Действующее вещество: vаlасiclovir;
1 таблетка содержит валацикловира гидрохлорида 556 мг в пересчете на валацик­ловир 100% безводное вещество 500 мг;
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (101), повидон, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, магния стеарат;
состав оболочки: Sepifilm 050 (метилгидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза мик­рокристаллическая, ацетилированные (или ацетаты сложных эфиров) моно- и диглицериды)), кандурин.

№  UA/5386/01/01 от 11.05.2021По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Валавир — противовирусный препарат, L-валиновый эфир ацикловира, который является аналогом гуанина, пуринового нуклеозида. В организме человека валацикловир быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин с помощью валацикловиргидролазы. Ацикловир — специфический ингибитор вирусов герпеса с активностью in vitro против вирусов простого герпеса I и II типа, вируса Varicella zoster, цитомегаловируса, вируса Эпштейна — Барр и вируса герпеса человека VI типа. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму трифосфат ацикловира. На первой стадии фосфорилирования необходима активность вирусоспецифического фермента. Для вируса простого герпеса, вируса Varicella zoster и вируса Эпштейна — Барр это вирусная тимидинкиназа, присутствующая только в инфицированных вирусом клетках. Частичная селективность фосфорилирования сохраняется при цитомегаловирусной инфекции и опосредуется через продукт гена фосфотрансферазы UL97. Активация ацикловира специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его селективность.
Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) осуществляется клеточными киназами. Ацикловира трифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и инкорпорируется в вирусную ДНК, что приводит к облигатному (полному) разрыву цепи, прекращение синтеза ДНК, и таким образом — к блокировке репликации вируса.
Резистентность обусловлена дефицитом тимидинкиназы вируса, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. Иногда пониженная чувствительность к ацикловиру обусловлена появлением штаммов вируса с нарушенной структурой вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает таковую у его дикого штамма.
Широкое мониторирование клинических изолятов вируса простого герпеса и вируса Varicella zoster у больных, лечившихся ацикловиром, дало возможность выяснить, что у лиц с нормальным иммунитетом вирус с уменьшенной чувствительностью к ацикловиру отмечается исключительно редко и проявляется нечасто только у больных с тяжелым нарушением иммунитета, например после трансплантации органов или у реципиентов костного мозга, при проведении химиотерапии злокачественных новообразований и ВИЧ-инфицированных.
Валацикловир ускоряет устранение боли при лечении опоясывающего герпеса, уменьшает длительность болевого синдрома, а также количество больных с герпесассоциированной болью, в том числе с острой и постгерпетической невралгией.
Профилактика цитомегаловирусной инфекции с помощью валацикловира снижает риск острого отторжения трансплантата (больные после пересадки почек), частоту возникновения оппортунистических инфекций и других инфекций, вызываемых вирусом герпеса (вирусом простого герпеса и вирусом Herpes zoster).
Фармакокинетика
Абсорбция. После перорального приема валацикловир хорошо всасывается, быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин. Это превращение, очевидно, происходит с помощью фермента валацикловиргидролазы, выделенного из печени человека. Биодоступность ацикловира при приеме 1 г валацикловира составляет 54% и не снижается во время приема пищи. Фармакокинетика валацикловира не является дозозависимой. Скорость и степень абсорбции уменьшаются с повышением дозы, вызывая менее пропорциональное увеличение C_max в пределах терапевтического увеличения доз и снижения биодоступности при применении препарата в дозе >500 мг. Средняя C_max ацикловира составляет 10–37 мкмоль (2,2–8,3 мкг/мл) после применения разовой дозы 250–2000 мг валацикловира у здоровых добровольцев с нормальной функцией почек, а медиана времени достижения этой концентрации — 1–2 ч. C_max валацикловира в плазме крови составляет всего 4% концентрации ацикловира и наступает в среднем через 30–100 мин и через 3 ч уменьшается ниже измеряемого количества. Фармакокинетические параметры валацикловира и ацикловира после разового и повторного введения аналогичны.
Распределение. Связывание валацикловира с белками плазмы крови очень низкое — 15%. Проникновение в СМЖ, которое определяется соотношением СМЖ/AUC плазмы крови — приблизительно 25% для ацикловира и метаболита 8-гидроксиацикловира и 2,5% — для метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина.
Метаболизм. После перорального применения валацикловир превращается в ацикловир и L-валин путем метаболизма первого прохождения в кишечнике и/или печени. В небольшой степени ацикловир конвертируется в метаболиты 9-карбоксиметоксиметилгуанин с помощью алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы и в 8-гидроксиацикловир с помощью альдегидоксидазы. Приблизительно 88% общей экспозиции препарата в плазме крови принадлежит ацикловиру, 11% — 9-карбоксиметоксиметилгуанину и 1% — 8-гидроксиацикловиру. Ни валацикловир, ни ацикловир не метаболизируются ферментами цитохрома Р450.
Выведение. T_½ ацикловира после одноразового и многоразового введения валацикловира больным с нормальной функцией почек составляет приблизительно 3 ч. Валацикловир выводится с мочой главным образом в виде ацикловира (>80% дозы) и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина.
Особые группы пациентов. У больных с терминальной стадией почечной недостаточности T_½ ацикловира составляет приблизительно 14 ч.
Вирус опоясывающего герпеса и вирус простого герпеса существенно не меняют фармакокинетику ацикловира и валацикловира после перорального применения валацикловира.
В исследовании фармакокинетики валацикловира и ацикловира в поздние стадии беременности AUC ацикловира в фазе плато после применения валацикловира в дозе 1000 мг была приблизительно в 2 раза выше, чем после применения ацикловира перорально в дозе 1200 мг/сут.
У пациентов с ВИЧ-инфекцией показатели фармакокинетики ацикловира после применения разовой или многоразовой дозы 1000 или 2000 мг валацикловира не изменялись по сравнению с таковыми у здоровых лиц.
У реципиентов трансплантатов органов, получавших валацикловир в дозе 2000 мг 4 раза в сутки, C_max ацикловира равнялась или превышала таковую у здоровых добровольцев, получавших препарат в такой же дозе, а суточные показатели AUC были значительно больше.

