действующие вещества: периндоприла аргинин, индапамид;
1 таблетка содержит 5 мг периндоприла аргинина, что соответствует 3,395 мг периндоприла, и 1,25 мг индапамида;
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат (Е 470 В), мальтодекстрин, кремния диоксид коллоидный безводный (Е 551), натрия крахмалгликолят (тип А), макрогол 6000, глицерин (Е 422), гипромеллоза (Е 464), титана диоксид (E 171).

№  UA/5650/01/02 от 10.11.2016По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика.
Нолипрел^® аргинин форте – это комбинация ингибитора АПФ периндоприла аргинина и сульфонамидного диуретика индапамида. Его фармакологическое действие обусловлено свойствами каждого компонента (периндоприла и индапамида) и их аддитивным синергизмом.
Механизм действия
Нолипрел^® аргинин форте имеет аддитивный синергический эффект двух антигипертензивных компонентов.
Механизм действия периндоприла
Периндоприл – ингибитор АПФ, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II (сосудосуживающую субстанцию), дополнительно стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечных желез и распад брадикинина (вазодилатирующей субстанции) до неактивных гептапептидов. Ингибирование АПФ приводит к снижению секреции альдостерона; повышению активности ренина в плазме крови, тогда как альдостерон не оказывает негативного влияния; уменьшению общего периферического сопротивления сосудов благодаря преобладающему влиянию на сосуды мышц и почек; при этом не наблюдается задержки воды и солей или рефлекторной тахикардии, даже в случае длительного лечения. Кроме того, периндоприл снижает артериальное давление (АД) у пациентов с нормальным и низким уровнем ренина в плазме крови. Периндоприл действует через свой активный метаболит периндоприлат. Другие метаболиты неактивны. Периндоприл уменьшает работу сердца через вазодилататорное действие на вены (возможно, из-за изменений в метаболизме простагландинов) – уменьшение преднагрузки, и через уменьшение общего сопротивления периферических сосудов – уменьшение постнагрузки на сердце. Исследования, проведенные с участием пациентов с сердечной недостаточностью, доказали, что применение периндоприла приводит к снижению давления наполнения левого и правого желудочков, снижению общего сопротивления периферических сосудов, увеличению сердечного выброса и улучшению сердечного индекса, увеличению регионального кровотока в мышцах. Улучшаются показатели тестов с физической нагрузкой.
Механизм действия индапамида
Индапамид – производное сульфонамида с индоловым кольцом, фармакологически родственное тиазидным диуретикам. Индапамид ингибирует реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте почек. Это повышает экскрецию натрия и хлоридов и в меньшей степени – калия и магния с мочой, повышая таким образом мочевыделение и обеспечивая антигипертензивное действие.
Фармакодинамические эффекты
Нолипрел^® аргинин форте оказывает дозозависимое антигипертензивное действие на систолическое (САД) и диастолическое (ДАД) артериальное давление у пациентов с артериальной гипертензией любого возраста, которые находятся в положении как лежа, так и стоя. Антигипертензивное действие препарата длится 24 часа. Снижение артериального давления достигается менее чем за один месяц без возникновения тахифилаксии; прекращение лечения не вызывает синдром отмены. В ходе клинических исследований доказано, что одновременное назначение периндоприла и индапамида вызывает антигипертензивное действие синергического происхождения, которое является результатом отдельных эффектов составляющих препарата.
PICXEL – многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование, в ходе которого по результатам эхокардиографии оценивали влияние комбинации периндоприла и индапамида на гипертрофию левого желудочка по сравнению с эналаприлом в монотерапии. В ходе исследования PICXEL пациенты с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка (с индексом массы левого желудочка > 120 г/м² у мужчин и > 100 г/м² у женщин) были рандомизированы в две группы: одна группа пациентов принимала 2 мг периндоприла тертбутиламина (эквивалентно 2,5 мг периндоприла аргинина)/0,625 мг индапамида, другая – 10 мг эналаприла 1 раз в сутки в течение года. Дозы были адаптированы согласно показателям АД: дозу периндоприла тертбутиламина увеличивали до 8 мг (эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина), индапамида – до 2,5 мг, эналаприла – до 40 мг 1 раз в сутки. Препараты в стартовой дозе продолжили принимать 34 % пациентов в группе периндоприла/индапамида (2 мг периндоприла и 0,625 мг индапамида) и 20 % в группе эналаприла (10 мг). Среди всех рандомизированных пациентов в конце лечения индекс массы левого желудочка уменьшился достоверно в большей степени у пациентов, которые получали периндоприл/индапамид (-10,1 г/м²), чем в группе эналаприла (-1,1  г/м²). Разница между двумя группами составляла -8,3 (95 % доверительный интервал [ДИ] от -11,5 до -5,0, p < 0,0001). Лучший эффект относительно снижения индекса массы левого желудочка был достигнут при приеме максимальных доз периндоприла/индапамида (10 мг/2,5 мг). Артериальное давление более эффективно уменьшилось в группе периндоприла/индапамида: разница среднего снижения АД между двумя группами пациентов составила -5,8 мм рт. ст. (95 % ДИ от -7,9 до -3,7, p < 0,0001) для САД и -2,3 мм рт. ст. (95 % ДИ от -3,6 до -0,9, p = 0,0004) для ДАД.
