивный эффект достигается через 1–2 ч после приема однократной дозы. Максимальный эффект достигается через 3–6 ч после приема. Как правило, антигипертензивный эффект после однократного применения длится не менее 24 ч. При продолжительном лечении рамиприлом максимальный антигипертензивный эффект обычно достигается через 2–4 нед и его удается поддерживать на протяжении 2 лет. Резкое прекращение приема рамиприла не вызывает быстрого и чрезмерного повышения АД.
Гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид — тиазидный диуретик. Угнетает реабсорбцию натрия и хлора в дистальных канальцах. Усиленная почечная экскреция этих ионов сопровождается повышением мочеобразования (в связи с осмотическим связыванием воды). Экскреция калия и магния повышается, а мочевой кислоты снижается. В высокой дозе препарат вызывает усиление экскреции бикарбоната, а длительный прием снижает экскрецию кальция.
Вероятные механизмы антигипертензивного действия включают изменение натриевого баланса, уменьшение объема внеклеточной воды и плазмы крови, изменение сопротивления почечных сосудов или снижение реакций на норадреналин и ангиотензин II.
Экскреция электролитов и воды начинается приблизительно через 2 ч после приема, максимальный эффект достигается через 3–6 ч и длится на протяжении 6–12 ч. Антигипертензивный эффект достигается через 3–4 дня лечения и длится на протяжении 1 нед после окончания применения препарата.
При продолжительной терапии снижение АД достигается при применении препарата в более низкой дозе, чем необходимо для диуретического эффекта. Снижение АД сопровождается незначительным повышением скорости клубочковой фильтрации, сосудистого сопротивления почечного русла и активности ренина в плазме крови.
Тиазидные диуретики могут нарушать секрецию грудного молока.
Фармакокинетика. Рамиприл быстро абсорбируется в ЖКТ (не менее 56% введенной дозы), C_max в плазме крови достигается на протяжении 1 ч. Рамиприл почти полностью метаболизируется (в основном в печени) с образованием активных и неактивных метаболитов. Его активный метаболит рамиприлат в 6 раз активнее рамиприла. C_max в плазме крови достигается через 2–4 ч. Среди известных неактивных метаболитов — дикетопиперазиновый эфир, дикетопиперазиновая кислота, а также глюкурониды рамиприла и рамиприлата. Связывание рамиприла и рамиприлата с белками крови составляет около 73 и 56% соответственно. При применении в обычных дозах (1 раз в сутки) равновесная концентрация в плазме крови достигается на 4-й день приема. После применения 60% дозы выводится с мочой (в основном в виде метаболитов), а около 40% — с калом. Почти 2% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
После перорального применения 70% гидрохлоротиазида всасывается в двенадцатиперстной и верхней ободочной кишке. C_max в плазме крови достигается через 1,5–4 ч. Он связывается с белками плазмы крови приблизительно на 40%. 95% гидрохлоротиазида выделяется почками путем канальцевой экскреции. T_½ — 5–15 ч. Обычно терапевтический эффект гидрохлоротиазида достигается через 2 ч после приема, максимальный — через 2–4 ч.
Действие этой комбинации препарата Хартил-Н обычно длится до 24 ч. Оптимальное снижение АД отмечают через 3–4 нед лечения.

ПОКАЗАНИЯ:

эссенциальная гипертензия у больных, которым рекомендована комбинированная терапия (рамиприл и гидрохлоротиазид).

ПРИМЕНЕНИЕ:

для перорального применения.
Препарат рекомендуется принимать 1 раз в сутки в одно и то же время, желательно утром.
Препарат можно принимать до, во время и после еды, поскольку прием пищи не влияет на биодоступность препарата (см. Фармакокинетика). Таблетки следует глотать целиком, запивая водой. Их нельзя разжевывать или измельчать.
Взрослые. Дозу корректировать индивидуально, в зависимости от особенностей пациента (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) и уровней АД. Применение фиксированной комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида, как правило, рекомендуется только после титрования доз каждого из ее отдельных компонентов.
