действующее вещество: ivabradine;
1 таблетка содержит 5 мг ивабрадина, что соответствует 5,39 мг ивабрадина гидрохлорида;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, кремния диоксид коллоидный безводный;
пленочная оболочка: глицерин, гипромеллоза, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), макрогол 6000, магния стеарат, титана диоксид (Е 171).

№  UA/3905/01/01 от 15.07.2020По рецепту A

действующее вещество: ivabradine;
1 таблетка содержит 7,5 мг ивабрадина, что соответствует 8,085 мг ивабрадина гидрохлорида;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал кукурузный, мальтодекстрин, кремния диоксид коллоидный безводный;
пленочная оболочка: глицерин, гипромеллоза, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172), макрогол 6000, магния стеарат, титана диоксид (Е 171).

№  UA/3905/01/02 от 15.07.2020По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика.
Механизм действия.
Ивабрадин – это вещество, которое исключительно снижает частототу сердечных сокращений (ЧСС), действуя на водитель ритма сердца путем селективного и специфического ингибирования I_f-потока, который контролирует спонтанную диастолическую деполяризацию на уровне синусового узла, регулируя ЧСС. Ивабрадин действует исключительно на синусовый узел и не влияет на внутрипредсердную, атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость, сократимость миокарда и реполяризацию желудочков.
Ивабрадин также может взаимодействовать с I_h-потоком сетчатки глаза, который сходен по структуре с I_f-потоком синусового узла сердца. Это лежит в основе развития временного нарушения световосприятия вследствие уменьшения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При появлении триггерных обстоятельств (внезапная смена освещения) частичное ингибирование ивабрадином I_h-потока может привести к неожиданному возникновению у пациентов зрительных феноменов. Зрительные феномены (фосфены) описывают как временное повышение яркости на ограниченном участке поля зрения (см. раздел «Побочные реакции»).
Фармакодинамические эффекты.
Основным фармакодинамическим свойством ивабрадина является селективное дозозависимое снижение ЧСС. Анализ уменьшения ЧСС при применении ивабрадина в дозах < 20 мг дважды в сутки показал тенденцию к возникновению эффекта плато, что снижает риск возникновения тяжелой брадикардии < 40 уд./мин (см. раздел «Побочные реакции»).
При применении ивабрадина в рекомендованных терапевтических дозах (5–7,5 мг дважды в сутки) ЧСС снижается приблизительно на 10 уд./мин в состоянии покоя и при нагрузке. Это уменьшает работу сердца и потребление кислорода миокардом. Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость миокарда (негативный инотропный эффект отсутствует) и реполяризацию желудочков:
• в клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не влиял на атриовентрикулярную или интравентрикулярную проводимость или на корригированный интервал QT;
• у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] составляет 30–45 %) ивабрадин не выявлял какого-либо негативного влияния на показатели ФВЛЖ.
Клиническая эффективность и безопасность.
Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина была доказана в ходе пяти двойных слепых рандомизированных исследованиий (в трех – сравнивали с плацебо и по одному – с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях принимали участие 4111 пациентов с хронической стабильной стенокардией, 2617 из которых принимали ивабрадин.
Ивабрадин в дозе 5 мг дважды в сутки доказал свою эффективность по показателям тестов с физической нагрузкой в течение 3–4 недель лечения. Дополнительные преимущества повышения дозы ивабрадина до 7,5 мг дважды в сутки были доказаны в ходе контролируемого сравнительного исследования с атенололом: длительность теста с физической нагрузкой в междозовый период увеличилась на 1 минуту после месяца лечения ивабрадином в дозе 5 мг дважды в сутки; через три месяца после повышения дозы до 7,5 мг дважды в сутки наблюдалось дальнейшее увеличение длительности нагрузки еще почти на 25 с. В ходе этого исследования антиангинальные и антиишемические свойства ивабрадина были подтверждены у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Эффективность ивабрадина в дозах 5 и 7,5 мг дважды в сутки была постоянной во всех исследованиях по показателям тестов с физической нагрузкой (общая продолжительность нагрузки, время до возникновения лимитирующей стенокардии, время до развития приступа стенокардии, время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождалась уменьшением количества приступов стенокардии приблизительно на 70 %. Режим дозирования ивабрадина дважды в сутки обеспечивал стабильное эффективное действие в течение 24 часов.
В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования при участии 889 пациентов ивабрадин, который назначался дополнительно к атенололу в дозе 50 мг в сутки, продемонстрировал дополнительную эффективность всех показателей тестов с физической нагрузкой в междозовый период (через 12 часов после приема).
Исследования продемонстрировали, что эффективность ивабрадина полностью сохраняется в течение 3-4 месяцев лечения. Во время этих исследований не наблюдалось случаев фармакологической толерантности (потери эффективности) или эффекта «отмены» после внезапного прекращения лечения. Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС и достоверным снижением двойного произведения (ДП), которое отображает потребность миокарда в кислороде, в покое и во время физической нагрузки (ДП = ЧСС × систолическое артериальное давление [САД]). Влияние ивабрадина на артериальное давление (АД) и резистентность периферических сосудов было минимальным и не имело клинического значения.