ADVANCE – международное мультицентровое рандомизированное исследование с би-факториальным (2×2) дизайном, направленное на определение преимуществ снижения артериального давления фиксированной комбинацией периндоприла/индапамида по сравнению с плацебо на фоне текущей стандартной терапии (двойное слепое сравнение) и преимуществ стратегии интенсивного контроля гликемии (уровень HbAlc ≤ 6,5 %) на основе Гликлазида MR (Диабетона^® MR) по сравнению со стандартным контролем гликемии (дизайн PROBE [проспективное рандомизированное открытое исследование с определением слепым методом]) по влиянию на основные макро- и микрососудистые события у пациентов с диабетом II типа. Первичная конечная точка состояла из основных макроваскулярных (кардиоваскулярный летальный исход, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт) и микроваскулярных (новые случаи или ухудшение нефропатии, ретинопатии) событий. В исследовании принимали участие 11140 пациентов с диабетом II типа. В среднем возраст пациентов составлял 66 лет, ИМТ 28 кг/м², продолжительность диабета – 8 лет, HbAlc 7,5 % и САД/ДАД 145/81 мм рт. ст. Среди них 83 % пациентов имели артериальную гипертензию, 32 % и 10 % пациентов имели в анамнезе микро- и макроваскулярные заболевания соответственно и 27 % имели микроальбуминурию. Сопутствующая терапия включала препараты для снижения АД (75 %), для снижения липидов (35 %, главным образом статины – 28 %), ацетилсалициловую кислоту или другие антитромбоцитарные препараты (47 %). В течение 6 недель периода введения в исследование пациенты получали комбинацию периндоприла/индапамида и продолжали принимать обычную для них сахароснижающую терапию. Далее пациентам по рандомизированному принципу был назначен прием плацебо (n = 5571) или комбинация периндоприла/индапамида (n = 5569). Нолипрел^® аргинин форте, 5 мг/1,25 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, не приемлем для начала терапии. Лечение начинали с периндоприла аргинина 2,5 мг/индапамида 0,625 мг по 1 таблетке 1 раз в сутки. Через 3 месяца, при условии хорошей переносимости, дозу повышали. То есть назначали препарат Нолипрел^® аргинин форте, 5 мг/1,25 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 1 таблетке 1 раз в сутки. Лечение в течение 4,3 года комбинацией периндоприла/индапамида привело к достоверному снижению на 9 % относительного риска показателей первичной конечной точки (95 % CI [0,828; 0,996], р = 0,041). Преимущества лечения периндоприлом/индапамидом по сравнению с плацебо были обусловлены: достоверным снижением относительного риска общей летальности на 14 % (95 % CI [0,75; 0,98], р = 0,025); достоверным снижением относительного риска кардиоваскулярной летальности на 18 % (95 % CI [0,68; 0,98], р = 0,027); достоверным снижением относительного риска всех видов почечных осложнений на 21 % (95 % CI [0,74; 0,86], р < 0,001). В подгруппе пациентов с артериальной гипертензией, которые лечились периндоприлом/индапамидом, отмечалось достоверное снижение относительного риска основных макро- и микрососудистых осложнений на 9 % (95 % CI [0,82; 1,0], р = 0,052) по сравнению с группой плацебо. В подгруппе пациентов, которые принимали периндоприл/индапамид, по сравнению с группой плацебо, также отмечалось: достоверное снижение относительного риска общей летальности на 16 % (95 % CI [0,73; 0,97], р = 0,019); достоверное снижение относительного риска кардиоваскулярной летальности на 20 % (95 % CI [0,66; 0,97], р = 0,023); достоверное снижение относительного риска всех видов почечных осложнений на 20 % (95 % CI [0,73; 0,87], р < 0,001). Преимущества лечения, направленного на снижение артериального давления, не зависели от преимуществ, достигнутых у пациентов, которые лечились в соответствии со стратегией интенсивного контроля гликемии.
Фармакодинамические эффекты, связанные с периндоприлом
Периндоприл эффективно снижает АД при всех степенях артериальной гипертензии: легкой, умеренной и тяжелой. Снижение САД и ДАД наблюдается в положении как лежа, так и стоя. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4-6 часов после приема однократной дозы и сохраняется более суток. Периндоприл имеет высокий уровень окончательного блокирования АПФ (приблизительно 80 %) через 24 часа после приема. У пациентов, которые ответили на лечение, нормализация АД достигается через месяц и сохраняется без возникновения тахифилаксии. Прекращение терапии не сопровождается синдромом отмены. Периндоприл имеет сосудорасширяющие свойства, восстанавливает эластичность крупных артерий, корректирует гистоморфометрические изменения в резистентности артерий и уменьшает гипертрофию левого желудочка. Добавление в случае необходимости тиазидного диуретика приводит к дополнительному синергизму. Комбинированное применение ингибитора АПФ и тиазидного диуретика уменьшает риск гипокалиемии, которая может возникнуть при назначении диуретика в монотерапии.
Фармакодинамические эффекты, связанные с индапамидом
При применении как монотерапии индапамид оказывает антигипертензивное действие, которое длится 24 часа. Этот эффект проявляется в дозах, в которых диуретические свойства являются минимальными. Антигипертензивное действие индапамида пропорционально улучшению эластичности артерий и уменьшению резистентности артериол и общего периферического сопротивления сосудов. Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка. При превышении дозы антигипертензивное действие тиазидных и тиазидоподобных диуретиков достигает уровня плато, тогда как количество нежелательных эффектов возрастает. Если лечение является недостаточно эффективным, не следует увеличивать дозу препарата. Более того, как было показано в ходе исследований различной продолжительности (короткой, средней и длительной) с участием пациентов с артериальной гипертензией, индапамид не влияет на метаболизм липидов (триглицеридов, липопротеидов низкой и высокой плотности) и не влияет на метаболизм углеводов, даже у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом.
Фармакокинетика.
Фармакокинетические свойства периндоприла и индапамида при применении в комбинации не отличаются от свойств этих компонентов при их отдельном применении.
Фармакокинетические свойства периндоприла
Всасывание и биодоступность. После перорального приема периндоприл быстро всасывается, его максимальная концентрация достигается через 1 час. Период полувыведения периндоприла из плазмы крови составляет 1 час. Поскольку прием пищи уменьшает превращение периндоприла в периндоприлат, а следовательно, снижается и его биодоступность, периндоприла аргинин следует принимать перорально в однократной суточной дозе утром перед едой.
Распределение. Объем распределения несвязанного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови составляет 20 %, в основном с АПФ, и зависит от концентрации.
Биотрансформация. Периндоприл является пролекарственным средством. Так, 27 % принятой дозы периндоприла попадает в кровоток в виде активного метаболита периндоприлата. Кроме активного периндоприлата, периндоприл образует еще 5 неактивных метаболитов. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается через 3-4 часа.
Выведение. Периндоприлат выводится с мочой, период окончательного полувыведения несвязанной фракции составляет приблизительно 17 часов. Состояние равновесия достигается в течение 4 суток.
Линейность/нелинейность. Была продемонстрирована линейная взаимосвязь между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.
Особые категории пациентов
Пациенты пожилого возраста. Выведение периндоприлата снижается у пациентов пожилого возраста и у лиц с сердечной или почечной недостаточностью.
Нарушение функции почек. Для пациентов с почечной недостаточностью следует адаптировать дозу в зависимости от степени нарушения функции почек (клиренса креатинина).
Необходимость диализа. Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.
