действующие вещества: периндоприла аргинин/амлодипин;
1 таблетка содержит периндоприла аргинина 5 мг (что соответствует 3,395 мг периндоприла) и амлодипина бесилата 6,935 мг (что соответствует 5 мг амлодипина);
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат (Е 470В), целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), кремния диоксид коллоидный безводный (Е 551).

№  UA/8748/01/01 от 13.07.2018По рецепту A

действующие вещества: периндоприла аргинин/амлодипин;
1 таблетка содержит периндоприла аргинина 5 мг (что соответствует 3,395 мг периндоприла) и амлодипина бесилата 13,870 мг (что соответствует 10 мг амлодипина);
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат (Е 470В), целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), кремния диоксид коллоидный безводный (Е 551).

№  UA/8748/01/02 от 13.07.2018По рецепту A

действующие вещества: периндоприла аргинин/амлодипин;
1 таблетка содержит периндоприла аргинина 10 мг (что соответствует 6,790 мг периндоприла) и амлодипина бесилата 6,935 мг (что соответствует 5 мг амлодипина);
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат (Е 470В), целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), кремния диоксид коллоидный безводный (Е 551).

№  UA/8748/01/03 от 13.07.2018По рецепту A

действующие вещества: периндоприла аргинин/амлодипин;
1 таблетка содержит периндоприла аргинина 10 мг (что соответствует 6,790 мг периндоприла) и амлодипина бесилата 13,870 мг (что соответствует 10 мг амлодипина);
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат (Е 470В), целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), кремния диоксид коллоидный безводный (Е 551).

№  UA/8748/01/04 от 13.07.2018По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика
Периндоприл
Механизм действия
Периндоприл – ингибитор фермента, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II (ангиотензинпревращающий фермент АПФ). Превращающий фермент, или киназа, это экзопептидаза, которая делает возможным превращение ангиотензина I в сосудосуживающий ангиотензин II, а также вызывает распад вазодилататора брадикинина до неактивного гептапептида. Ингибирование АПФ приводит к уменьшению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что повышает активность ренина в плазме крови (за счет угнетения отрицательной обратной связи высвобождения ренина) и снижает секрецию альдостерона. Поскольку АПФ инактивирует брадикинин, ингибирование АПФ также приводит к повышению активности циркулирующей и местной калликреин-кининовой системы (и таким образом также приводит к активации системы простагландинов). Этот механизм действия обусловливает снижение артериального давления ингибиторами АПФ и частично отвечает за появление некоторых побочных эффектов (например кашля).
Периндоприл действует посредством своего активного метаболита — периндоприлата. Другие же метаболиты не демонстрируют активности в ингибировании АПФ в экспериментальных условиях.
Клиническая эффективность и безопасность
Артериальная гипертензия.
Периндоприл эффективно снижает артериальное давление при всех степенях артриальной гипертензии: легкой, умеренной и тяжелой; снижение систолического и диастолического артериального давления наблюдается как в положении лежа, так и стоя.
Периндоприл снижает сопротивление периферических сосудов, что приводит к снижению артриального давления. Вследствие этого увеличивается периферический кровоток без влияния на частототу сердечных сокращений.
Как правило, увеличивается и почечный кровоток, тогда как скорость клубочковой фильтрации (СКФ) обычно не изменяется.
Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4 – 6 часов после однократного приема и сохраняется не менее 24 часов: соотношение Т/Р (эффективность перед приемом следующей дозы/максимальная эффективность) периндоприла составляет 87 – 100 %.
Артериальное давление снижается быстро. У пациентов, ответивших на лечение, нормализация артериального лавления происходит в течение месяца и сохраняется без возникновения тахифилаксии.
В случае прекращения применения периндоприла эффекта отмены не возникает.
Периндоприл уменьшает гипертрофию левого желудочка.
Клинические исследования доказали, что периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами. Он улучшает эластичность крупных артерий и уменьшает соотношение толщины стенки к просвету сосуда для малых артерий.
Предотвращение сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с задокументированной стабильной ИБС.
EUROPA – это международное мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, длившееся 4 года. 12218 взрослых пациентов были рандомизированы на группы: 6110 пациентов принимали 8 мг периндоприла тертбутиламина (что эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина) и 6108 пациентов принимали плацебо. В исследовании принимали участие пациенты с подтвержденной ишемической болезнью сердца и без клинически подтвержденной сердечной недостаточности. Всего 90 % больных перенесли в анамнезе инфаркт миокарда и/или операцию по реваскуляризации. Большинство пациентов в исследовании получали периндоприл в дополнение к стандартной терапии дезагрегантами, гиполипидемическими препаратами и β-блокаторами.
Главными критериями оценки эффективности была комбинированная точка: сердечно-сосудистая летальность, нелетальный инфаркт миокарда и/или остановка сердца с последующим успешным запуском. Результатом терапии периндоприла тертбутиламином в дозе 8  мг (что эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина) один раз в день стало достоверное абсолютное снижение показателя первичной конечной точки исследования на 1,9% (снижение относительного риска на 20 %, 95 % CI [9,4; 28,6] – p<0,001).
Амлодипин
Механизм действия
Амлодипин является ингибитором потока ионов кальция, относится к группе дигидропиридинов (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция) и блокирует трансмембранный поток ионов кальция в клетки гладких мышц миокарда и сосудов.
Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает проявления стенокардии, полностью не определен, но амлодипин уменьшает общую ишемию нагрузки благодаря таким действиям:
– Амлодипин расширяет периферические артериолы и таким образом снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузку). Поскольку частота сердечных сокращений не изменяется, снижение нагрузки на сердце уменьшает потребление энергии миокардом и его потребность в кислороде.
– Амлодипин также частично способствует расширению основных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Такая дилатация увеличивает поступление кислорода к миокарду у больных вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия).
Клиническая эффективность и безопасность.
У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически выраженное снижение артериального давления в течение 24 часов как в положении лежа, так и в положении стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острой гипотензии.
У пациентов со стенокардией прием амлодипина один раз в день увеличивает общее время физической нагрузки, время до возникновения приступа стенокардии и время до возникновения депрессии сегмента ST на 1 мм, снижает частоту приступов стенокардии и потребность в применении нитроглицерина.
С приемом амлодипина не связаны какие-либо негативные метаболические проявления или изменения уровня липидов в плазме крови, поэтому его можно применять пациентам с астмой, сахарным диабетом и подагрой.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС)
Эффективность амлодипина в предотвращении клинических событий у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) оценивали в независимом мультицентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 1997 пациентов — Сравнение амлодипина с эналаприлом относительно ограничения случаев тромбоза (CAMELOT). В течение 2 лет 663 пациента принимали амлодипин в дозе 5 – 10 мг, 673 пациента принимали эналаприл в дозе 10 – 20 мг и 655 пациентов принимали плацебо в дополнение к стандартной терапии статинами, β-блокаторами, диуретиками и аспирином. Основные результаты по эффективности приведены в таблице ниже. Результаты свидетельствуют о том, что лечение амлодипином было связано с меньшим количеством случаев госпитализации по поводу стенокардии и операций реваскуляризации у пациентов с ИБС.
Количество случаев значительных клинических результатов в исследовании CAMELOT