ПОКАЗАНИЯ:

• лечение при опоясывающем герпесе (herpes zoster);
• лечение при инфекциях кожи и слизистой оболочки, вызванных вирусом простого герпеса, включая первичный и рецидивирующий генитальный герпес;
• лечение при лабиальном герпесе (губной лихорадке);
• превентивное лечение (супрессия) при рецидивах инфекций кожи и слизистой оболочки, вызванных вирусом простого герпеса, включая генитальный герпес;
• снижение риска передачи вируса генитального герпеса здоровому партнеру при применении Валавира как супрессивной терапии при соблюдении правил безопасного секса;
• профилактика цитомегаловирусной инфекции и заболеваний после трансплантации органов.

ПРИМЕНЕНИЕ:

лечение при опоясывающем герпесе: взрослые — по 1000 мг (2 таблетки) Валавира 3 раза в сутки на протяжении 7 дней.
Лечение при инфекциях, вызванных вирусом простого герпеса
Больные с нормальным иммунитетом (взрослые): 500 мг (1 таблетка) препарата 2 раза в сутки.
Для рецидивных случаев лечение должно длиться 3 или 5 дней. При первичном течении заболевания, которое может быть более тяжелым, лечение необходимо продлить от 5 до 10 дней. Терапию следует начинать как можно раньше. Для рецидивирующих форм инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, идеальным было бы применение препарата в продромальный период или сразу же после появления первых симптомов. Валавир может предупредить развитие поражений при рецидивах инфекции, вызванных вирусом простого герпеса, при условии начала лечения сразу же после появления первых симптомов заболевания.
Альтернативной для лечения лабиального герпеса (губной лихорадки) эффективной дозой Валавира является 2000 мг (4 таблетки) 2 раза в сутки в течение 1 дня. Вторую дозу следует применить приблизительно через 12 ч (не ранее чем через 6 ч) после первой дозы. При таком режиме дозирования длительность лечения должна быть не более 1 дня, поскольку доказано, что более длительное применение не повышает клинической эффективности терапии. Лечение следует начинать при появлении первых ранних симптомов лабиального герпеса (ощущение пощипывания, зуд или жжение в области губ).
Превентивное лечение (супрессия) рецидивов инфекции, вызванных вирусом простого герпеса:

• больным с нормальным иммунитетом (взрослые) — 500 мг (1 таблетка) препарата 1 раз в сутки;
• больным с иммунодефицитом (взрослые) — дозу 500 мг (1 таблетка) 2 раза в сутки.

Уменьшение передачи вируса генитального герпеса. Взрослым гетеросексуалам с нормальным иммунитетом, которые имеют ≤9 обострений в год, Валавир назначать инфицированному партнеру в дозе 500 мг 1 раз в сутки.
Данных об уменьшении передачи вируса генитального герпеса в других популяциях больных нет.
Профилактика цитомегаловирусной инфекции и болезни. Взрослым и детям в возрасте старше 12 лет: Валавир назначать в дозе 2000 мг (4 таблетки) 4 раза в сутки как можно раньше после трансплантации. При почечной недостаточности дозу снижают (см. Дозирование при нарушенной функции почек). Длительность лечения составляет обычно 90 дней, но может быть увеличена для пациентов с высокой степенью риска.
Дозирование при нарушенной функции почек. Необходимо осторожно назначать валацикловир больным с нарушениями функций почек. Обязательно следует поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

*Применять при наличии таблеток препарата в дозе 250 мг.
Пациентам, которые находятся на интермиттирующем гемодиализе, рекомендуется применять Валавир в тех же дозах, что и пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин. Дозы необходимо назначать после проведения гемодиализа.
Клиренс креатинина требуется постоянно контролировать, особенно в периоды, когда функция почек может быстро изменяться, например сразу после трансплантации. Соответственно следует менять дозу Валавира.
Дозирование при нарушенной функции печени. Менять дозу больным с легкой или умеренной степенью цирроза нет необходимости (синтезирующая функция печени сохранена). Показатели фармакокинетики при поздних стадиях цирроза (с нарушением синтезирующей функции печени и наличием признаков портального блока) свидетельствуют об отсутствии необходимости менять дозу, однако клинический опыт ограничен.
О применении препарата в более высоких дозах (≥4000 мг/сут) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациенты пожилого возраста. Доза Валавира требует коррекции, чтобы избежать возможных нарушений функции почек (см. Дозирование при нарушенной функции почек).
Необходимо поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

Валавир противопоказан больным с повышенной чувствительностью к валацикловиру, ацикловиру или к какому-либо компоненту препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

среди более серьезных побочных реакций были сообщения о тромботической тромбоцитопенической пурпуре/гемолитическом уремическом синдроме, ОПН и неврологических нарушениях.
Со стороны нервной системы: головная боль.
Со стороны пищеварительного тракта: тошнота.
Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения (главным образом наблюдается у больных с иммунодефицитом), тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.
Со стороны нервной системы и психические расстройства: головокружение, спутанность сознания, галлюцинации, снижение умственных способностей, возбуждение, тремор, атаксия, дизартрия, психотические симптомы, конвульсии, энцефалопатия, кома. Вышеуказанные симптомы в большинстве случаев обратимы и отмечаются главным образом у пациентов с почечной недостаточностью или с другими факторами склонности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). У больных после трансплантации органов, получающих валацикловир для профилактики цитомегаловирусной инфекции в высоких дозах (8 г/сут), неврологические реакции возникают чаще, чем у больных, получающих препарат в более низких дозах.
Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки, средостения: одышка.
Со стороны пищеварительного тракта: дискомфорт в животе, рвота, диарея.
Со стороны гепатобилиарной системы: обратимое повышение уровня функциональных проб печени. Периодически это описывается как гепатит.
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, включая явления фотосенсибилизации, зуд, крапивница, ангионевротический отек.
Со стороны почек и мочевыводящей системы: нарушение функции почек, ОПН, боль в почках (может быть ассоциированная с почечной недостаточностью), гематурия (часто ассоциирована с другими нарушениями функции почек). Сообщалось об образовании преципитатов ацикловира в канальцах почек. Во время лечения следует обеспечить адекватный уровень приема жидкости (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Другие: имеются сообщения о почечной недостаточности, микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении (иногда в комбинации) у тяжелых больных с иммунодефицитом, особенно у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции, применявших препарат в высоких дозах (8000 мг/сут) валацикловира на протяжении длительного времени в клинических исследованиях. Эти явления были замечены у пациентов с такими же заболеваниями, не лечившихся валацикловиром.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