Цирроз печени. Кинетика периндоприла изменяется у больных с циррозом печени: печеночный клиренс основной молекулы снижается вдвое. Однако количество образующегося периндоприлата не уменьшается, и, следовательно, таким пациентам не нужно подбирать дозу (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).
Фармакокинетические свойства индапамида
Всасывание. Индапамид быстро и полностью всасывается в пищеварительном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 1 час после перорального приема препарата.
Распределение. Связывание с протеинами плазмы крови составляет 79 %.
Биотрансформация и выведение. Период полувыведения составляет 14-24 часа (в среднем – 18 часов). Повторный прием не приводит к кумуляции. Выведение главным образом происходит с мочой (70 % дозы) и фекалиями (22 %) в виде неактивных метаболитов.
Особые категории пациентов
Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры не изменяются.

ПОКАЗАНИЯ:

Лечение эссенциальной гипертензии у взрослых пациентов.
Нолипрел^® аргинин форте показан в случае необходимости дополнительного контроля артериального давления при применении периндоприла как монотерапии.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Для перорального применения.
Рекомендуемая доза лекарственного средства Нолипрел^® аргинин форте составляет 1 таблетку в сутки, желательно утром перед едой. Может быть рекомендован индивидуальный подбор дозы отдельных компонентов препарата. В случае клинической целесообразности возможен переход от монотерапии сразу к лечению препаратом Нолипрел^® аргинин форте.
Особые категории пациентов
Пациенты пожилого возраста (см. раздел «Особенности применения»). Лечение необходимо начинать, учитывая показатели артериального давления и функцию почек.
Нарушение функции почек (см. раздел «Особенности применения»). В случае наличия нарушений функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Для пациентов с нарушением функции почек умеренной степени (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) рекомендуется начинать лечение с применением адекватных доз отдельных компонентов препарата. Пациенты с клиренсом креатинина ≥ 60 мл/мин не нуждаются в коррекции дозы. Обычное медицинское наблюдение должно включать частый мониторинг уровня креатинина и калия в плазме крови.
Нарушение функции печени (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). В случае наличия нарушений функции печени тяжелой степени лечение препаратом противопоказано. Пациенты с нарушениями функции печени умеренной степени не нуждаются в коррекции дозы.
ДЕТИ.
Нолипрел^® аргинин форте не следует применять для лечения детей и подростков. Безопасность и эффективность применения периндоприла аргинина/индапамида педиатрическим пациентам не установлены. Данные отсутствуют.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

Связанные с периндоприлом:
• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому другому ингибитору АПФ;
• ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ (см. раздел «Особенности применения»);
• врожденный или идиопатический ангионевротический отек;
• беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»);
• одновременное применение с препаратами, которые содержат алискирен, пациентам с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»);
• одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном. Нолипрел^® аргинин форте не применять раньше чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с негативно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
• значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. раздел «Особенности применения»).
Связанные с индапамидом:
• гиперчувствительность к действующему веществу или к любым другим сульфонамидам;
• почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
• печеночная энцефалопатия;
• нарушение функции печени тяжелой степени;
• гипокалиемия.
Связанные с препаратом Нолипрел^® аргинин форте:
• гиперчувствительность к любому вспомогательному веществу.
Из-за отсутствия достаточного клинического опыта Нолипрел^® аргинин форте не следует применять:
• пациентам, которые находятся на гемодиализе;
• пациентам с нелеченной декомпенсированной сердечной недостаточностью.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Применение периндоприла ингибирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и способствует уменьшению потери калия в плазме крови, обусловленной индапамидом. У 4 % пациентов, которые лечатся препаратом Нолипрел^® аргинин форте, возникает гипокалиемия (уровень калия < 3,4 ммоль/л). Чаще всего сообщалось о возникновении таких побочных реакций: при применении периндоприла – головокружение, головная боль, парестезия, дисгевзия, нарушение зрения, вертиго, звон в ушах, артериальная гипотензия, кашель, одышка, боль в абдоминальной области, запор, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, зуд, высыпания, спазмы мышц и астения; при применении индапамида – гипокалиемия, реакции гиперчувствительности, преимущественно дерматологические, у лиц со склонностью к аллергическим и астматическим реакциям и макулопапулезным высыпаниям.
Во время проведения клинических исследований и/или послерегистрационного применения препарата наблюдались указанные ниже побочные реакции, которые по частоте распределены следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (нельзя определить по имеющимся данным).
Инфекции и инвазии: ринит (очень редко – периндоприл).
Со стороны эндокринной системы: синдром неадекватной секреции антидиуретических гормонов (СНСАДГ) (редко – периндоприл).
Со стороны системы крови и лимфатической системы: эозинофилия (нечасто* – периндоприл); агранулоцитоз (см. раздел «Особенности применения») (очень редко – периндоприл и индапамид); апластическая анемия (очень редко – индапамид); панцитопения (очень редко – периндоприл); лейкопения (очень редко – периндоприл и индапамид); нейтропения (см. раздел «Особенности применения») (очень редко – периндоприл); гемолитическая анемия (очень редко – периндоприл и индапамид); тромбоцитопения (см. раздел «Особенности применения») (очень редко – периндоприл и индапамид).
Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность (главным образом дерматологические реакции у пациентов, склонных к развитию аллергических и астматических реакций) (часто – индапамид).
Со стороны обмена веществ и метаболизма: гипокалиемия (см. раздел «Особенности применения») (часто – индапамид); гипогликемия (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») (нечасто* – периндоприл); гиперкалиемия, обратимая при отмене препарата (см. раздел «Особенности применения») (нечасто* – периндоприл); гипонатриемия (см. раздел «Особенности применения») (нечасто* – периндоприл, нечасто – индапамид); гипохлоремия (редко – индапамид); гипомагниемия (редко – индапамид); гиперкальциемия (очень редко – индапамид).
Со стороны психики: изменения настроения (нечасто – периндоприл); нарушение сна (нечасто – периндоприл); депрессия (нечасто* – периндоприл); спутанность сознания (очень редко – периндоприл).
Со стороны нервной системы: головокружение (часто – периндоприл); головная боль (часто – периндоприл, редко – индапамид); парестезия (часто – периндоприл, редко – индапамид); дисгевзия (часто – периндоприл); сонливость (нечасто* – периндоприл); обморок (нечасто* – периндоприл, частота неизвестна – индапамид); вследствие чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов группы высокого риска возможно возникновение инсульта (см. раздел «Особенности применения») (очень редко – периндоприл); в случае печеночной недостаточности возможно возникновение печеночной энцефалопатии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения») (частота неизвестна – индапамид).