Начинают лечение с самой низкой возможной дозы. В случае необходимости дозу можно постепенно повышать до достижения целевого показателя АД. Максимальная суточная доза составляет 10 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида в сутки, что соответствует 2 таблеткам Хартил-H 5 мг/12,5 мг.
Особые группы пациентов
Пациенты, получающие диуретики. Рекомендуется проявлять осторожность, поскольку у пациентов, получающих диуретики, в начале лечения может возникать артериальная гипотензия. Перед тем как начать лечение препаратом, следует снизить дозу диуретика или прекратить его применение.
Пациенты с нарушением функции почек. Из-за наличия гидрохлоротиазидного компонента препарат противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Пациентам с нарушением функции почек могут быть показаны низкие дозы препарата. Пациентов с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин следует лечить только с применением низкой дозы фиксированной комбинации рамиприла/гидрохлоротиазида после монотерапии рамиприлом. Максимальная суточная доза* составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида.
Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени лечение следует начинать исключительно под тщательным контролем. Максимальная суточная доза* в таких случаях составляет 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида. Препарат противопоказан в случаях тяжелого нарушения функции печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Пациенты пожилого возраста. Начальная доза должна быть ниже, особенно у очень старых и немощных пациентов, а дальнейшее титрование дозы следует осуществлять постепенно, учитывая высокую вероятность возникновения побочных реакций.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к действующему веществу рамиприлу или другим ингибиторам АПФ, гидрохлоротиазиду, другим тиазидным диуретикам, сульфаниламидам или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата (см. Состав).
Наличие в анамнезе ангионевротического отека (наследственного, идиопатического или ранее перенесенного на фоне применения ингибиторов АПФ либо антагонистов рецепторов ангиотензина II).
Артериальная гипотензия или гемодинамически нестабильные состояния.
Одновременное применение ингибиторов АПФ и экстракорпоральных методов лечения, при которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, поскольку такое применение может привести к анафилактическим реакциям тяжелой степени. Такие экстракорпоральные методы лечения включают диализ или гемофильтрацию с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например полиакрилонитрильных) и аферез ЛПНП с применением декстрана сульфата (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Значительный двусторонний стеноз почечных артерий или односторонний стеноз почечной артерии при наличии единственной почки.
Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) у пациентов, которым не проводится гемодиализ.
Клинически значимые нарушения электролитного баланса, течение которых может ухудшаться во время лечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Резистентная к лечению гипокалиемия или гиперкальциемия.
Рефрактерная гипонатриемия.
Симптоматическая гиперурикемия (подагра).
Анурия.
Тяжелое нарушение функции печени, печеночная энцефалопатия.
Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с диабетом или у пациентов с умеренным либо тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин).
Одновременное применение с препаратами антагонистов рецепторов ангиотензина II у пациентов с диабетической нефропатией.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

профиль безопасности рамиприла/гидрохлоротиазида включает побочные реакции, которые происходят в контексте артериальной гипотензии и/или потери жидкости при увеличении диуреза. Активное вещество рамиприл может вызвать стойкий сухой кашель, тогда как активное вещество гидрохлоротиазид может привести к ухудшению метаболизма глюкозы, липидов и мочевой кислоты. Два активных вещества имеют обратимое влияние на уровень калия в крови. Серьезные побочные реакции включают отек Квинке или анафилактоидные реакции, почечную или печеночную недостаточность, панкреатит, кожные реакции и нейтропению/агранулоцитоз.
Со стороны системы крови и лимфы: снижение гемоглобина и гематокрита, лейкопения, тромбоцитопения, уменьшение количества эритроцитов; агранулоцитоз, панцитопения, эозинофилия, гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, нейтропения, гемоконцентрация в случае задержки жидкости.
Со стороны иммунной системы: анафилактические или анафилактоидные реакции на рамиприл, возможны анафилактические реакции на гидрохлоротиазид, увеличение антинуклеарных антител.
Со стороны эндокринной системы: синдром нарушения секреции антидиуретического гормона.
Со стороны метаболизма и питания: неконтролируемый сахарный диабет, снижение толерантности к глюкозе, повышение уровня глюкозы, мочевой кислоты в крови, подагра, повышение уровня ХС и/или ТГ в крови за счет гидрохлоротиазида; анорексия, снижение аппетита, снижение уровня калия в крови, повышенное ощущение жажды за счет действия гидрохлоротиазида; повышение уровня калия в крови за счет действия рамиприла; глюкозурия, метаболический алкалоз, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, обезвоживание за счет действия гидрохлоротиазида.