Сердечная недостаточность
Исследования гемодинамики и клинические исследования с контролем нагрузки с участием пациентов с сердечной недостаточностью, функциональный класс II – IV по NYHA, показали, что амлодипин не приводил к клиническому ухудшению по результатам показателей переносимости физических нагрузок, фракции выброса левого желудочка и клинической симптоматики.
Целью плацебо-контролируемого исследования PRAISE являлась оценка влияния амлодипина на пациентов с сердечной недостаточностью, функциональный класс III – IV по NYHA, которые принимали дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ. Исследование показало, что применение амлодипина не привело к повышению риска летальности или заболеваемости/летальности, связанных с сердечной недостаточностью.
PRAISE-2 – долговременное плацебо-контролируемое исследование. Цель исследования – оценить влияние амлодипина на пациентов с сердечной недостаточностью, функциональный класс III – IV по NYHA, без клинических симптомов или объективных данных, подтверждающих или лежащих в основе ишемической болезни. Пациенты, принимавшие участие в исследовании, длительное время принимали ингибиторы АПФ, препараты дигиталиса и диуретики. Исследование показало, что амлодипин не влияет на общую кардиоваскулярную летальность. В рамках исследования прием амлодипина ассоциировался с увеличением количества сообщений об отеке легких.
ALLHAT — исследование различных типов лечения для предупреждения сердечных приступов
Рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости/летальности ALLHAT (Антигипертензивное и гиполипидемическое лечение для профилактики сердечных приступов) проводилось у пациентов с легкой и умеренной артриальной гипертензией для сравнения современных терапевтических средств: амлодипина в дозе 2,5 – 10 мг/день (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприла в дозе 10 – 40 мг/день (ингибитор АПФ) в качестве терапии первой линии и тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5 – 25 мг/день
В исследовании принимали участие 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет, которых наблюдали в среднем в течение 4,9 года. Пациенты имели хотя бы один дополнительный кардиоваскулярный фактор риска, в том числе предшествующий инфаркт миокарда или инсульт > 6 месяцев до включения в исследование или подтверждение другого атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (всего 51,5 %), диабет II типа (36,1 %), дислипидемию ЛВП (липопротеины высокой плотности) < 35 мг/дл (11,6 %), гипертрофию левого желудочка, которая установлена на электрокардиограмме или при эхокардиографии (20,9 %), курение (21,9 %).
Первичная конечная точка исследования была комбинированной и состояла из летальных осложнений ИБС или нелетального инфаркта миокарда. Статистически достоверной разницы по показателям первичной конечной точки между терапией на основе амлодипина и терапией на основе хлорталидона не выявлено: относительный риск 0,98; 95 % CI(0,90 – 1,07); p=0,65. По отношению к вторичным конечным точкам частота возникновения сердечной недостаточности (составляющая комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки) была достоверно выше в группе принимавших амлодипин по сравнению с группой принимавших хлорталидон (10,2 % против 7,7 %, относительный риск 1,38; 95 % CI [1,25 – 1,52]; p<0,001). Однако не отмечено достоверной разницы для летальности от любых причин между терапией на основе амлодипина и терапией на основе хлорталидона (относительный риск 0,96; 95 % CI [0,89 – 1,02]; p=0,20).
Свойства, общие для периндоприла и амлодипина
Исследование заболеваемости и летальности ASCOT-BLPA (Англо-скандинавское исследование кардиоваскулярных исходов – антигипертензивная ветвь) было проведено с участием 19257 пациентов в возрасте от 40 до 79 лет с гипертензией и наличием не менее 3 из нижеприведенных кардиоваскулярных факторов риска: гипертрофия левого желудочка (выявленная по данным ЭКГ или эхокардиографии), другие отклонения, выявленные на электрокардиограмме, сахарный диабет II типа, заболевания периферических артерий, перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака, мужской пол, возраст от 55 лет, микроальбуминурия или протеинурия, курение, соотношение уровня общего холестерина плазмы к холестерину липротеидов высокой плотности (ЛПНП) 6 и больше, семейный анамнез раннего возникновения ИБС.
Основной целью исследования было оценить и сравнить долговременное влияние двух режимов антигипертензивной терапии на комбинированную конечную точку — нелетальный инфаркт миокарда (включая бессимптомный инфаркт миокарда) и летальные осложнения ишемической болезни сердца (ИБС), а именно – амлодипин в комбинации с периндоприлом, который добавляли в случае необходимости снижения давления, по сравнению с терапией атенололом в сочетании с диуретиком бендрофлуметиазидом, который добавляли в случае необходимости снижения давления.
В конце исследования большинство пациентов (78 %, 14974 из 19242) получали минимум два антигипертензивных средства и лишь 15 % (1401 из 9634) и 9 % (857 из 9608) получали монотерапию амлодипином и атенололом соответственно.
Исследование было досрочно остановлено в среднем через 5,5 лет наблюдений по решению Совета по мониторингу данных по безопасности (Data Safety Monitoring Board – DSMB), поскольку наблюдалась значительно более высокая летальность в группе применения терапии на основе атенолола по сравнению с группой принимавших амлодипин.
По результатам исследования отмечалось недостоверное снижение первичной конечной точки, которая состояла из нелетального инфаркта миокарда (включая бессимптомный инфаркт миокарда) и летальных осложнений ишемической болезни сердца (ИБС) на 10 % в группе пациентов, получавших комбинацию амлодипин/периндоприл, по сравнению с группой атенолол/бендрофлуметиазид. Однако наблюдалось достоверное снижение всех показателей вторичных конечных точек (за исключением летальной и нелетальной сердечной недостаточности) в группе пациентов, получавших амлодипин/периндоприл.
Конечные точки:

Фармакокинетика.
Скорость и степень всасывания периндоприла и амлодипина как монопрепаратов, так и в составе фиксированной комбинации Би-ПРЕСТАРИУМ^® достоверно не отличаются.
Периндоприл
Абсорбция
После перорального приема периндоприл быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови достигается на протяжении 1 часа. Период полураспада периндоприла в плазме крови составляет 1 час.
Периндоприл является пролекарством. 27 % общего количества принятого периндоприла достигает кровотока в виде активного метаболита – периндоприлата. Кроме активного метаболита периндоприлата, препарат образует 5 метаболитов. которые являются неактивными. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается через 3 – 4 часа после приема.
Прием пищи уменьшает преобразование периндоприла в периндоприлат, следовательно, уменьшается его биодоступность, поэтому дозу периндоприла аргинина рекомендуется принимать однократно утром перед едой.
Распределение
Определяется линейная зависимость между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови. Объем распределения несвязанного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови составляет 20 %, главным образом с ангиотензинпревращающим ферментом, но этот показатель является дозозависимым.
Выведение
Периндоприлат выводится с мочой. Период окончательного полувыведения несвязанной фракции составляет около 17 часов. Стадия равновесной концентрации в плазме крови достигается через 4 дня от начала лечения.
Выведение периндоприлата замедляется у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»). Поэтому обычное медицинское наблюдение должно включать частый мониторинг уровня креатинина и калия.
Печеночная недостаточность
Диализный клиренс периндоприлата — 70 мл/мин.
Кинетика периндоприла изменяется у больных циррозом печени: печеночный клиренс периндоприла уменьшается вдвое. Однако количество образуемого периндоприлата не уменьшается. Следовательно, таким больным не требуется коррекции дозы (см. раздел «Особенности применения»).
Амлодипин
Абсорбция, распределение, связывание с белками плазмы
После перорального приема терапевтических доз амлодипина он хорошо всасывается и достигает максимальной концентрации в крови через 6 – 12 часов после приема. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80 %. Объем распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Исследования in vitro продемонстрировали, что около 97,5 % циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы.
Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.
Биотрансформация/выведение
Период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 35 – 50 часов, что позволяет назначать препарат один раз в сутки.
Амлодипин главным образом метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. 60 % метаболитов выводится с мочой и 10 % – в неизмененном виде.
Пациенты пожилого возраста. Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови у больных пожилого возраста и более молодых пациентов является одинаковым. У пациентов пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина и, соответственно, повышению показателей AUC и периода полувыведения. Повышение показателей AUC и и периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовало возрастным особенностям исследуемых пациентов.
Печеночная недостаточность
Существует очень ограниченное количество клинических данных относительно назначения амлодипина пациентам с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, это приводит к увеличению периода полувыведения и повышению показателя AUC приблизительно на 40 – 60 %.

ПОКАЗАНИЯ:

Артериальная гипертензия и/или ишемическая болезнь сердца (если необходимо лечение периндоприлом и амлодипином).

ПРИМЕНЕНИЕ:

Для перорального применения.
Взрослым следует назначать 1 таблетку в день однократно, желательно утром перед едой. Таблетка не подлежит делению.
Дозу следует подбирать индивидуально для каждого пациента с учетом показаний к применению, течения заболевания и показателей артериального давления. Максимальная суточная доза — 1 таблетка Би-ПРЕСТАРИУМ^® 10 мг/10 мг в сутки.
Относительно пациентов из групп риска см. раздел «Особенности применения».
Пациенты с нарушением функции почек и пациенты пожилого возраста (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Выведение периндоприлата снижается у пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов пожилого возраста, поэтому во время лечения необходимо проводить частый контроль уровня креатинина и калия.
Би-ПРЕСТАРИУМ^® можно назначать пациентам с клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин и не следует назначать больным с клиренсом креатинина < 60 мл/мин. Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор дозы каждого из компонентов препарата в отдельности.
При условии хорошей переносимости дозирование амлодипина является одинаковым для более молодых пациентов и пациентов пожилого возраста. Для пациентов пожилого возраста рекомендуется обычный режим дозирования, но повышение дозы необходимо выполнять с осторожностью.
Концентрация амлодипина в плазме крови не зависит от степени нарушения функции почек.
Амлодипин не выводится при диализе.
Нарушение функции печени (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Отсутствуют рекомендации по дозированию для пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени, поэтому подбирать дозу необходимо с осторожностью, начинать терапию следует с самых низких доз (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Для выбора оптимальной начальной и поддерживающей дозы лекарственного средства пациентам с нарушением функции печени необходимо отдельно подбирать дозу амлодипина и периндоприла. Исследования фармакокинетики амлодипина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не проводились. Пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени прием амлодипина следует начинать с самых низких доз, которые постепенно повышают.
ДЕТИ.
Би-ПРЕСТАРИУМ^® не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия исследований с участием этой группы пациентов.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