Со стороны органов зрения: нарушение зрения (часто – периндоприл, частота неизвестна – индапамид); миопия (см. раздел «Особенности применения») (частота неизвестна – индапамид); нечеткость зрения (частота неизвестна – индапамид), хориоидальный выпот (частота неизвестна – индапамид); острая закрытоугольная глаукома (частота неизвестна – индапамид).
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: вертиго (часто – периндоприл, редко – индапамид); звон в ушах (часто – периндоприл).
Со стороны сердца: пальпитации (нечасто* – периндоприл); тахикардия (нечасто* – периндоприл); стенокардия (см. раздел «Особенности применения») (очень редко – периндоприл); аритмия (в том числе брадикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий) (очень редко – периндоприл и индапамид); вследствие чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов группы высокого риска возможно возникновение инфаркта миокарда (см. раздел «Особенности применения») (очень редко – периндоприл); пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (потенциально летальная) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») (частота неизвестна – индапамид).
Со стороны сосудов: артериальная гипотензия (и проявления, связанные с гипотензией) (см. раздел «Особенности применения») (часто – периндоприл, очень редко – индапамид); васкулит (нечасто* – периндоприл); приливы жара (редко* – периндоприл); феномен Рейно (частота неизвестна – периндоприл).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель (см. раздел «Особенности применения») (часто – периндоприл); одышка (часто – периндоприл); бронхоспазм (нечасто – периндоприл); эозинофильная пневмония (очень редко – периндоприл).
Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в абдоминальной области (часто – периндоприл); запор (часто – периндоприл, редко – индапамид); диарея (часто – периндоприл); диспепсия (часто – периндоприл); тошнота (часто – периндоприл, редко – индапамид); рвота (часто – периндоприл, нечасто – индапамид); сухость во рту (нечасто – периндоприл, редко – индапамид); панкреатит (очень редко – периндоприл и индапамид).
Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит (см. раздел «Особенности применения») (очень редко – периндоприл, частота неизвестна – индапамид); нарушение функции печени (очень редко – индапамид).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд (часто – периндоприл); высыпания (часто – периндоприл); макулопапулезные высыпания (часто – индапамид); крапивница (см. раздел «Особенности применения») (нечасто – периндоприл, очень редко – индапамид); ангионевротический отек (см. раздел «Особенности применения») (нечасто – периндоприл, очень редко – индапамид); пурпура (нечасто – индапамид); гипергидроз (нечасто – периндоприл); реакции фоточувствительности (нечасто* – периндоприл, частота неизвестна – индапамид); пемфигоид (нечасто* – периндоприл); усиление симптомов псориаза (редко* – периндоприл); мультиформная эритема (очень редко – периндоприл); токсический эпидермальный некролиз (очень редко – индапамид); синдром Стивенса – Джонсона (очень редко – индапамид).
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: спазмы мышц (часто – периндоприл, частота неизвестна – индапамид); возможно ухудшение существующей острой системной красной волчанки (частота неизвестна – индапамид); артралгия (нечасто* – периндоприл); миалгия (нечасто* – периндоприл, частота неизвестна – индапамид); мышечная слабость (частота неизвестна – индапамид); рабдомиолиз (частота неизвестна – индапамид).
Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность (нечасто – периндоприл, очень редко – индапамид); острая почечная недостаточность (редко – периндоприл); анурия/олигурия (редко* – периндоприл).
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция (нечасто – периндоприл и индапамид).
Общие расстройства и реакции в месте введения: астения (часто – периндоприл); боль в груди (нечасто* – периндоприл); недомогание (нечасто* – периндоприл); периферический отек (нечасто* – периндоприл); пирексия (нечасто* – периндоприл); усталость (редко – индапамид).
Результаты лабораторных исследований: повышение уровня мочевины в крови (нечасто* – периндоприл); повышение уровня креатинина в крови (нечасто* – периндоприл); повышение уровня билирубина в крови (редко – периндоприл); повышение уровня печеночных ферментов (редко – периндоприл, частота неизвестна – индапамид); снижение уровня гемоглобина и гематокрита (см. раздел «Особенности применения») (очень редко – периндоприл); повышение уровня глюкозы в крови (частота неизвестна – индапамид); повышение уровня мочевой кислоты в крови (частота неизвестна – индапамид); удлинение интервала QT на ЭКГ (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») (частота неизвестна – индапамид).
Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедур: падение (нечасто* – периндоприл).
* Частота проявлений побочных реакций, выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитана по данным клинических исследований.
Отчет о подозреваемых побочных реакциях
Отчетность о подозреваемых побочных реакциях в послерегистрационном периоде лекарственного средства является важным. Это позволяет вести непрерывный мониторинг соотношения пользы/риска применения препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через национальную систему отчетности о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Особые предостережения
Особые предостережения, общие для периндоприла и индапамида.
Литий. Одновременное применение с комбинацией периндоприл/индапамид обычно не рекомендовано (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Особые предостережения, связанные с периндоприлом
Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Существуют данные, что одновременное применение иАПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в том числе острой почечной недостаточности). Поэтому применение двойной блокады РААС вследствие одновременного приема иАПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендовано (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»). Если же терапия двойной блокадой РААС считается абсолютно необходимой, то ее следует проводить только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Пациентам с диабетической нефропатией не следует применять одновременно иАПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II.
Калийсберегающие средства, добавки или заменители соли, которые содержат калий. Комбинация периндоприла и калийсберегающих средств, добавок или заменителей соли, которые содержат калий, обычно не рекомендована (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. У пациентов, которые принимали иАПФ, сообщалось о возникновении нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек в случае отсутствия других факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует применять очень осторожно пациентам с коллагенозами, во время терапии иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом или при сочетании этих факторов риска, особенно при наличии нарушения функции почек. У некоторых из таких пациентов отмечалось развитие серьезных инфекционных заболеваний, иногда – резистентных к интенсивной антибиотикотерапии. При применении периндоприла таким больным рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Также пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать своему врачу о любом проявлении инфекционного заболевания (например боль в горле, повышение температуры тела) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).
