№  UA/7533/01/02 от 13.12.2017По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Механизм действия. Колистиметат натрия — циклический полипептидный антибиотик, полученный из Bacillus polymyxa var. colistinus, который относится к группе полимиксинов. Полимиксиновые антибиотики — катионные агенты, повреждающие клеточные мембраны бактерий. В результате их физиологическое воздействие является летальным для бактерий. Полимиксины действуют избирательно на грамотрицательные бактерии, имеющие гидрофобную наружную мембрану.
Резистентность. Резистентные бактерии характеризуются модификацией фосфатных групп липополисахаридов, которые замещаются этаноламином или аминоарабинозой. У резистентных от природы грамотрицательных бактерий, таких как Proteus mirabilis и Burkholderia cepacia, отмечают полное замещение их липидного фосфата этаноламином или аминоарабинозой.
Перекрестная резистентность. Допускается перекрестная резистентность между колистиметатом натрия и полимиксином B. Поскольку механизм действия полимиксинов отличается от такового других антибиотиков, резистентность к колистину и полимиксину путем вышеуказанного механизма не предполагает резистентности к другим группам препаратов.
Контрольные точки. Предложенная общая минимальная ингибирующая концентрация (МИК) для идентификации бактерий, чувствительных к колистиметату натрия, составляет ≤4 мг/л.
Бактерии, для которых МИК колистиметата натрия ≥8 мг/л, оцениваются как резистентные.
Чувствительность. Преимущество приобретенной резистентности может варьировать в зависимости от географического положения и времени относительно избранных видов бактерий, а потому желательно получение местной информации о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости, если местное преобладание резистентности таково, что польза препарата при некоторых видах инфекций сомнительна, следует обратиться за профессиональной консультацией.
Наиболее чувствительные виды: Acinetobacter (результаты in vitro не могут коррелировать с клинической эффективностью), Citrobacter, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa.
Виды, для которых приобретенная резистентность может быть проблемой: Enterobacter, Klebsiella.
Наиболее резистентные микроорганизмы: виды Brucella, Burkholderia cepacia и родственные виды — Neisseria, Proteus, Providencia, Serratia. Анаэробы. Все грамположительные микроорганизмы.
Фармакокинетика. Абсорбция. Всасывание в ЖКТ у здоровых лиц происходит в небольшом количестве.
При введении препарата путем ингаляции сообщалось о переменном всасывании, которое может зависеть от размера частичек аэрозоля, системы распылителя и состояния легких. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев и пациентов с разными инфекциями отмечено, что концентрация препарата в плазме крови варьировала от 0 до потенциально терапевтических концентраций 4 мг/л и выше. Поэтому всегда необходимо принимать во внимание возможность системной абсорбции при лечении пациентов путем ингаляций.
Распределение. У пациентов с кистозным фиброзом после применения препарата в дозе 7,5 мг/кг/сут в виде 30-минутных в/в инфузий до стабилизации состояния C_max составляла 23±6 мг/л, а C_min через 8 ч — 4,5±4 мг/л. В другом исследовании, где у аналогичных пациентов применяли 2 млн МЕ препарата каждые 8 ч на протяжении 12 дней, C_max составляла 12,9 мг/л (5,7–29,6 мг/л) и C_min=2,76 мг/л (1,0–6,2 мг/л). У здоровых добровольцев, которым болюсно вводили 150 мг (2 млн МЕ) препарата, С_max в плазме крови 18 мг/л отмечали через 10 мин после инъекции. Связывание с белками крови незначительное. Полимиксины накапливаются в печени, почках, головном мозгу, сердце и мышцах.
В ходе исследования у пациентов с кистозным фиброзом постоянный объем распределения составлял 0,09 л/кг массы тела.
Биотрансформация. In vivo колистиметат натрия превращается в основание. Поскольку 80% дозы может быть выведено с мочой в неизмененном виде, с желчью препарат не выводится, можно предположить, что он инактивируется в тканях. Механизм дезактивации in vivo неизвестен.
Выведение. После парентерального применения препарат экскретируется почками. Выводится 40% дозы на протяжении 8 ч и около 80% — через 24 ч. Поскольку колистиметат натрия выводится с мочой, пациентам с почечной недостаточностью необходимо снизить дозу для предотвращения накопления препарата.
После в/в введения здоровым взрослым добровольцам Т_½ препарата составляет около 1,5 ч. В исследовании, где пациентам с кистозным фиброзом назначали разовую 30-минутную в/в инфузию, Т_½ препарата составил 3,4±1,4 ч.
Способы выведения колистиметата натрия после ингаляции не изучены. В исследовании с участием больных кистозным фиброзом не выявлен колистиметат натрия в моче после его применения в виде ингаляции 1 млн МЕ 2 раза в сутки на протяжении 3 мес.
Кинетика колистиметата натрия подобна у детей и взрослых, включая лиц пожилого возраста при условии нормальной функции почек. Данные относительно применения препарата у детей грудного возраста ограничены. Но необходимо учитывать возможность более высоких С_max в плазме крови и длительного Т_½ у детей грудного возраста, а также контролировать уровень действующего вещества препарата в плазме крови.