Связанные с периндоприлом:
– повышенная чувствительность к действующему веществу или к любым другим ингибиторам АПФ;
– ангионевротический отек в анамнезе, связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ;
– врожденный или идиопатический ангионевротический отек;
– беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»);
– одновременное применение с препаратами, которые содержат действующее вещество алискирен, пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин /1,73 м²) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
– одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном. Би-ПРЕСТАРИУМ^® не применять ранее, чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
– экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
– значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. раздел «Особенности применения»).
Связанные с амлодипином:
– тяжелая артериальная гипотензия;
– повышенная чувствительность к действующему веществу или к производным дигидропиридина;
– шок, включая кардиогенный шок;
– обструкция выхода из левого желудочка (например стеноз аорты тяжелой степени);
– сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда с нестабильной гемодинамикой.
Связанные с препаратом Би-ПРЕСТАРИУМ^®:
Все вышеуказанные противопоказания, связанные с каждым из компонентов препарата, касаются фиксированной комбинации Би-ПРЕСТАРИУМ^®.
– повышенная чувствительность к вспомогательному веществу.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Наиболее частыми побочными реакциями, про которые сообщали при отдельном применении периндоприла и амлодипина являются: отеки, сонливость, головокружение, головная боль (особенно в начале лечения), искажение вкуса (дисгевзия), парестезия, нарушения зрения (включая двоение), звон в ушах, вертиго, пальпитация, приливы, гипотензия (и связанные с ней симптомы), одышка, кашель, боль в животе, тошнота, рвота, диспепсия, изменение ритма дефекации, диарея, запор, зуд, сыпь, экзантема, отек суставов (отек лодыжек), спазмы мышц, повышенная утомляемость, астения.
Во время клинических исследований и/или послерегистрационного применения периндоприла или амлодипина отдельно наблюдались нижеприведенные побочные реакции, которые классифицированы в соответствии со словарем стандартизированной медицинской терминологии MedDRA по системам организма с такой частотой возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (нельзя определить по имеющейся информации).
Инфекции и инвазии: ринит (нечасто – амлодипин; очень редко – периндоприл).
Со стороны эндокринной системы: синдром неадекватной секреции антидиуретических гормонов (СНСАДГ) ( редко – периндоприл).
Со стороны системы крови и лимфатической системы: эозинофилия (нечасто* – периндоприл); лейкопения/нейтропения (очень редко – амлодипин и периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); агранулоцитоз или панцитопения (очень редко – периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); тромбоцитопения (очень редко – амлодипин и периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); энзимоспецифическая гемолитическая анемия у пациентов с врожденной недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (очень редко – периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»).
Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность (очень редко – амлодипин; нечасто – периндоприл).
Со стороны обмена веществ и метаболизма: гипогликемия (нечасто* – периндоприл) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); гиперкалиемия, которая исчезает после отмены препарата (нечасто* – периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); гипонатриемия (нечасто* – периндоприл); гипергликемия (очень редко – амлодипин).
Со стороны психики: бессонница (нечасто – амлодипин); нарушения настроения (включая тревогу) (нечасто – амлодипин и периндоприл); депрессия (нечасто – амлодипин, нечасто* – периндоприл); нарушения сна (нечасто – периндоприл).
Со стороны нервной системы: сонливость (особенно в начале лечения) (часто – амлодипин; нечасто* – периндоприл); головокружение (особенно в начале лечения) (часто – амлодипин и периндоприл); головная боль (особенно в начале лечения) (часто – амлодипин и периндоприл); искажение вкуса (дисгевзия) (нечасто – амлодипин; часто – периндоприл); тремор (нечасто – амлодипин); гипоэстезия (нечасто – амлодипин); парестезия (нечасто – амлодипин; часто – периндоприл); обморок (нечасто – амлодипин; нечасто* – периндоприл); спутанность сознания (редко – амлодипин; очень редко – периндоприл); гипертонус (очень редко – амлодипин); периферическая нейропатия (очень редко – амлодипин); цереброваскулярные события могут возникать вследствие чрезмерного снижения артериального давления у пациентов группы высокого риска (очень редко – периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); экстрапирамидные расстройства (экстрапирамидный симптом) (частота неизвестна – амлодипин).
Со стороны органов зрения: нарушение зрения (часто – амлодипин и периндоприл); двоение (часто – амлодипин).
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: звон в ушах (нечасто – амлодипин; часто – периндоприл); вертиго (часто – периндоприл).
Со стороны сердца: пальпитация (часто – амлодипин; нечасто* – периндоприл); тахикардия (нечасто* – периндоприл); стенокардия (очень редко – периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); инфаркт миокарда может возникать вследствие чрезмерного снижения артериального давления у пациентов группы высокого риска (очень редко – амлодипин и периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); аритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий) (нечасто – амлодипин, очень редко – периндоприл).
Со стороны сосудов: приливы (часто – амлодипин); гипотензия (и связанные с ней симптомы) (нечасто – амлодипин; часто – периндоприл); приливы жара (редко* – периндоприл); васкулит (очень редко – амлодипин; нечасто* – периндоприл); феномен Рейно (частота неизвестна – периндоприл).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка (часто – амлодипин и периндоприл); кашель (нечасто – амлодипин, часто – периндоприл); бронхоспазм (нечасто – периндоприл); эозинофильная пневмония (очень редко – периндоприл).
Со стороны желудочно-кишечного тракта: гиперплазия десен (очень редко – амлодипин); боль в животе (часто – амлодипин и периндоприл); тошнота (часто – амлодипин и периндоприл); рвота (нечасто – амлодипин; часто – периндоприл); диспепсия (часто – амлодипин и периндоприл); изменение ритма дефекации (часто – амлодипин); сухость во рту (нечасто – амлодипин и периндоприл); диарея (часто – амлодипин и периндоприл); запор (часто – амлодипин и периндоприл); панкреатит (очень редко – амлодипин и периндоприл); гастрит (очень редко – амлодипин).
Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, желтуха (очень редко – амлодипин); цитолитический или холестатический гепатит (очень редко – периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); повышение уровня печеночных ферментов (преимущественно вызваны холестазом) (очень редко – амлодипин).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: ангионевротический отек Квинке (очень редко – амлодипин); ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани (очень редко – амлодипин; нечасто – периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); многоформная эритема (очень редко – амлодипин и периндоприл); алопеция (нечасто – амлодипин); пурпура (нечасто – амлодипин); обесцвечивание кожи (нечасто – амлодипин); гипергидроз (нечасто – амлодипин и периндоприл); зуд (нечасто – амлодипин; часто – периндоприл); сыпь, экзантема (нечасто – амлодипин; часто – периндоприл); крапивница (нечасто – амлодипин и периндоприл) (см. раздел «Особенности применения»); реакции фоточувствительности (очень редко – амлодипин; нечасто* – периндоприл); пемфигоид (нечасто* – периндоприл); усиление симптомов псориаза (редко – периндоприл); синдром Стивенса – Джонсона (очень редко – амлодипин); эксфолиативный дерматит (очень редко – амлодипин); токсический эпидермальный некролиз (частота неизвестна – амлодипин).
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: отек суставов (отек лодыжек) (часто – амлодипин); артралгия (нечасто – амлодипин; нечасто* – периндоприл); миалгия (нечасто – амлодипин; нечасто* – периндоприл); спазмы мышц (часто – амлодипин и периндоприл); боль в спине (нечасто – амлодипин).
Со стороны мочевыделительной системы: нарушение мочеиспускания, никтурия, поллакиурия (частое мочеиспускание) (нечасто – амлодипин); почечная недостаточность (нечасто – периндоприл); острая почечная недостаточность (редко – периндоприл); анурия/олигурия (редко* – периндоприл).
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция (нечасто – амлодипин и периндоприл); гинекомастия (нечасто – амлодипин).
Общие нарушения и реакции в месте введения: отеки (очень часто – амлодипин); периферические отеки (нечасто* – периндоприл); повышенная утомляемость (часто – амлодипин); боль в грудной клетке (нечасто – амлодипин; нечасто* – периндоприл); астения (часто – амлодипин и периндоприл); боль (нечасто – амлодипин); недомогание (нечасто – амлодипин; нечасто* – периндоприл); гипертермия (нечасто* – периндоприл).
Результаты лабораторных исследований: увеличение массы тела, уменьшение массы тела (нечасто – амлодипин); повышение уровня мочевины в крови (нечасто* – периндоприл); повышение уровня креатинина в крови (нечасто* – периндоприл); повышение уровня билирубина в крови (редко – периндоприл); повышение уровня печеночных ферментов (редко – периндоприл); снижение уровня гемоглобина и гематокрита (очень редко – периндоприл).
Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедур: падение (нечасто* – периндоприл).
*Частота была рассчитана на основании данных спонтанных сообщений о побочных реакциях, выявленных в ходе клинических исследований.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационный период лекарственного средства является важным. Это позволяет вести непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему сообщений о каких-либо подозреваемых побочных реакциях.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Все предостережения, связанные с каждым из компонентов препарата, касаются фиксированной комбинации Би-ПРЕСТАРИУМ^®.