Реноваскулярная гипертензия. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки во время лечения иАПФ повышается риск возникновения артериальной гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»). Применение диуретиков может быть благоприятным фактором. Снижение функции почек может сопровождаться лишь незначительными изменениями уровня креатинина в сыворотке крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.
Гиперчувствительность/ангионевротический отек (ангиоэдема). У пациентов, которые применяли иАПФ, включая периндоприл, сообщалось о редких случаях ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани (см. раздел «Побочные реакции»). Это может произойти когда-либо во время лечения. В таких случаях необходимо срочно прекратить прием препарата и установить медицинское наблюдение за состоянием пациента до полного исчезновения симптомов. Если отек распространялся только в зоне лица и губ, состояние пациент, как правило, улучшалось без лечения, хотя применение антигистаминных препаратов было полезным для уменьшения симптомов. Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может привести к летальному исходу. Если отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходима срочная неотложная терапия, которая может включать подкожное введение раствора эпинефрина 1:1000 (0,3-0,5 мл) и/или меры по обеспечению проходимости дыхательных путей. О возникновении ангионевротического отека чаще сообщалось у пациентов негроидной расы, которые применяли иАПФ, по сравнению с представителями других рас. Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, который не был связанным с приемом иАПФ, относятся к группе повышенного риска развития ангионевротического отека во время приема иАПФ. Сообщалось о редких случаях интестинального ангионевротического отека у пациентов, которые получали лечение иАПФ. У таких пациентов отмечалась абдоминальная боль (с тошнотой и рвотой или без них); иногда интестинальный ангионевротический отек не сопровождался проявлением предшествующего ангионевротического отека лица и уровень ингибитора С1-эстеразы был в норме. Диагноз ангионевротического отека был установлен с помощью таких процедур, как компьютерная томография абдоминальной области или ультразвуковое исследование, или во время хирургического вмешательства; после отмены иАПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. При возникновении абдоминальной боли у пациентов, которые принимают иАПФ, следует провести дифференциальную диагностику, чтобы исключить интестинальный ангионевротический отек.
Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. В случае прекращения лечения сакубитрилом/валсартаном терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение иАПФ с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (НЭП) (например рацекадотрилом), ингибиторами mTOR (например сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вильдаглиптином) может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (например отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует с осторожностью начинать лечение рацекадотрилом, ингибиторами mTOR и глиптинами пациентов, которые уже применяют иАПФ.
Анафилактоидные реакции при десенсибилизации. Сообщалось о единичных случаях продолжительных анафилактоидных реакций, которые угрожали жизни, у пациентов, которые принимали иАПФ во время десенсибилизирующей терапии препаратами, которые содержат пчелиный яд. иАПФ следует применять с осторожностью пациентам с аллергией после проведения десенсибилизации и избегать их приема во время иммунотерапии препаратами, которые содержат пчелиный яд. Но у пациентов, требующих применения как иАПФ, так и десенсибилизации, таких реакций можно избежать благодаря временному прекращению приема иАПФ не менее за 24 часа до начала десенсибилизирующей терапии.
Анафилактоидные реакции во время афереза липопротеидов низкой плотности (ЛНП). У пациентов, которые применяли иАПФ во время проведения афереза ЛНП с использованием декстрана сульфата, редко сообщалось о возникновении опасных для жизни анафилактоидных реакций. Этих реакций можно избежать, если временно воздержаться от терапии и АПФ перед проведением каждого афереза.
Пациенты, которые находятся на гемодиализе. Сообщалось о случаях возникновения анафилактоидных реакций у пациентов, которые принимали иАПФ при нахождении на гемодиализе с использованием высокопроточных полиакриловых мембран (например AN 69^®). Таким пациентам следует применять другой тип диализных мембран или назначать другой класс антигипертензивных средств.
Первичный альдостеронизм. Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не отвечают на лечение антигипертензивными лекарственными средствами, которые действуют путем угнетения ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому таким пациентам применять данный препарат не рекомендуется.
Пациенты после трансплантации почки. Опыт назначения периндоприла аргинина пациентам после недавно перенесенной операции по трансплантации почки отсутствует.
Артериальная гипотензия. Сообщалось о возникновении симптоматической артериальной гипотензии у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью и сопутствующей почечной недостаточностью или без нее. Возникновение симптоматической артериальной гипотензии является более вероятным у пациентов с более тяжелой степенью сердечной недостаточности, которые принимают петлевые диуретики в больших дозах, имеют гипонатриемию или почечную недостаточность функционального характера. Для снижения риска симптоматической артериальной гипотензии в начале терапии и на этапе подбора доз пациентам следует находиться под тщательным наблюдением врача. Такие же самые предостережения существуют для лиц с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение артериального давления может вызвать инфаркт миокарда или инсульт.
Ишемическая болезнь сердца. Если в течение первого месяца лечения периндоприлом был эпизод нестабильной стенокардии (любой тяжести), необходимо тщательно взвесить соотношение риск/польза, прежде чем решать вопрос о продолжении терапии.
Особые предостережения, связанные с индапамидом
Печеночная энцефалопатия. У пациентов с нарушением функции печени применение тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, особенно в случае дисбаланса электролитов, может привести к возникновению печеночной энцефалопатии, которая может прогрессировать до печеночной комы. В таком случае применение диуретиков следует немедленно прекратить.
Фоточувствительность. При применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков сообщалось о возникновении реакций фоточувствительности (см. раздел «Побочные реакции»). В случае появления реакции фоточувствительности во время лечения прием препарата рекомендовано прекратить. Если же есть потребность в возобновлении его применения, рекомендуется защитить уязвимые участки от солнца или источников искусственного ультрафиолета.
Меры предосторожности
Меры предосторожности, общие для периндоприла и индапамида
Нарушение функции почек. При наличии почечной недостаточности тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Если у некоторых пациентов с артериальной гипертензией без имеющихся признаков нарушения функции почек результаты лабораторных исследований крови демонстрируют признаки функциональной почечной недостаточности, лечение препаратом необходимо прекратить с возможностью его восстановления в меньшей дозе или только одной из его составляющих. Таким пациентам необходимо проводить частый мониторинг уровня калия и креатинина в крови: через 2 недели от начала лечения и далее каждые два месяца в период терапевтической стабилизации. Случаи возникновения почечной недостаточности наблюдались преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или нарушением функции почек, в том числе со стенозом почечной артерии. Этот препарат не следует применять пациентам со значительным двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки.