Психические нарушения: подавленное настроение, апатия, беспокойство, нервозность, нарушения сна (включая сонливость); страх, спутанность сознания, нарушение внимания.
Нарушение функции нервной системы и органов чувств: головокружение, утомляемость, головная боль, слабость, сонливость, конъюнктивит, блефарит, беспокойство, нарушение обоняния, нарушение вкуса (дисгевзия), потеря вкуса (агевзия), ощущение жара, нарушение равновесия, парестезии; преходящая близорукость, нечеткость зрения, шум в ушах, ишемия головного мозга, в том числе ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака, вертиго, тремор.
Со стороны органов слуха: шум в ушах, нарушение слуха.
Со стороны органов зрения: нарушение зрения, включая нечеткость зрения, конъюнктивит, ксантопсия, уменьшение слезоотделения в результате действия гидрохлоротиазида.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: ишемия миокарда, включая стенокардию, тахикардия, аритмия, ощущение усиленного сердцебиения, периферические отеки, инфаркт миокарда, ортостатическая артериальная гипотензия, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия, синкопе, приливы, тромбоз вследствие значительного уменьшения ОЦК, сосудистый стеноз, гипоперфузия, синдром Рейно, васкулит, некротизирующий ангиит.
Со стороны дыхательной системы: сухой кашель, бронхит; диспноэ, фарингит, синусит, ринит, трахеобронхит, ларингит, бронхоспазм, включая БА, одышка, заложенность носа; аллергический альвеолит, гидрохлоротиазид может вызвать некардиогенный отек легких.
Со стороны пищеварительной системы: воспалительные явления в ЖКТ, нарушения пищеварения, неприятные ощущения в животе, диспепсия, гастрит, тошнота, запор, гингивит вследствие действия гидрохлоротиазида, рвота, стоматит, глоссит, диарея, боль в верхней части живота, сухость во рту, жажда, панкреатит (в редких случаях сообщалось о летальных последствиях при применении ингибиторов АПФ), повышение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечника, сиалоаденит вследствие действия гидрохлоротиазида.
Со стороны гепатобилиарной системы: холестатический или цитолитический гепатит, повышение уровня печеночных ферментов и/или билирубина, калькулезный холецистит, связанный с гидрохлоротиазидом, острая печеночная недостаточность, холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные нарушения.
Со стороны кожи и подкожных тканей: отек Квинке, как исключение, в результате может возникнуть обструкция дыхательных путей, псориазоподобный дерматит, повышенное потоотделение, макулопапулезная сыпь, зуд, алопеция, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, пузырчатка, обострение псориаза, эксфолиативный дерматит, фотосенсибилизация, онихолизис, псориазоформные или пемфигоидная экзантема или энантема, крапивница, системная красная волчанка вследствие действия гидрохлоротиазида.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миалгия, артралгия, мышечные спазмы, слабость мышц, костно-мышечная скованность, тетания, связанная с гидрохлоротиазидом.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, включая ОПН, повышение диуреза, повышение содержания мочевины и креатинина в плазме крови, усиление уже существующей протеинурии, олигурия, отеки, интерстициальный нефрит связан с гидрохлоротиазидом.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: снижение либидо, временное нарушение эрекции, гинекомастия.
Нарушение общего состояния: повышенная утомляемость, слабость, боль в груди, гипертермия.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

особые группы пациентов
Беременность. Лечение ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II не следует начинать в период беременности. За исключением случаев, когда продолжение лечения ингибитором АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II является абсолютно необходимым, пациенток, планирующих забеременеть, необходимо перевести на другой антигипертензивный препарат, применение которого в период беременности признано безопасным. Как только будет диагностирована беременность, лечение ингибиторами АПФ/антагонистами рецепторов ангиотензина II следует немедленно прекратить и, в случае необходимости, начать лечение другим препаратом (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и Применение в период беременности и кормления грудью).