Особые предостережения, связанные с периндоприлом
Гиперчувствительность/Ангионевротический отек. При применении ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, сообщалось о редких случаях возникновения ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани (см. раздел «Побочные реакции»). Это может произойти в любой момент во время лечения. В таких случаях необходимо немедленно прекратить прием лекарственного средства Би-ПРЕСТАРИУМ^® и установить необходимое наблюдение за состоянием пациента до полного исчезновения симптомов. Когда отек распространяется только на зону лица и губ, состояние пациента обычно улучшается без лечения; назначение антигистаминных препаратов может быть полезным для уменьшения симптомов.
Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может привести к летальному исходу. В случае, когда отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань с вероятным возникновением обструкции дыхательных путей, необходимо срочное проведение неотложной терапии, которая может включать введение адреналина и/или поддержание проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под постоянным медицинским наблюдением до полного и устойчивого исчезновения симптомов.
Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, могут иметь повышенный риск возникновения ангионевротического отека при приеме ингибиторов АПФ (см. раздел «Противопоказания»).
У пациентов во время лечения ингибиторами АПФ сообщалось о редких случаях возникновения интестинальной ангиоэдемы. У таких пациентов отмечалась абдоминальная боль (с тошнотой и рвотой или без них); в некоторых случаях предшествующий ангионевротический отек лица не наблюдался и уровень С-1 эстеразы был в норме. Диагноз интестинальной ангиоэдемы установлен во время компьютерной томографии или ультразвукового исследования, либо в ходе хирургического вмешательства. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. При проведении дифференциальной диагностики абдоминальной боли, возникающей у пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, необходимо учитывать возможность возникновения интестинальной ангиоэдемы (см. раздел «Побочные реакции»).
Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Противопоказания»). Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. В случае прекращения лечения сакубитрилом/валсартаном терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Одновременное применение ингибиторов АПФ с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (НЭП) (например рацекадотрилом), ингибиторами mTOR (например сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вильдаглиптином) может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (например отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует с осторожностью начинать лечение рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вильдаглиптином) у пациентов, которые уже применяют ингибиторы АПФ.
Анафилактоидные реакции во время плазмафереза липопротеидов низкой плотности (ЛНП). Сообщалось о редких случаях возникновения жизнеугрожающих анафилактических реакций у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время проведения плазмафереза липопротеидов низкой плотности (ЛНП) с использованием декстрансульфата. Развития анафилактических реакций можно избежать, если перед проведением каждого плазмафереза временно прекращать лечение ингибиторами АПФ.
Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии. Сообщалось о возможности возникновения анафилактоидных реакций у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующего лечения препаратами, содержащими пчелиный яд. Этих реакций можно избежать при временном прекращении применения ингибиторов АПФ, но реакции могут возникнуть вновь при неосторожном возобновлении лечения.
Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, были зарегистрированы случаи нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует назначать очень осторожно пациентам с коллагенозами, во время терапии иммуносупрессорами, аллопуринолом или прокаинамидом или при сочетании этих отягчающих факторов, особенно при наличии нарушения функции почек. У некоторых таких пациентов отмечалось развитие серьезных инфекционных заболеваний, иногда — резистентных к интенсивной антибиотикотерапии. Если периндоприл назначают таким пациентам, рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Также пациенты должны знать, что необходимо сообщать о любом проявлении инфекционного заболевания (боль в горле, лихорадка).
Реноваскулярная гипертензия. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки при лечении ингибиторами АПФ повышается риск возникновения артериальной гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»). Применение диуретиков может быть благоприятным фактором. Снижение функции почек может сопровождаться лишь незначительными изменениями уровня креатинина в сыворотке крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Имеются данные, что одновременный прием ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск возникновения гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если лечение с одновременным применением двух блокаторов РААС считается абсолютно необходимым, оно должно происходить только под наблюдением специалиста и при условии проведения частого тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.
Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не отвечают на лечение антигипертензивными лекарственными средствами, которые действуют путем угнетения ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому таким пациентам применять данный препарат не рекомендуется.
Меры предосторожности, связанные с периндоприлом
Гипотензия. Ингибиторы АПФ могут вызвать резкое снижение артериального давления. Симптоматическая гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненной гипертензией и чаще возникает у пациентов с гиповолемией, например, при терапии диуретиками, бессолевой диете, гемодиализе, диарее или рвоте, или у пациентов с тяжелой ренин-зависимой гипертензией (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Пациентам с высоким риском возникновения симптоматической гипотензии, а также пациентам с ишемической болезнью сердца или с цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение артериального давления может вызвать развитие инфаркта миокарда или инсульта, во время лечения препаратом Би-ПРЕСТАРИУМ^® следует тщательно контролировать артериальное давление, функцию почек, а также концентрацию калия в сыворотке крови. При возникновении гипотензии пациенту необходимо придать горизонтальное положение и, если необходимо, ввести внутривенно 0,9 % раствор хлорида натрия. Транзиторная гипотензия в начале лечения не является противопоказанием для дальнейшего приема препарата, который обычно можно продолжать после восстановления ОЦК и нормализации артериального давления.
Стеноз аортального и митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия. Ингибиторы АПФ следует назначать с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана и обструкцией выхода из левого желудочка (аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия).
Нарушение функции почек. При наличии почечной недостаточности (клиренс креатинина < 60 мл/мин) рекомендуется индивидуальный подбор доз каждого из компонентов препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Рутинный мониторинг уровня калия и креатинина в крови является частью обычной медицинской практики для пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Побочные реакции»). На фоне приема ингибиторов АПФ у некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки возможно обратимое повышение концентрации мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови. Это более характерно для пациентов с почечной недостаточностью. Наличие реноваскулярной гипертензии повышает риск возникновения тяжелой гипотензии и почечной недостаточности. У некоторых пациентов с артериальной гипертензией, у которых до начала лечения не было выявлено реноваскулярных заболеваний, развивалось повышение мочевины крови и креатинина сыворотки крови, обычно незначительное и временное, особенно при одновременном назначения периндоприла с диуретиком. Это более характерно для пациентов с уже существующим нарушением функции почек.
Печеночная недостаточность. Редко прием ингибиторов АПФ был связан с синдромом, который начинается с холестатической желтухи и развивается в скоротечный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм возникновения этого синдрома неизвестен. Пациенты, у которых на фоне приема ингибитора АПФ развивается желтуха или значительно повышается уровень печеночных энзимов, должны прекратить прием ингибитора АПФ и получить соответствующее медицинское обследование и лечение (см. раздел «Побочные реакции»).
Расовые особенности. Ингибиторы АПФ чаще вызывают возникновение ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, чем у представителей других рас. Как и другие ингибиторы АПФ, периндоприл менее эффективно снижает артериальное давление у пациентов негроидной расы с гипертензией, чем у представителей других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в плазме крови таких пациентов.
Кашель. Сообщалось о возникновении кашля во время приема ингибиторов АПФ. Этот кашель является непродуктивным, длительным и прекращается после отмены препарата. Кашель, вызванный приемом ингибиторов АПФ, должен быть частью дифференциального диагноза кашля.
Хирургическое вмешательство/Анестезия. При хирургическом вмешательстве или при проведении анестезии, особенно при применении анестетика, который приводит к снижению артериального давления, Би-ПРЕСТАРИУМ^® может блокировать образование ангиотензина II после компенсаторного высвобождения ренина. Препарат следует отменить за один день до хирургического вмешательства. Если развилась гипотензия и считается, что она вызвана именно этим механизмом, состояние больного можно нормализовать путем увеличения объема циркулирующей крови.