Артериальная гипотензия и дефицит воды и электролитов. У пациентов с дефицитом натрия (особенно при наличии стеноза почечных артерий) существует риск резкого снижения артериального давления. Необходим систематический мониторинг в отношении клинических признаков дефицита воды и электролитов, что может возникнуть при интеркуррентных случаях рвоты или диареи. У таких пациентов следует регулярно контролировать уровень электролитов в плазме крови. При возникновении значительной артериальной гипотензии может быть необходима внутривенная инфузия изотонического раствора натрия хлорида. Временная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения. После восстановления объема циркулирующей крови и нормализации артериального давления лечение можно восстановить в уменьшенной дозе или только одной из составляющих препарата.
Уровень калия. Комбинация периндоприла и индапамида не исключает возможность возникновения гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или с почечной недостаточностью. Как и при применении любого антигипертензивного средства в комбинации с диуретиком, следует проводить регулярный контроль уровня калия в плазме крови.
Вспомогательные вещества. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.
Уровень натрия.
Нолипрел^® аргинин форте содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть почти свободен от натрия.
Меры предосторожности, связанные с периндоприлом
Кашель. Сообщалось о возникновении сухого кашля во время терапии иАПФ. Этот кашель является стойким и прекращается после отмены препарата. В случае появления этого симптома необходимо принимать во внимание возможность его ятрогенной этиологии. Если назначение иАПФ для лечения пациента является необходимым, может быть принято решение о продолжении терапии.
Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (при наличии сердечной недостаточности, дефицита воды и электролитов). Значительная стимуляция РААС наблюдалась во время острого дефицита воды и электролитов (строгая бессолевая диета или длительное лечение диуретиками) у пациентов с низким артериальным давлением, при наличии стеноза почечных артерий, застойной сердечной недостаточности или цирроза печени с отеками и асцитом. Блокирование этой системы иАПФ, особенно во время первого применения и в течение первых 2 недель лечения, может вызвать резкое снижение артериального давления и/или повышение уровня креатинина в плазме крови, что подтверждает наличие функциональной почечной недостаточности. Иногда, хотя и редко, это может возникнуть в любое время и иметь острое начало. В таких случаях лечение следует начинать с меньшей дозы с постепенным ее увеличением.
Пациенты пожилого возраста. Перед началом лечения следует проверить функцию почек и уровень калия в крови. Для снижения риска возникновения внезапной артериальной гипотензии, особенно при наличии дефицита воды или электролитов, начальную дозу препарата следует корректировать в зависимости от ответа артериального давления на лечение.
Атеросклероз. Риск возникновения артериальной гипотензии существует во всех группах пациентов, но пациентам с ишемической болезнью сердца или недостаточностью церебрального кровообращения препарат следует применять с особой осторожностью, начиная лечение с низкой дозы.
Реноваскулярная гипертензия. Лечением реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Однако иАПФ могут быть полезными для пациентов с реноваскулярной гипертензией, которые ожидают операцию или если такая операция невозможна. Если Нолипрел^® аргинин форте назначен пациентам с имеющимся стенозом почечной артерии или с подозрением на него, лечение необходимо начинать в условиях стационара с низкой дозы и под контролем уровня калия в крови, поскольку у некоторых пациентов наблюдалась функциональная почечная недостаточность, которая была обратимой при прекращении лечения.
Сердечная недостаточность/сердечная недостаточность тяжелой степени. Лечение пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (IV класса) следует начинать под медицинским наблюдением с уменьшенной начальной дозой. Лечение β-блокаторами пациентов с артериальной гипертензией и коронарной недостаточностью прекращать не нужно, необходимо добавить иАПФ к β-блокатору.
Пациенты с сахарным диабетом. Лечение пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом (спонтанная тенденция к повышению уровня калия в крови) следует начинать под медицинским контролем со сниженной начальной дозы. У пациентов с сахарным диабетом, которые ранее применяли пероральные сахароснижающие средства или инсулин, необходимо тщательно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в течение первого месяца лечения иАПФ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Расовые особенности. Периндоприл, как и другие иАПФ, менее эффективно снижает артериальное давление у пациентов негроидной расы с гипертензией, чем у лиц других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в плазме крови таких больных.
Хирургическое вмешательство/анестезия. иАПФ могут вызвать артериальную гипотензию при проведении анестезии, особенно во время применения анестетика с гипотензивным потенциалом. Поэтому лечение иАПФ длительного действия, таким как периндоприл, при возможности рекомендуется прекратить за 1 сутки до хирургического вмешательства.
Стеноз аортального или митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия. Пациентам с обструкцией выхода из левого желудочка следует с осторожностью применять иАПФ.
Печеночная недостаточность. Редко применение иАПФ ассоциировалось с возникновением синдрома, который начинается с холестатической желтухи и прогрессирует до быстротечного некроза печени, иногда с летальным исходом. Пациентам, у которых во время приема иАПФ развилась желтуха с повышением уровня печеночных ферментов, следует прекратить применение иАПФ и обеспечить соответствующее медицинское наблюдение (см. раздел «Побочные реакции»).
Гиперкалиемия. У некоторых пациентов, которые применяли иАПФ, в тои числе периндоприл, отмечалось увеличение уровня калия в сыворотке крови. Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию, поскольку угнетают высвобождение альдостерона. У пациентов с нормальной функцией почек этот эффект обычно незначительный. К факторам риска возникновения гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст свыше 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, особенно дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и одновременное применение с калийсберегающими диуретиками (например спиронолактоном, эплереноном, триамтереном, амилоридом), добавками или заменителями соли, которые содержат калий; или применение других препаратов, связанных с повышением уровня калия в сыворотке крови (например гепарина, ко-тримоксазола, также известного как триметоприм/сульфаметоксазол, и особенно антагонистов альдостерона или блокаторов рецепторов ангиотензина, других иАПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II, ацетилсалициловой кислоты в дозе ≥ 3 г/сутки, ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных НПВС, иммунодепрессивных средств, таких как циклоспорин или такролимус, триметоприм). Применение добавок или заменителей соли, которые содержат калий, калийсберегающих диуретиков, особенно у пациентов с нарушением функции почек, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может вызвать серьезную, иногда летальную аритмию. Пациентам, которые применяют иАПФ, следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и блокаторы рецепторов ангиотензина, а также проводить тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови и функции почек. Если одновременное применение вышеупомянутых препаратов считается уместным, их следует применять с осторожностью и с частым контролем уровня калия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Меры предосторожности, связанные с индапамидом
Баланс воды и электролитов
Уровень натрия. Перед началом лечения и впоследствии через регулярные промежутки времени следует определять уровень натрия в плазме крови. Снижение уровня натрия в крови сначала может быть бессимптомным, поэтому необходим регулярный мониторинг. Контроль следует проводить чаще у пациентов пожилого возраста и больных с циррозом печени (см. разделы «Побочные реакции» и «Передозировка»). Любое лечение диуретиками может вызвать гипонатриемию, иногда с очень серьезными последствиями. Гипонатриемия в сочетании с гиповолемией может привести к обезвоживанию и ортостатической гипотензии. Сопутствующая потеря ионов хлора может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу: частота и выраженность этого эффекта незначительны.