Специальные предостережения
Пациенты с возможным риском возникновения артериальной гипотензии
Пациенты с выраженной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. У пациентов с выраженной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы возможно резкое снижение АД и ухудшение функции почек, связанное с применением ингибиторов АПФ, особенно когда ингибитор АПФ или сопутствующее мочегонное лекарственное средство назначают впервые, либо при повышении дозы.
Медицинское наблюдение и контроль АД необходим таким пациентам с выраженной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, как:

• пациенты с тяжелой АГ;
• пациенты с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью;
• пациенты с гемодинамически значимым нарушением притока и оттока крови в левом желудочке (например стеноз аортального или митрального клапана);
• пациенты с односторонним стенозом почечной артерии второй функционирующей почки;
• пациенты, у которых существует или возможен риск развития чрезмерного выведение жидкости или хлорида натрия (включая пациентов, принимающих диуретики) из организма;
• пациенты с циррозом печени и/или асцитом;
• пациенты, перенесшие серьезные оперативные вмешательства или у которых во время анестезии применяли препараты, вызывающие гипотензию.

Перед началом лечения рекомендуется устранить состояния дегидратации, гиповолемии или чрезмерного выведения хлорида натрия (однако у пациентов с сердечной недостаточностью возможность проведения таких корректирующих мероприятий следует тщательно взвесить относительно риска развития объемной перегрузки).
Хирургия. Рекомендуется, чтобы лечение ингибиторами АПФ, такими как рамиприл, по возможности было прекращено за 1 день до операции.
Если это возможно, перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) лечение препаратом следует прекратить или снизить дозу. При проведении экстренных операций дозы лекарственных средств, применяемых для премедикации и анестезии, следует уменьшить.
Пациенты с риском развития сердечной или церебральной ишемии при острой артериальной гипотензии. Начальная фаза лечения требует специального медицинского наблюдения.
Первичный гиперальдостеронизм. Комбинация рамиприла и гидрохлоротиазида не является препаратом выбора для лечения первичного гиперальдостеронизма. Если эта комбинация используется для лечения пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, то контроля уровня калия в плазме крови не требуется.
Применение у пациентов пожилого возраста. Данной категории пациентов увеличение дозы следует проводить с осторожностью. При назначении этого препарата пациентам пожилого возраста, принимающих диуретики, и/или у которых диагностирована сердечная недостаточность, а также больным с нарушениями функции печени или почек, требуется особое внимание. Дозу устанавливает врач индивидуально, в зависимости от реакции пациента на препарат.
Применение у больных с нарушением функции печени. Электролитные нарушения вследствие терапии диуретиками, включая гидрохлоротиазид, может привести к печеночной энцефалопатии у пациентов с заболеваниями печени.
Мониторинг функции почек. Функцию почек следует оценивать перед и во время лечения. Дозу следует корректировать, особенно в первые недели лечения. Особенно тщательный контроль необходим для пациентов с почечной недостаточностью. Существует риск нарушения функции почек, особенно у больных с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почки.
Почечная недостаточность. У пациентов с заболеванием почек тиазиды могут ускорить развитие уремии. У пациентов с заболеванием почек также может возникнуть эффект кумуляции активного вещества. Если процесс развития почечной недостаточности прогрессирует, о чем свидетельствует рост небелкового азота, надо тщательно пересмотреть и переоценить лечение с учетом прекращения терапии диуретиками.
Нарушения электролитного баланса. Как и для любых пациентов при терапии диуретиками, следует проводить определение электролитов в плазме крови через соответствующие промежутки времени. Тиазиды, включая гидрохлоротиазид, могут вызывать дисбаланс жидкости или электролитов (гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз). Хотя гипокалиемия может развиться при применении тиазидных диуретиков, сопутствующая терапия рамиприлом может уменьшить действие диуретика, который вызвал гипокалиемию. Риск развития гипокалиемии наиболее высокий у пациентов с циррозом печени, наблюдается увеличение диуреза у пациентов, получающих недостаточное количество электролитов и получающих терапию ГКС или АКТГ. Первое измерение уровня калия в плазме крови следует проводить в течение 1-й недели после начала лечения. Если уровень калия низкий, коррекции дозы не требуется.