Гиперкалиемия. У некоторых пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, отмечалось увеличение концентрации калия в сыворотке крови, ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку подавляют высвобождение альдостерона. У пациентов с нормальной функцией почек этот эффект обычно незначителен. К факторам риска возникновения гиперкалиемии относятся почечная недостаточность или снижение функции почек, возраст (свыше 70 лет), сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и одновременное применение с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), с пищевыми добавками, содержащими калий, или заменителями соли с калием; или прием других препаратов, вызывающих повышение концентрации калия в сыворотке крови (гепарин, ко-тримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол) и особенно антагонистов альдостерона или блокаторов рецепторов ангиотензина. Применение пищевых добавок, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли с калием, особенно у пациентов с нарушением функции почек, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может вызвать возникновение серьезной, иногда летальной аритмии. Пациентам, которые применяют ингибиторы АПФ, следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина, а также проводить тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови и функции почек. Если одновременное применение периндоприла и любого из вышеуказанных веществ считается уместным, их следует применять с осторожностью и часто контролировать уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Пациенты с сахарным диабетом, которые принимают пероральные сахароснижающие средства или получают инсулин, необходимо тщательно контролировать уровень гликемии в течение первого месяца терапии ингибиторами АПФ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Меры предосторожности, связанные с амлодипином
Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе доказано не было.
Сердечная недостаточность. Таким пациентам назначать амлодипин следует с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (III – IV функциональных классов по NYHA) при применении амлодипина частота случаев развития отека легких была выше по сравнению с применением плацебо (см. раздел «Фармакодинамика»). Антагонисты кальция, включая амлодипин, необходимо назначать с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск развития кардиоваскулярных событий и летальности в будущем.
Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения амлодипина удлинен и значение AUC —̶ высокое; рекомендации по дозированию не определены. Поэтому лечение амлодипином необходимо начинать с самых низких доз и с осторожностью как при инициации лечения, так и во время повышения доз. Пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени может потребоваться постепенный подбор доз и тщательный мониторинг.
Пациенты пожилого возраста. Повышать дозу пациентам пожилого возраста нужно с осторожностью (см. разделы «Фармакодинамика» и «Способ применения и дозы»).
Почечная недостаточность. Таким пациентам амлодипин можно принимать в обычных дозах. Колебания концентрации амлодипина в плазме крови не зависят от степени почечной недостаточности. Амлодипин не выводится при диализе.
Меры предосторожности, связанные с фиксированной комбинацией Би-ПРЕСТАРИУМ^®
Вспомогательные вещества. В состав препарата входит лактоза, поэтому пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, общим дефицитом лактазы не рекомендуется его назначать.
Взаимодействия. Одновременное применение лития, калийсберегающих препаратов, пищевых добавок, содержащих калий, или дантролена с препаратом Би-ПРЕСТАРИУМ^® не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ ИЛИ КОРМЛЕНИЯ ГРУДЬЮ.
Применение препарата Би-ПРЕСТАРИУМ^® противопоказано в период беременности.
Применение препарата Би-ПРЕСТАРИУМ^® не рекомендуется в период кормления грудью. В случае необходимости применения препарата кормление грудью следует прекратить.
Беременность
Периндоприл. Применение ингибиторов АПФ противопоказано в период беременности. Убедительных эпидемиологических доказательств тератогенного риска при применении ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности нет; однако нельзя исключать небольшое повышение этого риска. В случае, когда продолжение лечения ингибиторами АПФ считается обязательным, пациентки, планирующие беременность, должны быть переведены на альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют подтвержденные данные о безопасности применения в период беременности. Если в период лечения подтверждается беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и при необходимости заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения у беременных. Известно, что прием ингибиторов АПФ во время II и III триместров беременности приводит к фетотоксичности (нарушение функции почек, маловодие, замедление формирования костной ткани черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если же ингибиторы АПФ принимали со II триместра беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование функций почек и строения черепа новорожденного. Новорожденных, чьи матери в период беременности принимали ингибиторы АПФ, следует наблюдать для своевременного выявления и коррекции артериальной гипотензии.
Амлодипин. Безопасность применения амлодипина у беременных женщин не установлена. В исследованиях на животных токсическое воздействие на репродуктивность наблюдалось при введении высоких доз. Применение препарата в период беременности рекомендуется только в случае отсутствия более безопасного альтернативного лечения и когда заболевание составляет высокий риск для матери и плода.
Кормление грудью
Периндоприл. Не рекомендуется применение периндоприла в период кормления грудью в связи с отсутствием данных. Во время кормления грудью желательно назначить альтернативное лечение с более исследованным профилем безопасности, особенно при кормлении новорожденного или недоношенного младенца.
Амлодипин. Амлодипин проникает в грудное молоко. Доза, полученная младенцем, оценивалась на межквартильной основе и находится в диапазоне 3–7 % с максимальным значением 15 % от принятой матерью дозы. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно. Решение о продлении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении лечения амлодипином следует принимать, учитывая пользу от кормления грудью для ребенка и пользу от лечения амлодипином для матери.
Фертильность
Периндоприл. Влияние на репродуктивную функцию или фертильность отсутствует.
Амлодипин. Сообщалось об обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоида у некоторых пациентов, получавших лечение блокаторами кальциевых каналов. Клинические данные относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность недостаточны. Известно, что в исследовании на крысах было выявлено побочное действие на фертильность самцов.
СПОСОБНОСТЬ ВЛИЯТЬ НА СКОРОСТЬ РЕАКЦИИ ПРИ УПРАВЛЕНИИ АВТОТРАНСПОРТОМ ИЛИ ДРУГИМИ МЕХАНИЗМАМИ.
Исследования относительно влияния препарата Би-ПРЕСТАРИУМ^® на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводились. Амлодипин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с лругими механизмами. Возможно нарушение реакции водителя при возникновении головокружения, головной боли, слабости, утомляемости или тошноты. Рекомендуется соблюдать осторожность, особенно в начале лечения.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Взаимодействия, связанные с периндоприлом
Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного препарата, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Лекарственные средства, повышающие риск развития ангионевротического отека. Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск развития ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее, чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом следует начинать не ранее, чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Одновременное применение ингибиторов АПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR, (например сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вильдаглиптином) может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).
Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию. Уровень калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, но у некоторых пациентов, применяющих лекарственное средство Би-ПРЕСТАРИУМ^®, может возникнуть гиперкалиемия. Некоторые лекарственные средства или терапевтические классы лекарственных средств могут вызвать гиперкалиемию, а именно: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики (например спиронолактон, триамтерен или амилорид), ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), гепарины, иммуносупрессоры, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку триметоприм действует как калийсберегающий диуретик, подобно амилориду. Одновременный прием указанных лекарственных средств повышает риск возникновения гиперкалиемии. Поэтому одновременное применение лекарственного средства Би-ПРЕСТАРИУМ^® с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. Если одновременное применение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый мониторинг калия в сыворотке крови.
Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Алискирен. У пациентов с сахарным диабетом, или пациентов с нарушением функции почек риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек, а также кардиоваскулярной заболеваемости и летальности повышается.
Экстракорпоральные методы лечения. Экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например полиакрилонитриловых) и аферез липопротеидов низкой плотности с применением декстрана сульфата, повышают риск развития анафилактоидных реакций тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»). В случае необходимости проведения такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных средств.
Не рекомендуется одновременное применение (см. раздел «Особенности применения»).
Алискирен. У любых других пациентов, как и у больных сахарным диабетом или пациентов с нарушением функции почек, риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и летальности повышается.