Уровень калия. Снижение уровня калия в крови с возникновением гипокалиемии является основным фактором риска при применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Гипокалиемия может вызвать мышечные расстройства. Поступала информация о возникновении рабдомиолиза, преимущественно с сопутствующей тяжелой гипокалиемией. Следует предотвращать снижение уровня калия (< 3,4 ммоль/л) у определенных категорий пациентов высокого риска, таких как пациенты пожилого возраста и/или те, кто недостаточно питается, независимо от применения других лекарственных средств, пациенты с циррозом печени, который сопровождается отеками и асцитом, пациенты с ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью. В таких случаях гипокалиемия повышает кардиотоксичность сердечных гликозидов и риск возникновения нарушений сердечного ритма. Пациенты, которые имеют удлиненный QT-интервал врожденного или ятрогенного генеза, также относятся к группе риска. Гипокалиемия, как и брадикардия, является способствующим фактором возникновения нарушений сердечного ритма тяжелой степени, особенно пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт», которая может быть летальной. Необходим более частый контроль уровня калия в крови. Первое определение уровня калия в плазме крови следует провести на первой неделе лечения. При сниженном уровне калия в крови необходимо его откорректировать.
Выявление гипокалиемии требует ее коррекции. Гипокалиемия, которая возникла из-за низкой концентрации магния в сыворотке крови, может быть рефрактерной к лечению, если не проводится коррекция уровня магния.
Уровень кальция. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать экскрецию кальция с мочой и приводить к незначительному временному повышению уровня кальция в крови. Значительное повышение уровня кальция в крови может быть связано с недиагностированным гиперпаратиреоидизмом. В таких случаях лечение следует прекратить и провести мониторинг функции паращитовидных желез.
Магний в плазме крови. Было показано, что тиазиды и связанные с ними диуретики, включая индапамид, увеличивают экскрецию магния с мочой, что может вызвать гипомагниемию (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными и другими видами взаимодействий» и «Побочные реакции»).
Уровень глюкозы в крови. Контроль уровня глюкозы в крови является очень важным для пациентов с сахарным диабетом, особенно при сниженном уровне калия.
Мочевая кислота. У пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты в крови возможно увеличение количества приступов подагры.
Функция почек и диуретики. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики наиболее эффективны, когда функция почек в норме или нарушения являются незначительными (уровень креатинина в крови < 25 мг/л, то есть 220 мкмоль/л у взрослых). У пациентов пожилого возраста уровень креатинина плазмы крови следует определять по формуле Кокрофта с учетом возраста, массы тела и пола: клиренс креатинина (cl_cr) = (140 – возраст) × масса тела/0,814 × уровень креатинина в плазме крови, где возраст выражен в годах, масса тела – в килограммах, уровень креатинина в плазме крови – в микромолях/литр. Эта формула приемлема для определения уровня креатинина плазмы крови у мужчин пожилого возраста, но для женщин ее следует адаптировать путем умножения результата на 0,85. Гиповолемия, вызванная потерей воды и натрия вследствие приема диуретиков в начале лечения, снижает гломерулярную фильтрацию, что может привести к повышению уровня мочевины и креатинина в крови. Эта транзиторная функциональная почечная недостаточность не имеет побочных последствий у пациентов с нормальной функцией почек, но может усугубить имеющуюся почечную недостаточность.
Хориоидальный выпот, острая миопия (близорукость) и вторичная закрытоугольная глаукома. Препараты, которые содержат сульфонамид или производные сульфонамида, могут вызывать идиосинкратическую реакцию, что вызывает хориоидальный выпот с дефектом зрительного поля, транзиторной миопией и острую закрытоугольную глаукому. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазу и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель с начала применения препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение – это как можно скорее прекратить применение лекарственного средства. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, необходимо применять оперативные медикаментозные или хирургические методы лечения. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.
Спортсмены. Спортсмены должны помнить, что этот препарат содержит действующее вещество, которое может вызвать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.
ПРИМЕНЕНИЕ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ ИЛИ КОРМЛЕНИЯ ГРУДЬЮ.
Беременность
Препарат противопоказан применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть.
Предостережения, связанные с периндоприлом
Убедительных эпидемиологических доказательств тератогенного риска при применении ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности нет; однако нельзя исключать небольшое повышение этого риска. Если продолжение лечения ингибиторами АПФ считается обязательным, пациенток, которые планируют беременность, необходимо перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, которые имеют подтвержденные данные о безопасности при применении в период беременности. Если в период лечения подтверждается беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и в случае необходимости заменить другим лекарственным средством, разрешенным для применения беременным. Известно, что прием ингибиторов АПФ в течение II и III триместров беременности оказывает токсическое влияние на плод (снижение функции почек, маловодие, замедление формирования костной ткани черепа) и на организм новорожденного ребенка (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия). Если же ингибиторы АПФ применяли во II и III  триместрах беременности, рекомендовано ультразвуковое обследование функций почек и строения черепа новорожденного. За новорожденными, чьи матери в период беременности принимали ингибиторы АПФ, следует наблюдать для своевременного выявления и коррекции артериальной гипотензии.
Предостережения, связанные с индапамидом
Данные относительно применения индапамида беременным женщинам отсутствуют или ограничены (менее 300 случаев). Следствием длительного применения тиазидного диуретика во время III триместра беременности может быть снижение объема циркулирующей крови беременной женщины и маточно-плацентарного кровенаполнения, что может вызвать фетоплацентарную ишемию и задержку развития плода. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного токсического влияния на репродуктивность. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения индапамида во время беременности.