Исследование продолжительностью 1 год с участием 713 пациентов подтвердило устойчивый эффект ивабрадина в отношении снижения ЧСС и продемонстрировало отсутствие влияния ивабрадина на метаболизм глюкозы и липидов.
У больных сахарным диабетом (n = 457) была подтверждена антиишемическая и антиангинальная эффективность и безопасность применения ивабрадина.
В широкомасштабном исследовании BEAUTIFUL по изучению заболеваемости и смертности при участии 10 917 лиц с ишемической болезнью сердца и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ < 40 %) ивабрадин назначался на фоне оптимальной базисной терапии (86,9 % пациентов получали β-блокаторы). Основным критерием эффективности (первичная комбинированная конечная точка) было общее количество случаев кардиоваскулярной смерти, госпитализаций вследствие инфаркта миокарда (ИМ), а также по поводу возникновения или ухудшения сердечной недостаточности (СН). Исследование показало отсутствие достоверной разницы в снижении первичной комбинированной конечной точки между группами ивабрадина и плацебо как в общей популяции (относительный риск [ОР] 1,00; p = 0,94), так и при анализе данных подгруппы пациентов с ЧСС ≥70 уд./мин (ОР 0,91; p = 0,17). Однако в группе больных с ЧСС  ≥ 70 уд./мин, которые принимали ивабрадин, частота госпитализаций в связи с летальным и нелетальным ИМ уменьшилась на 36 % (p = 0,001), а реваскуляризации коронарных сосудов – на 30 % (p = 0,016).
Субанализ данных в подгруппе пациентов с симптомной стенокардией (n = 1507) показал, что первичная конечная точка снизилась на 24 % в группе ивабрадина (p = 0,05). Это преимущество было обусловлено в основном значительным уменьшением частоты госпитализаций вследствие ИМ (42 %; p = 0,021). Снижение частоты госпитализаций в связи с летальным и нелетальным ИМ было еще более значительным (73 %; p = 0,002) в группе пациентов с лимитирующей стенокардией и ЧСС ≥ 70 уд./мин.
В широкомасштабном исследовании SIGNIFY по изучению заболеваемости и смертности с участием 19 102 пациентов с ишемической болезнью сердца без клинических признаков сердечной недостаточности (ФВЛЖ > 40 %) ивабрадин назначался на фоне оптимальной базисной терапии. В этом исследовании применялась терапевтическая схема с более высоким дозированием, чем утвержденное (начальная доза – 7,5 мг дважды в сутки [5 мг дважды в сутки для пациентов в возрасте старше 75 лет] и титрование дозы до 10 мг дважды в сутки). Основным критерием эффективности была комбинированная первичная конечная точка, которая состояла из общего количества случаев сердечно-сосудистой смерти или нелетального инфаркта миокарда. Исследование не выявило разницы по частоте возникновения комбинированной первичной конечной точки между группами ивабрадина и плацебо (ОР 1,08; p = 0,197). Брадикардия наблюдалась у 17,9 % пациентов группы ивабрадина (2,1 %  в группе плацебо). Во время исследования 7,1 % пациентов получали верапамил, дилтиазем или ингибиторы CYP3A4 сильного действия.
Незначительное статистически достоверное увеличение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки наблюдалось в предварительно определенной подгруппе пациентов со стенокардией II класса или выше по классификации Канадского общества сердечно-сосудистых заболеваний (CCS) (n = 12 049) (3,4 % случаев в год против 2,9 %, ОР 1,18; p = 0,018); но в подгруппе общей популяции пациентов со стенокардией класса CCS ≥ I такого эффекта выявлено не было (n = 14 286) (ОР 1,11; p = 0,110).
Использование в исследовании более высокой, чем утвержденная, дозы частично объясняет полученные результаты.
SHIFT – многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование заболеваемости и смертности, которое включало 6505 взрослых пациентов со стабильной хронической СН (ХСН) и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ ≤ 35 %). В исследовании принимали участие больные с систолической ХСН II–IV функциональных классов (по классификации хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской ассоциации кардиологов [NYHA]) продолжительностью ≥ 4 недель и ЧСС ≥ 70 уд./мин в состоянии покоя.
Пациенты получали стандартную терапию, включая применение β-блокаторов (89 %), ингибиторов АПФ и/или антагонистов ангиотензина II (91 %), диуретиков (83 %) и антагонистов альдостерона (60 %). В группе ивабрадина 67 % пациентов получали лекарственное средство в дозе 7,5 мг дважды в сутки. Медиана наблюдения – 22,9 месяца. Лечение ивабрадином ассоциировалось со снижением ЧСС в среднем на 15 уд./мин по сравнению с исходным значением 80 уд./мин. Разница в ЧСС между группами ивабрадина и плацебо составила 10,8 уд./мин после 28 дней приема, 9,1 уд./мин – после 12 месяцев и 8,3 уд./мин – после 24 месяцев.