гидратация: следует поддерживать адекватный уровень вводимой жидкости у больных с повышенным риском дегидратации, особенно у лиц пожилого возраста.
Применение при нарушенной функции почек и у больных пожилого возраста. Ацикловир выделяется почками, поэтому дозу Валавира следует снизить лицам с нарушениями функций почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Больные пожилого возраста имеют сниженную функцию почек и нуждаются в коррекции дозы. У пациентов с нарушениями функций почек и у лиц пожилого возраста повышается риск развития неврологических осложнений, эти пациенты требуют тщательного наблюдения для выявления этих эффектов. Такие эффекты в большинстве случаев обратимы после прекращения лечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Применение Валавира в более высоких дозах при печеночной недостаточности и трансплантации печени. О применении Валавира в более высоких дозах (≥4 г/сут) для лечения пациентов с заболеваниями печени данных нет, поэтому необходимо с осторожностью назначать таким больным Валавир в более высоких дозах. Специальных исследований применения валацикловира при трансплантации печени не проводили; однако установлено, что профилактика при помощи ацикловира в высоких дозах снижает частоту инфицирования и заболевания, вызванных цитомегаловирусом.
Применение в лечении при опоясывающем герпесе. При лечении больных, особенно с ослабленным иммунитетом, необходимо внимательно следить за клиническим ответом. Если ответ на лечение недостаточный, рекомендуется применение в/в противовирусной терапии. Пациентов с осложненным опоясывающим герпесом, например с поражением висцеральных органов, диссеминацией вируса, моторной нейропатией, энцефалитом и цереброваскулярными нарушениями следует лечить в/в формами противовирусных средств.
Кроме того, больным с ослабленным иммунитетом, имеющим герпетические поражения глаз или высокий риск диссеминации болезни и поражение висцеральных органов, необходимо лечиться в/в формами противовирусных средств.
Уменьшение передачи вируса генитального герпеса. Супрессивная терапия Валавиром снижает риск передачи генитального герпеса. Она не излечивает герпетической инфекции, а также полностью не исключает риск передачи вируса. Дополнительно к терапии Валавиром рекомендуется, чтобы больные придерживались правил безопасного секса.
Применение при цитомегаловирусной инфекции. Информация об эффективности препарата, полученная при лечении больных с высоким риском цитомегаловирусной инфекции, с целью профилактики после трансплантации органов показала, что валацикловир следует применять этим пациентам, если по причине безопасности прекращено применение валганцикловира или ганцикловира. Применение валацикловира в высоких дозах, необходимое для профилактики цитомегаловирусной инфекции, может вызывать более частое возникновение побочных реакций, включая нарушения со стороны нервной системы, по сравнению с применением более низких доз, используемых при других показаниях. Необходимо внимательно следить за функцией почек пациентов и проводить соответствующую коррекцию доз препарата.
Применение в период беременности или кормления грудью
Фертильность. По данным исследований на животных валацикловир не имел влияния на фертильность. Однако применение ацикловира в высоких парентеральных дозах вызывало тестикулярный эффект у крыс и собак.
Клинических исследований по изучению влияния валацикловира на фертильность человека не проводили, однако после 6 мес ежедневного применения ацикловира в дозе от 400 мг до 1 г изменений в количестве, морфологии и подвижности сперматозоидов не наблюдалось.
Беременность. Данные о применении валацикловира в период беременности ограничены. Валавир при лечении беременных можно применять только тогда, когда потенциальная польза от лечения матери превышает возможный риск для плода. По результатам наблюдений не отмечено увеличения количества врожденных дефектов у новорожденных среди беременных, принимавших ацикловир, по сравнению с общей популяцией таких пациентов. Какой-либо врожденный дефект не имел уникального или стойкого характера, чтобы можно было определить единственную причину их возникновения. С учетом малого количества наблюдавшихся беременных достоверного и окончательного вывода о безопасности применения валацикловира у беременных сделать нельзя.
Кормление грудью. Ацикловир, главный метаболит валацикловира, проникает в грудное молоко. Установлено, что после ежедневного применения 500 мг валацикловира средняя C_max ацикловира в грудном молоке в 0,5–2,3 (в среднем — в 1,4) раза превышала концентрацию ацикловира в плазме крови матери. Соотношение между концентрацией ацикловира в грудном молоке и плазме крови матери составляет от 1,4 до 2,6 (в среднем — 2,2). Средняя концентрация ацикловира в грудном молоке составляла 2,24 мкг/мл (9,95 мкмоль). В случае приема валацикловира матерью в дозе 500 мг 2 раза в сутки ребенок с грудным молоком получает дозу ацикловира приблизительно 0,61 мкг/кг массы тела в сутки. T_½ ацикловира из грудного молока аналогичен T_½ из плазмы крови. Неизмененный валацикловир в плазме крови матери, грудном молоке или моче младенца не определяется.
Назначать Валавир женщинам в период грудного вскармливания следует с осторожностью, только в случаях клинической необходимости. Однако ацикловир применяют для лечения новорожденных с инфекциями, вызванными вирусом простого герпеса, путем в/в в дозах 30 мг/кг/сут.
Дети. Применяется у детей в возрасте от 12 лет для профилактики цитомегаловирусной инфекции и болезни.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Данные клинических исследований по этому вопросу отсутствуют, фармакология валацикловира не дает оснований ожидать какого-либо негативного влияния. Однако во время оценки способности пациента управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль побочных эффектов Валавира.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