ПОКАЗАНИЯ:

инфекции, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами: инфекции дыхательных путей, вызванные Pseudomonas aeruginosa, у пациентов с кистозным фиброзом.
В/в введение для лечения некоторых тяжелых инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, включая инфекции нижних дыхательных путей и мочевого тракта, когда более широко используемые системные антибактериальные средства противопоказаны или неэффективны из-за развития бактериальной резистентности.

ПРИМЕНЕНИЕ:

системное применение. Коломицин можно вводить в виде 50 мл в/в инфузии в течение 30 мин. Пациенты с полностью имплантированным устройством венозного доступа (TIVAD) могут переносить болюсную инъекцию в дозе до 2 млн МЕ в 10 мл, которые вводятся в течение не менее 5 мин.
Приготовленные р-ры. Р-ры для инфузий и инъекций: р-р остается физически и химически стабильным в течение 28 дней при температуре 4 °C. С микробиологической точки зрения, р-ры следует сразу использовать. Если р-р был использован не сразу, то срок и условия его хранения до использования переходят под ответственность пользователя. Как правило, р-ры следует хранить не дольше 24 ч при температуре 2–8 °C, кроме восстановленных и разведенных в контролируемых и валидированных стерильных условиях.
Р-ры для ингаляций: р-ры для ингаляций имеют такую же стабильность после приготовления, как описано выше, а потому с ними следует обращаться также. Пациентам, которые самостоятельно лечатся ингаляциями антибиотиком, рекомендуется использовать р-ры сразу после приготовления. Если это невозможно, то р-ры следует хранить не дольше 24 ч в холодильнике.
Парентеральное введение. Обычную дозу для взрослых в 2 млн МЕ растворяют в 10–50 мл 0,9% р-ра натрия хлорида для инфузий или в воде для инъекций до образования прозрачного р-ра. Р-р предназначен только для одноразового применения и любой остаток р-ра необходимо утилизировать.
Доза препарата зависит от тяжести и вида инфекции, а также от возраста, массы тела и функции почек пациента. Если клиническая или бактериологическая эффективность препарата замедлена, доза может быть повышена в зависимости от состояния пациента.
Больным с нарушением функции почек, новорожденным и пациентам с кистозным фиброзом рекомендуется контроль концентрации препарата в плазме крови. Концентраций 10–15 мг/л (около 125–200 МЕ/мл) колистиметата натрия должно хватать для лечения большинства инфекций.
Обычно лечение рекомендуется проводить в течение минимум 5 дней. Лечение респираторных обострений у пациентов с кистозным фиброзом следует продолжать до 12 дней.
Дети и взрослые (включая лиц пожилого возраста): с массой тела <60 кг: 50 000–75 000 МЕ/кг/сут. Суточная доза должна быть распределена на 3 приема, интервал между ними — 8 ч. Максимальная суточная доза — 75 000 МЕ/кг/сут.
Взрослые (включая лиц пожилого возраста): с массой тела >60 кг: 1–2 млн МЕ 3 раза в сутки. Максимальная суточная доза — 6 млн МЕ.
При нарушенном распределении у пациентов с кистозным фиброзом может возникнуть необходимость в более высоких дозах для поддержания терапевтических уровней препарата в плазме крови.
Нарушение функции почек: в таблице ниже представлены рекомендации по дозированию препарата для пациентов с массой тела ≥60 кг. Следует учитывать, что дальнейшую коррекцию дозы необходимо проводить, исходя из концентрации действующего вещества препарата в плазме крови и признаков токсичности.
Рекомендованная коррекция доз при условии нарушения функции почек:

Применение в виде ингаляции. Необходимое количество порошка растворяют преимущественно в 2–4 мл 0,9% р-ра натрия хлорида и заливают в распылитель. Альтернативно можно использовать воду для инъекций. Р-р будет несколько мутным и может пениться при встряхивании. Обычно для подачи антибиотиков используются струйные или ультразвуковые распылители. Они должны обеспечивать выход препарата в подходящем для дыхания диапазоне диаметра частиц 0,5–5 микрон при применении соответствующего компрессора. Следует придерживаться инструкций производителя при работе и уходе за распылителем и компрессором.
Продукт из распылителя может попадать в воздух или распылитель может быть оснащен фильтром. Распыливание следует проводить в хорошо проветриваемой комнате.
Р-р предназначен только для одноразового применения и любой его остаток необходимо утилизировать.
В небольших неконтролируемых клинических исследованиях дозы от 500 000 МЕ 2 раза в сутки до 2 млн МЕ 3 раза в сутки считались безопасными и эффективными у пациентов с кистозным фиброзом.
Последующие дозы приведены в качестве рекомендаций, их можно корректировать в соответствии с клинической реакцией пациента:
дети в возрасте младше 2 лет: 500 000–1 млн МЕ 2 раза в сутки;
дети в возрасте старше 2 лет и взрослые: 1–2 млн МЕ 2 раза в сутки.
Несовместимость. Следует избегать смешанных инфузий, инъекций и ингаляций, содержащих колистиметат натрия.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