Это исследование продемонстрировало клинически и статистически достоверное снижение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых событий и госпитализация по поводу ухудшения СН) на 18 % (ОР 0,82, 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,75–0,90; p < 0,0001). Абсолютное уменьшение ОР составило 4,2 %. Эффект от лечения ивабрадином был очевиден уже в первые 3 месяца терапии. Результаты комбинированной первичной конечной точки в основном были обусловлены конечными точками СН, госпитализацией по поводу ухудшения СН (абсолютное уменьшение ОР – 4,7 %) и смертей от СН (абсолютное уменьшение ОР – 1,1 %).
Влияние терапии ивабрадином на комбинированную первичную конечную точку, ее компоненты и вторичные конечные точки

Уменьшение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки наблюдалось независимо от пола, класса NYHA, ишемической или неишемической этиологии СН и наличия сопутствующего заболевания (сахарного диабета или артериальной гипертензии) в анамнезе пациента.
В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд./мин (n = 4150) наблюдалось значительное снижение частоты возникновения первичной конечной точки на 24 % (ОР 0,76, 95 % ДИ 0,68–0,85; p < 0,0001) и других вторичных конечных точек, включая смерть по какой-либо причине (ОР 0,83, 95 % ДИ 0,72–0,96; p < 0,0109) и смерть в результате сердечно-сосудистых событий (ОР 0,83, 95 % ДИ 0,71–0,97; p < 0,0166). Профиль безопасности ивабрадина в этой подгруппе пациентов соответствует таковому в общей популяции.
Это исследование продемонстрировало достоверное снижение частоты возникновения комбинированной первичной конечной точки в общей группе пациентов, получавших терапию β-блокаторами (ОР 0,85, 95 % ДИ 0,76–0,94). В подгруппе пациентов с ЧСС ≥ 75 уд./мин, которые принимали β-блокаторы в рекомендованных дозах, не было выявлено статистически достоверного влияния на комбинированную первичную конечную точку (ОР 0,97, 95 % ДИ 0,74–1,28) и другие вторичные конечные точки, включая госпитализацию по поводу ухудшения СН (ОР 0,79, 95 % ДИ 0,56–1,10) или смерть от СН (ОР 0,69, 95 % ДИ 0,31–1,53).
У 887 (28 %) больных группы ивабрадина отмечалось достоверное улучшение функционального класса (по классификации NYHA) по сравнению с 776 (24 %) участниками группы плацебо (p = 0,001).
В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 97 пациентов данные, полученные во время специальных офтальмологических исследований, целью которых была документальная фиксация функции систем колбочек и палочек и восходящего визуального пути (с помощью анализа электроретинограммы, статических и кинетических зрительных полей, цветного зрения, остроты зрения), у пациентов, которые применяли ивабрадин для лечения хронической стабильной стенокардии в течение 3 лет, не подтвердили какой-либо ретинальной токсичности.
Фармакокинетика.
В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается и имеет высокую растворимость в воде (> 10 мг/мл). Ивабрадин является S-энантиомером, который не показал биоконверсию in vivo. Основным активным метаболитом ивабрадина является N-десметилированный дериват.
Абсорбция и биодоступность. После перорального приема ивабрадин быстро и почти полностью всасывается. При применении натощак максимальная концентрация (C_max) в плазме крови достигается приблизительно через 1 час. Абсолютная биодоступность ивабрадина составляет почти 40 %, что обусловлено эффектом первого прохождения через пищеварительный тракт и печень. Прием препарата одновременно с пищей замедляет абсорбцию приблизительно на 1 час и повышает концентрацию в плазме на 20–30 %. Чтобы избежать интраиндивидуальных колебаний концентрации ивабрадина в плазме крови препарат рекомендовано принимать во время приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Распределение. Приблизительно 70 % ивабрадина связывается с протеинами плазмы крови. Объем распределения в стадии стабильного равновесия составляет около 100 л. При продолжительном применении рекомендованной начальной дозы 5 мг дважды в сутки C_max в плазме крови составляет приблизительно 22 нг/мл (CV = 29 %). Средняя концентрация в плазме в стадии стабильной концентрации равна 10 нг/мл (CV = 38 %).
Биотрансформация. Ивабрадин экстенсивно метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления системой цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом ивабрадина является его N-десметилированный дериват (S18982), концентрация которого составляет 40 % от концентрации ивабрадина гидрохлорида. Основной активный метаболит также метаболизируется системой цитохрома CYP3A4. Ивабрадин имеет низкое сродство к CYP3A4, не активирует и не ингибирует его, а следовательно, вероятно, не будет изменять метаболизм CYP3A4 или его концентрацию в плазме крови. Однако ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 могут в значительной мере влиять на концентрацию ивабрадина в плазме (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Выведение. Основной период полувыведения ивабрадина составляет 2 часа (70–75 % показателя площади под кривой на графике зависимости концентрации препарата в крови от времени наблюдения [AUC]), эффективный период полувыведения – 11 часов. Общий клиренс ивабрадина – 400 мл/мин, а почечный клиренс ивабрадина – 70 мл/мин. Экскреция метаболитов происходит в равной степени с мочой и калом. Приблизительно 4 % активного вещества выводится с мочой в неизмененном виде.