Из опубликованных данных известно, что у пациентов с диагностированным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшением функции почек (в том числе острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией препаратами, влияющими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Двойная блокада (то есть комбинация ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) может быть использована в отдельных случаях с тщательным контролем функции почек, уровня калия и артериального давления.
Эстрамустин. Существует риск увеличения частоты возникновения побочных реакций, таких как ангионевротический отек (ангиоэдема).
Калийсберегающие диуретики (например триамтерен, амилорид и другие), соли калия. Возникновение гиперкалиемии (возможно, летальной) особенно у пациентов с почечной недостаточностью (аддитивный гиперкалиемический эффект). Указанные препараты не рекомендуются для одновременного применения с периндоприлом (см. раздел «Особенности применения»). Однако если одновременное назначение этих веществ является необходимым, их следует применять с осторожностью и проводить частый контроль калия плазмы крови. Про применение спиронолактона при сердечной недостаточности см. раздел «Препараты, одновременное назначение с которыми требует особого внимания».
Литий. Одновременный прием лития и ингибиторов АПФ не рекомендуется из-за возможности возникновения обратимого повышения концентрации лития в сыворотке крови и, соответственно, повышения его токсичности (тяжелой нейротоксичности). Однако если необходимость такой комбинации является обоснованной, следует тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).
Препараты, одновременное назначение с которыми требует особого внимания
Сахароснижающие средства (инсулин, пероральные сахароснижающие средства). Эпидемиологические исследования допускают, что одновременное применение ингибиторов АПФ и сахароснижающих средств (инсулин, пероральные сахароснижающие средства) может привести к усилению сахароснижающего эффекта с риском развития гипогликемии. Чаще всего этот феномен может возникнуть в первые недели комбинированного лечения и в случае почечной недостаточности.
Диуретики. У пациентов, принимающих диуретики, и особенно у тех, у кого нарушен водно-электролитный баланс, возможно чрезмерное снижение артериального давления после начала лечения ингибитором АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается в случае отмены диуретика, повышения объема циркулирующей крови или потребления соли до начала терапии периндоприлом, которую следует начинать с низких доз с постепенным повышением. При артериальной гипертензии, когда ранее назначенный диуретик мог вызвать дефицит воды/электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях прием диуретика со временем может быть возобновлен) или назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным ее повышением. При застойной сердечной недостаточности на фоне приема диуретика прием ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно, после снижения дозы диуретика. В любом случае необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.
Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон). Особого внимания требует одновременное применение эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 мг до 50 мг в сутки с низкими дозами ингибитора АПФ. В случае несоблюдения рекомендаций по назначению такой комбинации существует риск возникновения гиперкалиемии (возможно, летальной) во время лечения пациентов с сердечной недостаточностью II – IV класса по NYHA и фракцией выброса < 40 %, ранее лечившихся ингибитором АПФ и петлевым диуретиком. Перед назначением такой комбинации следует удостовериться в отсутствии гиперкалиемии и нарушения функции почек. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно на протяжении первого месяца лечения и в дальнейшем — ежемесячно.
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), в том числе ацетилсалициловая кислота ≥ 3 г в сутки. Возможно снижение антигипертензивного эффекта при одновременном применении ингибиторов АПФ с такими НПВС, как: ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы ЦОГ-2, неселективные НПВС. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВС может привести к повышению риска ухудшения функции почек, в том числе вероятности развития острой почечной недостаточности, повышению уровня калия в плазме крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек в анамнезе. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, в частности пациентам пожилого возраста. Пациентам необходимо восстановить водный баланс и контролировать функцию почек в начале лечения такой комбинацией и периодически во время лечения.
Препараты, одновременное назначение с которыми требует внимания
Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.
Золото. При одновременном применении ингибиторов АПФ, включая периндоприл, и инъекционных препаратов золота (натрия ауротиомалат) редко могут возникнуть реакции, подобные таковым, которые возникают при применении нитратов (покраснение лица, приливы, тошнота, рвота и гипотензия).
Взаимодействия, связанные с амлодипином
Не рекомендуется одновременное применение
Дантролен (инфузия). В экспериментальных исследованиях после применения верапамила и дантролена внутривенно наблюдались фибрилляция желудочков сердца с летальным исходом и кардиоваскулярный коллапс в сочетании с гиперкалиемией. Учитывая возможность возникновения гиперкалиемии, рекомендуется избегать одновременного назначения таких антагонистов кальция, как амлодипин, пациентам со злокачественной гипертермией и пациентам, у которых предполагается наличие злокачественной гипертермии.
Препараты, одновременное применение с которыми требует особой осторожности
Индукторы CYP3A4. При одновременном применении с известными индукторами CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому во время и после одновременного применения с индукторами CYP3A4 следует контролировать артериальное давление и проводить коррекцию дозы, в частности в случае применения с индукторами сильного действия CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой (hypericum perforatum)).
Ингибиторы CYP3A4. Одновременное применение амлодипина с высокоактивными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторами протеаз, азольными противогрибковыми средствами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамилом или дилтиаземом) может вызвать повышение концентрации амлодипина. Клиническое проявление вышеуказанных фармакокинетических изменений может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста. В таких случаях необходимо проводить клинический мониторинг и корректировать дозу. Существует повышенный риск возникновения гипотензии у пациентов, принимающих кларитромицин в комбинации с амлодипином. Таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение.
Препараты, одновременное назначение с которыми требует внимания
При применении амлодипина с другими лекарственными средствами с антигипертензивными свойствами возможен аддитивный антигипертензивный эффект.
Такролимус. При одновременном назначении амлодипина существует риск повышения уровня такролимуса в крови. Во избежание токсического влияния такролимуса необходимо контролировать его уровень в крови и при необходимости подбирать дозу пациентам, которым к лечению добавляют амлодипин.
Ингибиторы механистической мишени рапамицина (mTOR). Такие ингибиторы mTOR, как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин относится к ингибиторам CYP3A слабого действия. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может увеличивать концентрацию ингибиторов mTOR.
Циклоспорин. Исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина с участием здоровых добровольцев или других людей не проводились. Исключение составляют пациенты после трансплантации почки, у которых наблюдались колебания концентрации циклоспорина с повышением в среднем от 0 % до 40 %. Пациентам после трансплантации почки, принимающим амлодипин и циклоспорин, следует контролировать концентрацию циклоспорина в крови и при необходимости снизить дозу циклоспорина.
Симвастатин. Применение амлодипина в дозе, кратной 10 мг, в комбинации с 80 мг симвастатина привело к 77 %-му увеличению концентрации симвастатина по сравнению с его приемом в виде монотерапии. Пациентам следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг в сутки.
Другие комбинации
В клинических исследованиях по взаимодействию доказано, что амлодипин не влияет на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина.
Не рекомендуется применять амлодипин в сочетании с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов биодоступность может увеличиваться, что приведет к усилению гипотензивного эффекта.
Взаимодействия, связанные с фиксированной комбинацией Би-ПРЕСТАРИУМ^®
Препараты, одновременное применение с которыми требует особой осторожности
Баклофен усиливает антигипертензивный эффект. Следует контролировать артериальное давление, а в случае необходимости – проводить коррекцию дозы.
Препараты, одновременное назначение с которыми требует внимания
– Антигипертензивные средства (такие как бета-блокаторы) и вазодилататоры:
Одновременное применение этих средств может усилить гипотензивный эффект периндоприла и амлодипина.
Одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или другими вазодилататорами может вызвать дальнейшее снижение артериального давления, поэтому их следует назначать с осторожностью.
– Кортикостероиды, тетракозактид ослабляют антигипертензивный эффект (из-за задержки воды и солей кортикостероидами).
– Альфа-блокаторы (празозин, алфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин) усиливают антигипертензивный эффект и повышают риск возникновения ортостатической гипотензии.
– Амифостин может усиливать антигипертензивный эффект амлодипина.
– Трициклические антидепрессанты/антипсихотропные средства/анестетики усиливают антигипертензивный эффект и повышают риск возникновения ортостатической гипотензии.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