каких-либо клинически значимых форм взаимодействия не выявлено.
Ацикловир выводится преимущественно в неизмененном состоянии с мочой путем активной канальцевой секреции. Какие-либо препараты, которые назначают одновременно и имеют влияние на этот механизм выведения, могут повышать концентрацию ацикловира в плазме крови после применения Валавира. После приема Валавира в дозе 1 г циметидина и пробенецида, которые блокируют канальцевую секрецию, увеличивается AUC ацикловира и уменьшается его почечный клиренс, однако необходимость в изменении дозы отсутствует с учетом широкого терапевтического индекса ацикловира.
Больным, применяющим Валавир в более высоких дозах (≥4 г/сут), следует соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарствами, конкурирующими с ацикловиром за пути выведения, поскольку это может приводить к повышению уровня в плазме крови одного или обоих препаратов и их метаболитов. При одновременном применении с микофенолата мофетилом (иммуносупрессорным препаратом, применяющимся после пересадки органов) повышается уровень в плазме крови ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила.
Также следует соблюдать осторожность (с обязательным мониторингом изменений функции почек) при одновременном назначении Валавира в высоких дозах (≥4 г/сут) и других препаратов, влияющих на функцию почек (например циклоспорина, такролимуса).

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

симптомы. При передозировке валацикловира сообщалось о развитии ОПН и неврологических симптомов, включая спутанность сознания, галлюцинации, ажитацию, снижение умственных способностей и кому. Отмечали тошноту и рвоту. Для предотвращения непреднамеренной передозировки следует быть осторожным при применении препарата. Много случаев передозировки были связаны с применением препарата для лечения у больных с почечной недостаточностью и лиц пожилого возраста, которым не была снижена доза.
Лечение. Пациентам необходимо находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления признаков токсичности. Гемодиализ значительно ускоряет выведение ацикловира из крови, поэтому его можно считать оптимальным способом лечения в случае симптоматической передозировки.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 C.