Снижение уровня натрия может протекать бессимптомно, поэтому регулярный контроль имеет большое значение. Контроль уровня натрия в плазме крови следует чаще проводить у пациентов пожилого возраста и у пациентов с циррозом печени.
Было продемонстрировано, что тиазиды увеличивают выведение магния, что может привести к гипомагниемии.
Гиперкалиемия. Гиперкалиемия отмечалась у некоторых пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, в том числе Хартил-H. Пациенты, у которых может возникнуть риск развития гиперкалиемии, составляют следующие группы пациентов: пациенты с почечной недостаточностью, пациенты в возрасте старше 70 лет, пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом, пациенты, которые применяют соли калия, калийсберегающие диуретики и другие средства, которые приводят к повышению уровня калия в сыворотке крови, повышению уровня активных веществ или за счет таких условий, как обезвоживание, острая сердечная недостаточность, метаболический ацидоз. Если одновременное соблюдение вышеуказанных условий будет целесообразным, то рекомендуется регулярный контроль уровня калия в сыворотке крови.
Печеночная энцефалопатия. Электролитный дисбаланс вследствие терапии диуретиками, включая гидрохлоротиазид, может привести к печеночной энцефалопатии у пациентов с заболеваниями печени, симптомы нарушения функции печени наблюдаются в первые недели или месяцы. В случае возникновения печеночной энцефалопатии лечение необходимо прекратить.
Гиперкальциемия. Гидрохлоротиазид стимулирует реабсорбцию кальция в почках и может привести к гиперкальциемии. Это может привести к ложным показателям теста функции паращитовидной железы.
Ангионевротический отек. Ангионевротический отек был зарегистрирован у больных, которые лечились ингибиторами АПФ, в том числе рамиприлом. В случае возникновения ангионевротического отека лечение препаратом Хартил-H следует прекратить. Лечение симптомов следует начать в кратчайшие сроки. Пациенты должны находиться под наблюдением врача в течение от 12 до 24 ч. Интестинальный ангионевротический отек был зарегистрирован у больных, которых лечили ингибиторами АПФ. Такие больные жаловались на боль в животе (с тошнотой и рвотой или без них).
Анафилактические реакции при десенсибилизации. Вероятность и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых и других аллергенов увеличиваются при применении ингибиторов АПФ. Лечение Хартилом-H необходимо прекратить до проведения десенсибилизации.
Нейтропения/агранулоцитоз. Нейтропения/агранулоцитоз наблюдалась редко, информации об угнетении костного мозга не поступало. Рекомендуется контролировать уровень лейкоцитов в крови, возможно возникновение лейкопении. Контроль рекомендуется проводить в начале лечения и у пациентов с нарушением функции почек, а также особенно у пациентов с коллагеновыми сосудистыми заболеваниями (например системная красная волчанка или склеродермия), а также у пациентов, принимавших лекарственные средства, которые вызвали изменения картины крови.
Этнические различия. Ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отек у представителей негроидной расы, чем у европеоидной.
Как и другие ингибиторы АПФ, рамиприл может оказаться менее эффективным для снижения АД у пациентов негроидной расы, возможно, из-за высокой распространенности АГ с низким уровнем ренина у данной категории пациентов.
Спортсмены. Гидрохлоротиазид может дать положительный результат при проведении теста на допинг-контроль.
Метаболизм и эндокринные эффекты. Тиазидные диуретики могут привести к снижению толерантности к глюкозе. Больным сахарным диабетом может потребоваться коррекция дозы инсулина или перорального гипогликемического препарата. Во время лечения тиазидными диуретиками латентный сахарный диабет может перейти в активную форму.
Тиазидные диуретики также могут повысить уровень ХС и ТГ.
Возможно развитие гиперурикемии или острого приступа подагры у некоторых больных при применении тиазидных диуретиков.
Кашель. При применении ингибиторов АПФ возможно появление кашля. Характерно, что кашель является непродуктивным, стойким и проходит после прекращения терапии. Возможность появления кашля, вызванного ингибиторами АПФ, должна рассматриваться при осуществлении дифференциальной диагностики кашля.