Линейность/нелинейность. Кинетика ивабрадина для доз 0,5–24 мг является линейной.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста (от 65–75 лет): фармакокинетические параметры (AUC и C_max) у больных данной возрастной группы не отличаются от фармакокинетических параметров в общей популяции пациентов.
Почечная недостаточность: влияние почечной недостаточности (клиренс креатинина – 15–60 мл/мин) на кинетику ивабрадина является минимальным с учетом небольшой доли почечного клиренса (около 20 %) от общего клиренса ивабрадина и его основного метаболита S18982 (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Печеночная недостаточность: у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести несвязанная AUC ивабрадина и основного активного метаболита были на 20 % выше, чем у больных с нормальной функцией печени. Количество данных в отношении фармакокинетики ивабрадина у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью является недостаточным; в отношении больных с тяжелой печеночной недостаточностью эти данные отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).
Соотношение фармакокинетика/фармакодинамика. Анализ соотношения фармакокинетики и фармакодинамики продемонстрировал линейную зависимость уменьшения ЧСС от увеличения концентрации ивабрадина и его активного метаболита в плазме крови для доз 15-20 мг дважды в сутки. При применении больших доз снижение ЧСС становится непропорциональным к концентрации ивабрадина в плазме крови и имеет тенденцию достигать плато. Высокая концентрация ивабрадина в плазме может быть обусловлена применением ивабрадина в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4, что может привести к значительному уменьшению ЧСС, однако риск снижается при применении ивабрадина в комбинации с ингибиторами CYP3A4 умеренной силы (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

ПОКАЗАНИЯ:

Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии. Кораксан^® показан для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии у взрослых пациентов с ишемической болезнью сердца, нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд./мин. Препарат следует назначать:
• пациентам, которые имеют противопоказания или ограничения к применению β-адреноблокаторов;
• в комбинации с β-адреноблокаторами пациентам, состояние которых является недостаточно контролируемым при применении оптимальной дозы β-адреноблокаторов.

Лечение хронической сердечной недостаточности.
Снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу ухудшения сердечной недостаточности) у взрослых пациентов с симптомной хронической сердечной недостаточностью, синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений ≥ 70 уд./мин.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Кораксан^® назначают взрослым.
Таблетки принимают перорально два раза в сутки: утром и вечером во время еды.
Таблетку препарата Кораксан^® 5 мг можно разделить на равные дозы.
Таблетка препарата Кораксан^® 7,5 мг не подлежит разделу.
Симптоматическое лечение хронической стабильной стенокардии.
Решение относительно начала лечения или проведения титрования дозы рекомендуется принимать при наличии результатов серийных измерений ЧСС, ЭКГ или круглосуточного амбулаторного мониторинга.
У пациентов в возрасте до 75 лет начальная доза ивабрадина не должна превышать 5 мг дважды в сутки. Если у пациентов, которые принимают ивабрадин по 2,5 или 5 мг дважды в сутки, после 3–4 недель лечения продолжаются симптомы стабильной стенокардии, дозу ивабрадина можно повысить до следующей, при условии хорошей переносимости начальной дозы и если ЧСС в состоянии покоя остается на уровне > 60 уд./мин. Поддерживающая доза не должна превышать 7,5 мг дважды в сутки.
В случае отсутствия улучшения симптомов стенокардии в течение 3 месяцев после начала лечения прием ивабрадина следует прекратить.
Кроме того, следует рассматривать возможность прекращения терапии в случае, если ответ на симптоматическое лечение является незначительным и отсутствует клинически значимое снижение ЧСС в состоянии покоя в течение 3 месяцев лечения.
Если во время лечения ЧСС снижается до < 50 уд./мин в состоянии покоя или пациент ощущает симптомы, которые являются проявлениями брадикардии (головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить, включая возможность применения самой низкой дозы 2,5 мг дважды в сутки (½ таблетки препарата Кораксан^® 5 мг дважды в сутки). После уменьшения дозы следует контролировать ЧСС (см. раздел «Особенности применения»). Прием препарата следует прекратить, если ЧСС остается на уровне < 50 уд./мин или если симптомы брадикардии продолжаются, несмотря на снижение дозы.
Лечение хронической сердечной недостаточности.
Лечение должно быть инициировано только пациентам со стабильной СН по назначению врача с опытом лечения ХСН.