О случаях передозировки препарата Би-ПРЕСТАРИУМ^® не сообщалось. Данные по сознательной передозировке амлодипина ограничены. Симптомы: на основании имеющихся данных можно предположить, что прием очень больших доз может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и вероятному возникновению рефлекторной тахикардии. Сообщалось о выраженной, возможно, длительной системной гипотензии и шоке с летальным исходом.
Редко сообщалось о некардиогенном отеке легких как о последствии передозировки амлодипина, который может проявляться с отсроченным началом (через 24–48 часов после применения) и потребовать проведение искусственной вентиляции легких. Ранние реанимационные мероприятия (включая перегрузку жидкостью) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут быть провоцирующими факторами.
Лечение: клинически выраженная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует активной кардиоваскулярной помощи, в частности частого мониторинга функции сердца и респираторной функции, переведения пациента в горизонтальное положение с приподнятыми нижними конечностями и требует внимательного мониторинга объема циркулирующего объема и мочевыделения.
Назначение вазоконстриктора может быть полезным для восстановления тонуса сосудов и артериального давления, если отсутствуют противопоказания. Внутривенное введение кальция глюконата может помочь устранению последствий блокады кальциевых каналов.
В некоторых случаях уместно промывание желудка. Исследование с участием здоровых добровольцев показало, что прием активированного угля через 2 часа после приема 10 мг амлодипина снижает скорость абсорбции амлодипина в организме. В системном кровообращении амлодипин имеет высокий уровень связывания с белками крови, поэтому назначение гемодиализа неэффективно.
Информация о передозировке периндоприла ограничена. При передозировке ингибиторов АПФ могут возникнуть гипотензия, циркуляторный шок, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, пальпитация, брадикардия, головокружение, тревога и кашель.
При передозировке рекомендуется внутривенное введение раствора хлорида натрия 0,9 %. При возникновении гипотензии пациенту необходимо придать горизонтальное положение. Следует рассмотреть возможность проведения инфузии с ангиотензином II и/или внутривенного введения катехоламинов. Периндоприл может быть выведен из системного кровообращения с помощью гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»). При возникновении устойчивой к лечению брадикардии возможно применение искусственного водителя ритма. Необходим постоянный мониторинг основных показателей жизнедеятельности, уровня концентрации электролитов и креатинина в сыворотке крови.
СРОК ГОДНОСТИ. 3 года.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

Хранить таблетки в плотно закрытом контейнере. Не требует специальных температурных условий хранения.