гиперчувствительность к колистиметату натрия (колистину) или к полимиксину B, миастения гравис.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

системное применение. Вероятность развития побочных реакций может быть связана с возрастом, состоянием функции почек и общим состоянием пациента.
У 27% больных кистозным фиброзом отмечались неврологические реакции умеренной степени, которые проходили самостоятельно в процессе лечения или после его прекращения.
Нейротоксичность может быть связана с передозировкой, плохо подобранной дозой у пациентов с почечной недостаточностью и сопутствующим применением нейромышечных блокаторов или других препаратов с подобными неврологическими эффектами. Снижение дозы может способствовать уменьшению выраженности этих симптомов.
Побочные реакции: одышка, транзиторные нарушения чувствительности (парестезия лица, головокружение), очень редко — вазомоторная неустойчивость, нечленораздельная речь, нарушение зрения, спутанность сознания или психоз.
Нежелательные эффекты со стороны почек обычно возникали после приема в дозах, превышающих рекомендуемые, у пациентов с нормальной функцией почек или в связи с недостаточно сниженной дозой препарата у пациентов с почечной недостаточностью, или в результате сочетанного применения других нефротоксических препаратов. Эти реакции обычно обратимы после прекращения лечения.
У пациентов с кистозным фиброзом, применяющих препарат в рекомендованных дозах, реакции нефротоксичности возникали редко (меньше чем у 1% пациентов). У тяжелобольных госпитализированных пациентов без диагностированного кистозного фиброза о признаках нефротоксичности сообщалось приблизительно в 20% случаев.
Реакции гиперчувствительности включали кожную сыпь, тремор. В случае возникновения таких симптомов лечение препаратом следует прекратить.
В месте инъекции в некоторых случаях может появляться местное раздражение.
Ингаляционное лечение. Возможно возникновение рефлекторного кашля и бронхоспазма.
Сообщалось о воспалении миндалин или гортани, причиной этого могла быть инфекция, вызванная Candida albicans или гиперчувствительностью к компонентам препарата. Кожная сыпь также свидетельствовала о повышенной чувствительности. В случае появления любых нежелательных явлений лечение следует прекратить.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

ингаляция антибиотиков как процедура может вызвать рефлекторный бронхоспазм. Это можно предотвратить или купировать его с помощью соответствующих β₂-агонистов, если это средство не помогает — лечение следует прекратить.
Следует проявлять особую осторожность при применении препарата у пациентов с порфирией.
В случае превышения рекомендуемой парентеральной дозы могут отмечать явления нефро- или нейротоксичности.
Следует проявлять осторожность при применении препарата у больных с нарушением функции почек. При умеренной и тяжелой степени нарушения функции почек выведение колистиметата натрия замедляется, поэтому дозу и интервал между дозами следует корректировать, чтобы предупредить аккумуляцию препарата.
Рекомендуется контролировать функцию почек в начале и в ходе лечения. Необходимо также контролировать концентрацию колистиметата натрия в плазме крови.
Применение в период беременности и кормления грудью. Соответствующие данные о применении колистиметата натрия у беременных отсутствуют. Исследование применения разовых доз у беременных показало, что колистиметат натрия проникает через плацентарный барьер и может привести к эмбриональной токсичности в случае назначения беременным повторных доз.
Данные о возможной генотоксичности препарата ограничены, а сведения о канцерогенности колистиметата натрия отсутствуют. Установлено, что in vitro колистиметат натрия вызывает хромосомные отклонения в человеческих лимфоцитах. Этот эффект может быть связан с сокращением митотического индекса, что также отмечали.
Колистиметат натрия можно использовать в период беременности только в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Колистиметат натрия в низкой концентрации проникает в грудное молоко, поэтому кормление грудью во время лечения препаратом лучше прекратить.
Дети. Применять у детей с рождения.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Во время парентерального применения колистиметата натрия может развиться нейротоксичность с возможным головокружением, спутанностью сознания и нарушением зрения. В случае появления этих реакций пациентам рекомендуют воздержаться от управления транспортными средствами и работы со сложными механизмами на протяжении периода применения препарата.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

следует избегать сочетанного применения колистиметата натрия с другими лекарственными средствами нейро- и/или нефротоксического действия. К ним относятся антибиотики группы аминогликозидов, такие как гентамицин, амикацин, нетилмицин и тобрамицин. При сочетанном применении с цефалоспориновыми антибиотиками может повыситься риск возникновения нефротоксичности.
С особой осторожностью следует применять нейромышечные блокаторы и диэтиловый эфир у пациентов, получающих колистиметат натрия.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

передозировка препаратом может послужить причиной нейромышечной блокады, которая, в свою очередь, способна привести к мышечной слабости, одышке и остановке дыхания. Передозировка может стать причиной ОПН, которая характеризуется снижением мочевыделения, а также повышением концентрации азота мочевины и креатинина в плазме крови.
Специального антидота нет. Рекомендована поддерживающая терапия. Для повышения скорости выведения колистиметата натрия можно применить форсированный диурез с помощью маннитола, пролонгированный гемодиализ или перитонеальный диализ, но их эффективность не доказана.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре до 25 °C.