Рекомендованная начальная доза ивабрадина составляет 5 мг дважды в сутки. После 2-недельного курса лечения дозу можно повысить до 7,5 мг дважды в сутки в случае, если во время лечения ивабрадином ЧСС остается на уровне > 60 уд./мин в состоянии покоя; или дозу необходимо снизить до 2,5 мг дважды в сутки (½ таблетки препарата Кораксан^® 5 мг дважды в сутки). если ЧСС остается на уровне < 50 уд./мин в состоянии покоя или пациент ощущает симптомы, обусловленные брадикардией (головокружение, слабость, артериальная гипотензия). Если ЧСС находится в диапазоне 50–60 уд./мин, дозу ивабрадина 5 мг дважды в сутки оставляют неизменной.
Если во время лечения ЧСС снижается до < 50 уд./мин в состоянии покоя или пациент ощущает симптомы, обусловленные брадикардией, при применении ивабрадина по 7,5 или 5 мг дважды в сутки, необходимо постепенно снизить дозу до следующей меньшей. Если ЧСС постоянно является > 60 уд./мин в состоянии покоя, пациентам, принимающим ивабрадин по 2,5 или 5 мг дважды в сутки, следует постепенно повысить дозу до следующей большей.
Применение препарата необходимо прекратить, если во время лечения ЧСС остается < 50 уд./мин или симптомы брадикардии продолжаются (см. раздел «Особенности применения»).
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов в возрасте от 75 лет лечение начинают с меньшей начальной дозы (2,5 мг дважды в сутки, то есть ½ таблетки препарата Кораксан^® 5 мг дважды в сутки). При необходимости дальнейшего уменьшения ЧСС дозу можно постепенно повысить.
Нарушение функции почек. Пациентам, у которых клиренс креатинина > 15 мл/мин, не требуется коррекции дозы (см. раздел «Фармакокинетика»). Из-за отсутствия достаточного количества данных больным с клиренсом креатинина < 15 мл/мин ивабрадин следует назначать с осторожностью.
Нарушение функции печени. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести не требуется коррекции дозы. С осторожностью назначают ивабрадин пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью в связи с отсутствием исследований с участием этой группы больных, а также из-за возможности значительного увеличения концентрации препарата в крови (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).
ДЕТИ.
Безопасность и эффективность применения ивабрадина детьми (< 18 лет) не исследовались. Данные отсутствуют.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

• Гиперчувствительность к действующему веществу или каким-либо вспомогательным веществам.
• ЧСС в состоянии покоя < 70 уд./мин до начала лечения.
• Кардиогенный шок.
• Острый инфаркт миокарда.
• Тяжелая артериальная гипотензия (АД < 90/50 мм рт. ст.).
• Тяжелая печеночная недостаточность.
• Синдром слабости синусного узла.
• Синоатриальная блокада.
• Нестабильная или острая сердечная недостаточность.
• Наличие у пациента искусственного водителя ритма (ЧСС контролируется исключительно с помощью искусственного водителя ритма).
• Нестабильная стенокардия.
• AV-блокада III степени.
• Комбинация с ингибиторами P450 3A4 сильного действия: противогрибковые препараты – производные азола (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).
• Одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, которые относятся к ингибиторам CYP3A4 умеренного действия, обладающим свойствами снижать ЧСС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
• Беременность, период кормления грудью и женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надлежащие меры контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Ивабрадин изучался в ходе клинических исследований с участием около 45 000 лиц.
Наиболее частые побочные реакции ивабрадина – зрительные феномены (фосфены) и брадикардия – являются дозозависимыми и обусловлены его фармакологическим механизмом действия.
Во время лечения препаратом могут проявляться нижеупомянутые побочные реакции, которые по частоте распределены следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (невозможно определить согласно с имеющейся информации).
Со стороны системы крови и лимфатической системы. Нечасто: эозинофилия.
Со стороны обмена веществ, метаболизма. Нечасто: повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови.
Неврологические расстройства. Часто: головная боль, обычно во время первого месяца лечения; головокружение, вероятно, связанное с брадикардией. Нечасто*: обморок, вероятно, связанный с брадикардией.
Со стороны органов зрения. Очень часто: зрительные феномены (фосфены). Часто: размытое зрение. Нечасто*: диплопия, нарушение зрения.
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата. Нечасто: вертиго.
Кардиальные нарушения. Часто: брадикардия; AV-блокада I степени (на ЭКГ – удлинение интервала PQ); желудочковая экстрасистолия; фибрилляция предсердий. Нечасто: пальпитация, наджелудочковая экстрасистолия. Очень редко: AV-блокада II и III степени; синдром слабости синусового узла.
Со стороны сосудов. Часто: неконтролируемое кровяное давление. Нечасто*: артериальная гипотензия, вероятно, связанная с брадикардией.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто: диспноэ.
Со стороны желудочно-кишечного тракта. Нечасто: тошнота, запор, диарея, боль в абдоминальной области*.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечасто*: ангиоэдема; высыпания. Редко*: эритема, зуд, крапивница.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани. Нечасто: мышечные спазмы.