Другие. Реакция на препарат может возникнуть у пациентов с/или аллергией или БА в анамнезе. Информации об обострении системной красной волчанки не поступало.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы с помощью лекарственных средств, содержащих алискирен.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы путем комбинированного применения препарата Хартил-H и алискиреном не рекомендуется, поскольку при этом существует повышенный риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и возникновения изменений в функции почек (включая ОПН).
Пациентам с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации 60 мл/мин) комбинированное применение препарата Хартил-H и алискирена противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Если терапия двойной блокадой рассматривается как необходимая мера, лечение следует проводить под наблюдением специалистов и осуществлять мониторинг функции почек, контролировать уровень электролитов и АД.
Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять у пациентов с диабетической нефропатией.
Непереносимость лактозы. Препарат содержит моногидрат лактозы. Его не следует назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями толерантности к галактозе, наследственным дефицитом лактазы саами или синдромом нарушения всасывания глюкозы-галактозы.
Не рекомендуется употреблять алкогольные напитки во время лечения.
С осторожностью назначают больным подагрой, а также сахарным диабетом, особенно тем, которые применяют инсулин и пероральные противодиабетические средства.
Экстракорпоральные методы лечения, которые приводят в контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с определенными мембранами с высокой гидравлической проницаемостью (например полиакрилонитриловыми), а также аферез ЛПНП с декстрин сульфатом, вследствие повышенного риска тяжелых анафилактических реакций. Если необходимо такое лечение, следует рассмотреть вопрос об использовании другого типа диализной мембраны или иного класса антигипертензивных средств.
Период беременности и кормления грудью. Рамиприл не рекомендуется применять в I триместр беременности и противопоказан в течение II и III триместра беременности.
Эпидемиологические данные о риске тератогенности после применения ингибиторов АПФ в I триместр беременности не были убедительными, однако нельзя исключить незначительное повышение риска. Если продолжение терапии ингибитором АПФ считается необходимым, пациентам, которые планируют беременность, необходимо перейти на альтернативный антигипертензивный препарат, который имеет установленный профиль безопасности для применения во время беременности. Если беременность диагностирована, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и начать альтернативную терапию. Известно, что применение ингибиторов АПФ во II и III триместр беременности вызывает у человека фетотоксичность (снижение функции почек, олигогидрамнион, задержку окостенения костей черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если ингибитор АПФ применяется во II триместр беременности, рекомендуется УЗИ функции почек и черепа. Новорожденных, матери которых принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно обследовать на предмет гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. Существует ограниченный опыт применения лекарственного средства в период беременности, особенно в I триместр беременности. Исследования на животных недостаточны. Гидрохлоротиазид проникает через плаценту. На основании фармакологического механизма действия гидрохлоротиазид и его применение во II и III триместр беременности может привести к таким побочным эффектам у плода и новорожденного, как желтуха, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопения. Гидрохлоротиазид противопоказан при гестационном отеке, гестационной гипертензии или преэклампсии, применение препарата может привести к уменьшению количества плазмы крови и плацентарной гипоперфузии. Гидрохлоротиазид противопоказан при АГ у беременных за исключением редких ситуаций, когда польза превышает риск. Поскольку нет достаточной информации относительно применения рамиприла во время кормления грудью, его не рекомендуют применять и назначают альтернативные средства лечения с установленным профилем безопасности, особенно если только что или преждевременно родился малыш.
Кормления грудью. Препарат Хартил-H противопоказано применять в период кормления грудью. Количество рамиприла и гидрохлоротиазида, проникающего в грудное молоко, таково, что при применении терапевтических доз рамиприла и гидрохлоротиазида младенец, находящийся на грудном вскармливании, может подвергнуться их влиянию. Поскольку нет надлежащих данных относительно применения рамиприла в период кормления грудью, желательно отдавать предпочтение другим лекарственным средствам, применение которых в период кормления грудью является более безопасным, особенно при грудном вскармливании новорожденных или недоношенных младенцев. Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко. Применение тиазида у кормящих грудью сопровождалось уменьшением или даже полным прекращением выработки молока. Могут возникать повышенная чувствительность к производным сульфонамида, гипокалиемия и ядерная желтуха. Поскольку сочетание их действующих веществ может приводить к тяжелым нежелательным эффектам у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении или грудного кормления, или лечения в зависимости от важности этой терапии для матери.