Общие расстройства. Нечасто*: астения, вероятно, связанная с брадикардией; усталость, вероятно, связанная с брадикардией. Редко*: недомогание, вероятно, связанное с брадикардией.
Исследования. Нечасто: повышение уровня креатинина в плазме крови; удлинение интервала QT на ЭКГ.
* Частота проявлений побочных реакций, выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитанная по данным клинических исследований.
Описание некоторых побочных реакций.
Зрительные феномены (фосфены) наблюдались у 14,5 % пациентов в виде временного повышения яркости на ограниченном участке поля зрения. Обычно их возникновение обусловлено внезапным изменением интенсивности света. Фосфены также описывают как ореол, декомпозицию изображения (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), яркие цветные вспышки или многократное изображение (персистенция сетчатки). Фосфены возникают преимущественно в течение двух первых месяцев лечения и могут повторяться позже. Сообщалось в основном о легкой или умеренной интенсивности фосфенов. Все фосфены проходили во время лечения или после его прекращения, большинство (77,5 %) – в течение терапии. Менее чем 1 % пациентов требовались смена обычной деятельности или отмена лечения из-за возникновения фосфенов.
Брадикардия наблюдалась у 3,3 % пациентов, особенно в течение первых 2–3 месяцев от начала лечения. Тяжелую форму брадикардии с ЧСС ≤ 40 уд./мин имели 0,5 % пациентов.
В исследовании SIGNIFY фибрилляция предсердий наблюдалась у 5,3 % пациентов, которые принимали ивабрадин, по сравнению с 3,8 % пациентов группы плацебо. Сводный анализ результатов всех двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований II и III фаз продолжительностью не менее 3 месяцев с участием более 40 000 пациентов продемонстрировал, что частота возникновения фибрилляции предсердий составляла 4,86 % у пациентов, которые принимали ивабрадин, по сравнению с 4,08 % у пациентов группы плацебо, что соответствует относительному риску в 1,26, 95 % доверительный интервал 1,15–1,39.
Отчет о подозреваемых побочных реакциях.
Отчет о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационный период применения лекарственного средства является важным. Это позволяет вести непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему отчетности о каких-либо случаях подозреваемых побочных эффектов.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Особые предостережения.
Недостаточно благоприятное влияние на клинические последствия заболевания у пациентов с симптоматической хронической стабильной стенокардией. Ивабрадин показан только для симптоматического лечения хронической стабильной стенокардии, поскольку лечение ивабрадином не продемонстрировало благоприятного влияния на снижение риска развития сердечно-сосудистых событий (таких как инфаркт миокарда или смерть вследствие сердечно-сосудистых событий) (см. раздел «Фармакодинамика»).
Измерение ЧСС. Учитывая возможность существенного колебания ЧСС, при определении ЧСС в состоянии покоя перед началом лечения и в случае необходимости проведения титрации дозы у пациентов, которые принимают ивабрадин, следует проводить серийные измерения ЧСС, ЭКГ или круглосуточный амбулаторный мониторинг. Это также касается пациентов с низким уровнем ЧСС, особенно если ЧСС снижается до < 50 уд./мин, или после уменьшения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Аритмии. Ивабрадин не назначают для профилактики и лечения аритмий. Если во время терапии ивабрадином у пациента возникает тахиаритмия (вентрикулярная или суправентрикулярная), прием ивабрадина уже не является целесообразным. Именно поэтому ивабрадин не рекомендуется применять пациентам с фибрилляцией предсердий и другими видами аритмий, которые влияют на функцию синусового узла.
У пациентов, которые принимают ивабрадин, повышается риск развития фибрилляции предсердий (см. раздел «Побочные реакции»). Фибрилляция предсердий возникает чаще у пациентов, которые одновременно принимают амиодарон или сильнодействующие антиаритмические лекарственные средства I класса. Во время лечения ивабрадином рекомендуется регулярный клинический мониторинг за состоянием пациентов с целью своевременной диагностики развития мерцательной аритмии (пароксизмальной или персистирующей) с проведением ЭКГ-мониторинга, если это клинически обосновано (ухудшение симптомов стенокардии, пальпитация, нерегулярный пульс). Пациенты должны быть предупреждены о признаках и симптомах фибрилляции предсердий и проинформированы о необходимости сообщать врачу об их возникновении. Если во время лечения возникает фибрилляция предсердий, следует тщательно взвесить целесообразность продолжения терапии ивабрадином с учетом соотношения польза/риск.
Пациенты с ХСН, нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса) и желудочковой десинхронизацией должны находиться под тщательным наблюдением.
Пациенты с AV-блокадой II степени. Таким пациентам ивабрадин не рекомендуется.
Пациенты с низкой ЧСС. Не следует назначать ивабрадин пациентам, у которых ЧСС в состоянии покоя до начала лечения составляет < 70 уд./мин (см. раздел «Противопоказания»). Если во время терапии ЧСС в покое снижается до < 50 уд./мин или пациент ощущает симптомы, которые являются проявлениями брадикардии (головокружение, слабость, артериальная гипотензия), дозу необходимо постепенно уменьшить или прекратить прием препарата, если ЧСС остается < 50 уд./мин или симптомы брадикардии продолжаются (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Комбинация с блокаторами кальциевых каналов. Применять ивабрадин вместе с блокаторами кальциевых каналов, которые уменьшают ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщений об опасности применения ивабрадина с нитратами короткого и длительного действия, дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов (амлодипин) не поступало. Дополнительная эффективность ивабрадина в комбинации с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов не исследовалась (см. раздел «Фармакодинамика»).
Хроническая сердечная недостаточность. При принятии решения о начале терапии ивабрадином при СН необходимо оценить состояние пациента. Лечение возможно только при условии, если СН является стабильной. Больным ХСН IV функционального класса (по классификации NYHA) ивабрадин следует применять с осторожностью из-за ограниченного количества данных относительно этой популяции.
Инсульт. Ивабрадин не рекомендуется назначать больным сразу же после перенесенного инсульта, так как исследования с участием такой группы пациентов не проводились.
Зрительная функция. Ивабрадин влияет на функцию сетчатки глаза. Нет доказательств токсического влияния длительного лечения ивабрадином на сетчатку (см. раздел «Фармакодинамика»). В случае возникновения какого-либо непредвиденного нарушения зрительной функции лечение необходимо прекратить. С осторожностью следует назначать ивабрадин пациентам с пигментным ретинитом.
Меры предосторожности при применении.
Пациенты с артериальной гипотензией. Из-за отсутствия достаточного количества данных о применении ивабрадина пациентами с артериальной гипотензией легкой и умеренной степени тяжести таким больным следует применять препарат с осторожностью. Ивабрадин противопоказан пациентам с тяжелой артериальной гипотензией (АД < 90/50 мм рт. ст.) (см. раздел «Противопоказания»).
Фибрилляция предсердий. Кардиоаритмии. Доказательств риска возникновения тяжелой брадикардии в случае восстановления синусового ритма при проведении фармакологической кардиоверсии у пациентов, которые лечились ивабрадином, нет. Однако в связи с отсутствием достаточного количества данных проводить DC-кардиоверсию (которая не является неотложной) рекомендуется не ранее чем через 24 часа после последнего приема ивабрадина.
Пациенты, которые имеют пролонгированный интервал QT врожденного генеза или принимают препараты, которые удлиняют интервал QT. Таким больным следует избегать применения ивабрадина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае необходимости назначения ивабрадина вышеупомянутым пациентам рекомендован тщательный кардиологический мониторинг. Уменьшение ЧСС вследствие применения ивабрадина может усилить удлинение интервала QT, что ассоциируется с возникновением аритмий тяжелой степени, особенно пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт».
Пациенты с артериальной гипертензией, требующие изменений в лечении. В ходе исследования SHIFT у пациентов, которые применяли ивабрадин, наблюдалось больше эпизодов повышения АД (7,1 %) по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо (6,1 %). Эти эпизоды чаще возникали вскоре после изменений в лечении артериальной гипертензии, были временными и не влияли на терапевтический эффект ивабрадина. В случае внедрения изменений в терапии пациентов с ХСН при применении ивабрадина АД следует контролировать через определенные промежутки времени (см. раздел «Побочные реакции»).
Вспомогательные вещества. В состав препарата входит лактоза, поэтому пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа не следует его применять.
ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ ИЛИ КОРМЛЕНИЯ ГРУДЬЮ.
Женщины репродуктивного возраста. Во время лечения женщинам репродуктивного возраста следует применять надлежащие меры контрацепции.
Беременность. Данные относительно применения ивабрадина беременными женщинами отсутствуют или ограничены. Исследования на животных выявили токсическое влияние ивабрадина на репродуктивную функцию, а также наличие эмбриотоксического и тератогенного действия. Потенциальный риск для людей неизвестен. Поэтому применение ивабрадина во время беременности противопоказано.
Кормление грудью. Исследования на животных продемонстрировали, что ивабрадин проникает в грудное молоко. Поэтому применение ивабрадина во время кормления грудью противопоказано.
Женщинам, которым требуется лечение ивабрадином, следует прекратить кормление грудью и выбрать другой способ кормления ребенка.
Фертильность. В ходе исследований на крысах влияния ивабрадина на фертильность самок и самцов выявлено не было.
СПОСОБНОСТЬ ВЛИЯТЬ НА СКОРОСТЬ РЕАКЦИИ ПРИ УПРАВЛЕНИИ АВТОТРАНСПОРТОМ ИЛИ ДРУГИМИ МЕХАНИЗМАМИ.
В ходе целевого исследования с участием здоровых добровольцев было доказано, что ивабрадин не влияет на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Однако в послерегистрационный период сообщалось о случаях нарушения способности управлять автомобилем из-за зрительных симптомов. Применение ивабрадина может вызвать временное возникновение зрительных феноменов, в основном в виде фосфенов, которые обычно появляются в результате внезапного изменения интенсивности света. Это необходимо принимать во внимание при управлении автомобилем, особенно ночью, и работе с механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Фармакодинамические взаимодействия.