Дети. Препарат не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия данных относительно безопасности и эффективности в этой возрастной группе.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Некоторые побочные эффекты (например такие симптомы снижения АД, как головокружение) могут повлиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Эти побочные реакции наблюдались в начале лечения или при переходе с других препаратов. После приема первой дозы или при повышении дозы не рекомендуется управлять автомобилем или работать с механизмами в течение нескольких часов.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Еда. Одновременный прием пищи не оказывает значительного влияния на абсорбцию рамиприла.
Противопоказанные комбинации. Методы экстракорпоральной терапии, в результате использования которых происходит контакт крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой интенсивностью потока (например мембран из полиакрилонитрила) и аферез ЛПНП с применением декстрана сульфата, учитывая повышенный риск развития тяжелых анафилактических реакций (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Если такое лечение необходимо, следует рассмотреть вопрос об использовании другого типа диализной мембраны или применении другого класса антигипертензивных средств.
Одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано к применению у пациентов с диабетом или пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин) и не рекомендуется к применению у всех других пациентов.
Одновременное применение с препаратами антагонистов рецепторов ангиотензина II противопоказано к применению у пациентов с диабетической нефропатией, но не рекомендуется к применению у всех других пациентов.
Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, повышающие уровень калия в плазме крови (включая антагонисты ангиотензина II, триметоприм, такролимус, циклоспорин): может возникнуть гиперкалиемия, поэтому необходим тщательный мониторинг уровня калия в плазме крови.
Антигипертензивные препараты (например диуретики) и другие средства, которые могут снижать АД (например нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, этанол, баклофен, альфузосин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин): допускается повышение риска артериальной гипотензии.
Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например изопротеренол, добутамин, допамин, эпинефрин), которые могут снижать антигипертензивный эффект рамиприла: рекомендуется контроль АД.
Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут изменять количество клеток крови: повышенная вероятность гематологических реакций.
Соли лития: ингибиторы АПФ могут уменьшать экскрецию лития, и поэтому может повышаться его токсичность. Рекомендуется контролировать уровень лития в крови.
Противодиабетические средства, включая инсулин: возможны гипогликемические реакции. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови.
НПВП и ацетилсалициловая кислота: допускается снижение антигипертензивного эффекта рамиприла. Поэтому сочетанное применение ингибиторов АПФ и НПВП может привести к повышению риска ухудшения функции почек и увеличению уровня калия в крови.
Пероральные антикоагулянты: гидрохлоротиазид снижает антикоагулянтный эффект.
ГКС, АКТГ, амфотерицин В, карбеноксолон, большое количество лакрицы, слабительные средства (в случае длительного применения) и другие калийсберегающие диуретики или пониженный уровень калия в плазме крови: повышают риск развития гипокалиемии. Нарушение электролитного баланса (например гипокалиемия, гипомагниемия) повышает противоаритмическую токсичность или снижает антиаритмический эффект препаратов наперстянки, активные вещества которой удлиняют интервал Q–T и антиаритмических средств.
Метилдопа: возможен гемолиз.
Холестирамин или другие ионообменные препараты: снижают всасывания гидрохлоротиазида. Сульфаниламидные диуретики следует принимать за 1 ч до или через 4–6 ч после приема препарата.
Миорелаксанты (типа кураре): возможно усиление действия миорелаксантов.
Соли кальция и препараты, которые повышают уровень кальция в плазме крови: повышение концентрации кальция в плазме крови следует ожидать при одновременном применении с гидрохлоротиазидом, поэтому контролировать их не нужно.
Карбамазепин: возможен риск развития гипонатриемии вследствие аддитивного эффекта с гидрохлоротиазидом.
Контрастные препараты, содержащие йод: в случае дегидратации, индуцированной диуретиками, в том числе гидрохлоротиазидом, существует повышенный риск развития почечной недостаточности, это особенно важно при дозировке контрастных препаратов, содержащих йод.
Пенициллин: гидрохлоротиазид выделяется в дистальных канальцах и снижает экскрецию пенициллина.
Хинин: гидрохлоротиазид снижает экскрецию хинина.
Гепарин: возможно повышение сывороточных концентраций калия.
Ингибиторы mTOR: наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отека у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (например темсиролимус, эверолимус, сиролимус).
Вилдаглиптин: наблюдалось повышение частоты развития ангионевротического отека у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ и вилдаглиптин.
Рекомендуется периодический мониторинг уровня калия в сыворотке крови и ЭКГ-обследование, если гидрохлоротиазид принимать одновременно с препаратами, на эффекты которых влияют изменения уровня калия в сыворотке крови (например гликозиды наперстянки и антиаритмические лекарственные средства), и следующих препаратов, вызывающих полиморфную тахикардию пируэтной типа (желудочковой тахикардии) (в том числе некоторые антиаритмические средства), поскольку гипокалиемия является фактором, обусловливающим развитие пируэтной тахикардии:

• антиаритмические средства класса Iа (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические средства класса III (амиодарон, соталол, дофетилида, ибутилид);
• некоторые нейролептики (например тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифторперазин, циамемазин, сульпирид, сультопридом, амисульпирид, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
• другие лекарственные средства (например бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для в/в введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин для в/в введения).

Салицилаты: при применении высоких доз салицилатов гидрохлоротиазид может усиливать их токсическое воздействие на ЦНС.
Циклоспорин: при одновременном применении циклоспорина могут усиливаться гиперурикемия и возрастать риск осложнений вроде подагры.
Алкоголь: рамиприл может приводить к повышенной вазодилатации и таким образом усиливать эффект алкоголя.
Алкоголь, барбитураты, наркотики или антидепрессанты: могут усиливать ортостатическую гипотензию.
Соль: возможно ослабление антигипертензивного эффекта препарата при увеличении содержания соли в диете.
Блокаторы β-адренорецепторов и диаксозида: одновременное применение тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, с блокаторами β-адренорецепторов может повышать риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диаксозида.
Амантадин: тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, могут повышать риск побочных эффектов амантадина.
Прессорные амины (например эпинефрин): возможно ослабление эффекта прессорных аминов, но не в той мере, которая исключила бы их применения.
Антиподагрические средства (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол): может возникнуть необходимость в коррекции дозы урикозурических средств, поскольку гидрохлоротиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови. Вероятно появление необходимости в повышении дозы пробенецида или сульфинпиразона. При одновременном применении тиазидов возможно повышение частоты реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.
Антихолинергические средства (например атропин, бипериден): из-за ослабления моторики ЖКТ и снижения скорости эвакуации из желудка биодоступность диуретиков тиазидного типа возрастает.
Влияние лекарственных средств на результаты лабораторных анализов
Посредством воздействия на обмен кальция тиазиды могут влиять на результаты оценки функции паращитовидных желез (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Специфическая гипосенсибилизация. Вследствие ингибирования АПФ возрастает вероятность возникновения и повышения тяжести анафилактических и анафилактоидных реакций на яд насекомых. Считается, что такой эффект может также наблюдаться и относительно других аллергенов.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

симптомами передозировки являются устойчивый диурез, чрезмерная периферическая вазодилатация (с выраженной артериальной гипотензии, шоком), брадикардия, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, нарушения сердечного ритма, нарушение сознания, в том числе кома, эпилептические припадки, судороги, парез и паралитическая кишечная непроходимость.
Передозировка гидрохлоротиазида может привести к острой задержке мочи у пациентов, склонных к этому (например с гиперплазией предстательной железы), тахикардии, слабости, головокружению, спазмам мышц, полиурии, олигурии, анурии, гипокалиемии, гипонатриемии, гипохлоремии, алкалозу, повышению уровня азота мочевины в крови (в основном почечная недостаточность).
Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента.
Лечение симптоматическое и поддерживающее. К лечебным мероприятиям относятся первичная детоксикация (промывание желудка, введение адсорбентов), а также меры, направленные на восстановление стабильной гемодинамики, в том числе восстановление объема потерянной жидкости и солей, введение агонистов α₁-адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамида). Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, плохо выводится путем гемодиализа.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С.