Нерекомендуемые комбинации.
Препараты, которые удлиняют интервал QT:
• Кардиоваскулярные: хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон.
• Некардиоваскулярные: пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлоквин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин внутривенный.
Следует избегать одновременного применения ивабрадина и кардиоваскулярных и некардиоваскулярных препаратов, которые удлиняют интервал QT, поскольку уменьшение ЧСС может усилить пролонгацию интервала QT. При необходимости такой комбинации следует обеспечить тщательный мониторинг сердечной деятельности (см. раздел «Особенности применения»).
Комбинации, которые требуют предостережения при применении.
Салуретики (тиазидные и петлевые). Гипокалиемия может повышать риск развития аритмии. Ивабрадин может вызвать появление брадикардии, комбинация которой с гипокалиемией может спровоцировать аритмию тяжелой степени, особенно у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, как врожденного, так и вызванного лекарственными средствами.
Фармакокинетические взаимодействия.
Цитохром P450 3A4 (CYP3A4). Ивабрадин метаболизируется только с помощью цитохрома CYP3A4 и является очень слабым ингибитором этого цитохрома. Было подтверждено, что ивабрадин не влияет на метаболизм и концентрацию в плазме крови других производных CYP3A4 (слабых, умеренных и сильных). Ингибиторы и стимуляторы CYP3A4 склонны к взаимодействию с ивабрадином, что имеет клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетику. Исследования, в которых изучали взаимодействия препаратов, подтвердили, что ингибиторы CYP3A4 повышают концентрацию ивабрадина в плазме крови, в то время как индукторы CYP3A4 снижают ее. Увеличение концентрации ивабрадина в плазме крови может повысить риск развития чрезмерной брадикардии (см. раздел «Особенности применения»).
Противопоказанные комбинации.
Противопоказано одновременное применение ивабрадина и таких сильных ингибиторов CYP3A4, как противогрибковые препараты, которые относятся к производным азолов (кетоконазол, итраконазол), макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин для перорального применения, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон (см. раздел «Противопоказания»). Такие сильные ингибиторы CYP3A4, как кетоконазол (200 мг/сутки) и джозамицин (по 1 г дважды в сутки), повышают среднюю концентрацию ивабрадина в плазме крови в 7–8 раз.
Ингибиторы CYP3A4 умеренного действия. Специальные исследования с участием здоровых добровольцев и пациентов показали, что комбинация ивабрадина с препаратами, которые снижают ЧСС, такими как дилтиазем и верапамил, приводит к повышению концентрации ивабрадина (в 2–3 раза по показателю AUC) и дополнительному снижению ЧСС на 5 уд./мин. Одновременное применение ивабрадина и этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Нерекомендуемые комбинации.
Грейпфрутовый сок. Одновременный прием грейпфрутового сока и ивабрадина вдвое повышает концентрацию последнего в плазме крови. Поэтому следует избегать употребления грейпфрутового сока.
Комбинации, которые требуют предостережения при применении.
Другие ингибиторы CYP3A4 умеренного действия (например флуконазол). Одновременное применение с ивабрадином может быть начато с дозы 2,5 мг дважды в сутки, если ЧСС в состоянии покоя > 70 уд./мин. Необходимо проводить мониторинг ЧСС.
Стимуляторы CYP 3A4 – рифампицин, барбитураты, фенитоин, зверобой (Hypericum perforatum). Одновременное применение этих препаратов с ивабрадином может привести к снижению концентрации последнего и его эффективности, в результате чего возникнет необходимость корригировать дозу ивабрадина. При одновременном применении ивабрадина в дозе 10 мг дважды в сутки и зверобоя концентрация ивабрадина снижается вдвое. Поэтому следует избегать применения зверобоя при лечении ивабрадином.
Другие комбинации.
Специальные исследования, в которых изучали взаимодействия препаратов, показали отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику ивабрадина таких лекарственных средств: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), силденафил, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин), дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Исследования также доказали, что ивабрадин не оказывает какого-либо клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина и варфарина, а также на фармакодинамику аспирина.
Клинические исследования III фазы подтвердили возможность применять ивабрадин с ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II, β-блокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и длительного действия, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, пероральными противодиабетическими средствами, аспирином и другими антитромботическими препаратами.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

Передозировка ивабрадина может привести к тяжелой и продолжительной брадикардии (см. раздел «Побочные реакции»). Тяжелые формы брадикардии требуют симптоматической терапии в специализированных учреждениях. В случае возникновения брадикардии с нарушением гемодинамических показателей рекомендовано применение внутривенных β-стимулирующих средств, таких как изопреналин. В крайне тяжелых случаях можно рассмотреть вопрос о временном использовании электрокардиостимулятора.
СРОК ГОДНОСТИ. 3 года.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.