Кормление грудью
Нолипрел^® аргинин форте не рекомендован в период кормления грудью. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью на время лечения или отмены препарата в период кормления грудью, учитывая важность терапии для матери.
Предостережения, связанные с периндоприлом
Применение периндоприла в период кормления грудью не рекомендовано в связи с отсутствием данных. Следует отдать предпочтение альтернативному лечению с доказанным профилем безопасности, особенно в период кормления грудью новорожденного или недоношенного младенца.
Предостережения, связанные с индапамидом
Данные относительно проникновения индапамида/метаболитов в грудное молоко недостаточны. Могут развиться гиперчувствительность к производным сульфонамидов и гипокалиемия. Риск для новорожденных/младенцев исключать нельзя. Индапамид относится к тиазидоподобным диуретикам, применение которых во время кормления грудью связывают с уменьшением или даже угнетением лактации. Индапамид не рекомендован в период кормления грудью.
Фертильность
Предостережения, общие для периндоприла и индапамида
Исследования репродуктивной токсичности показали отсутствие влияния на фертильность самцов и самок животных. Влияния на фертильность человека не ожидается.
СПОСОБНОСТЬ ВЛИЯТЬ НА СКОРОСТЬ РЕАКЦИИ ПРИ УПРАВЛЕНИИ АВТОТРАНСПОРТОМ ИЛИ ДРУГИМИ МЕХАНИЗМАМИ.
Два действующих вещества при применении отдельно или в комбинации в виде препарата Нолипрел^® аргинин форте не влияют на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами, но у некоторых пациентов могут возникать индивидуальные реакции, связанные со снижением артериального давления, особенно в начале лечения или при одновременном применении с другими антигипертензивными препаратами. Как следствие, способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами может ухудшиться.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Взаимодействия, общие для периндоприла и индапамида
Одновременное применение не рекомендовано
Литий. Во время одновременного применения с ингибиторами АПФ (иАПФ) сообщалось об обратимом увеличении концентрации лития в сыворотке крови и повышении его токсичности. Одновременное применение периндоприла вместе с индапамидом и литием не рекомендовано, однако, если это действительно необходимо, следует тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).
Одновременное применение, которое требует особого внимания
Баклофен. Увеличивается антигипертензивный эффект. Необходимо контролировать артериальное давление и при необходимости корректировать дозу антигипертензивного средства.
Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС) (в том числе ацетилсалициловая кислота в дозе ≥ 3 г/сутки). При одновременном применении иАПФ и НПВС, например ацетилсалициловой кислоты в противовоспалительных дозах, ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных НПВС, возможно ослабление антигипертензивного эффекта. Одновременное применение иАПФ и НПВС может привести к повышению риска ухудшения функции почек, в том числе к развитию острой почечной недостаточности, и повышению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно больным пожилого возраста. Пациентам необходимо восстановить водный баланс до начала лечения и контролировать функцию почек в начале и в течение комбинированной терапии.
Одновременное применение, которое требует внимания
Имипраминоподобные (трициклические) антидепрессанты, нейролептические средства. Усиливают антигипертензивное действие и повышают риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).
Взаимодействия, связанные с периндоприлом
Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) вследствие одновременного применения иАПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с увеличением частоты возникновения таких побочных реакций, как гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (в том числе острая почечная недостаточность), по сравнению с применением одного препарата, который влияет на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).
Лекарственные средства, которые повышают риск развития ангионевротического отека. Одновременное применение иАПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это повышает риск развития ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).
Одновременное применение иАПФ с рацекадотрилом, ингибиторами mTOR (например сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и глиптинами (например линаглиптином, саксаглиптином, ситаглиптином, вильдаглиптином) может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).
Лекарственные средства, которые вызывают гиперкалиемию. Уровень калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы, но у некоторых пациентов, которые применяют Нолипрел^® аргинин форте, может возникнуть гиперкалиемия. Некоторые препараты или терапевтические классы, такие как алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики (например спиронолактон, триамтерен или амилорид), иАПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВС, гепарины, иммунодепрессивные средства (такие как циклоспорин или такролимус и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку триметоприм действует как калийсберегающий диуретик подобно амилориду, могут вызвать возникновение гиперкалиемии. Комбинация этих препаратов увеличивает риск возникновения гиперкалиемии. Поэтому одновременное применение лекарственного средства Нолипрел^® аргинин форте с вышеупомянутыми препаратами не рекомендовано. Если одновременное применение этих веществ является необходимым, их следует применять с осторожностью и проводить частый мониторинг уровня калия в сыворотке крови.
Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)
Алискирен. У пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек увеличивается риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек и сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности.
Экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с негативно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например полиакрилонитриловых) и аферез ЛНП с применением декстрана сульфата, из-за повышенного риска развития анафилактоидных реакций тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»). В случае необходимости проведения такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных средств.
Одновременное применение не рекомендовано
Алискирен. Во всех других группах пациентов, как и у пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек, увеличивается риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек и сердечно-сосудистой заболеваемости и летальности (см. раздел «Особенности применения»).
Сопутствующая терапия иАПФ и блокатором рецепторов ангиотензина. Сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или у больных сахарным диабетом с поражением органов-мишеней сопутствующая терапия иАПФ и блокатором рецепторов ангиотензина сопровождалась повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшением функции почек (в том числе острой почечной недостаточности) по сравнению с применением одного препарата, который влияет на РААС. Применение двойной блокады (то есть комбинации иАПФ и антагониста рецепторов ангиотензина II) возможно только в отдельных случаях при условии тщательного контроля функции почек, уровня калия в крови и артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).
Эстрамустин. Существует риск увеличения частоты возникновения побочных реакций, таких как ангионевротический отек (ангиоэдема).
Калийсберегающие диуретики (например, триамтерен, амилорид), калий (соли). Существует риск возникновения гиперкалиемии (потенциально летальной), особенно у пациентов с нарушением функции почек (аддитивный гиперкалиемический эффект). Комбинация периндоприла с вышеупомянутыми препаратами не рекомендована (см. раздел «Особенности применения»). В случае если одновременное применение все же таки показано, их следует применять с осторожностью и с частым контролем уровня калия в сыворотке крови. Информация о применении спиронолактона пациентам с сердечной недостаточностью приведена в пункте «Одновременное применение, которое требует особого внимания».
Одновременное применение, которое требует особого внимания
Противодиабетические средства (инсулин, гипогликемические средства для перорального применения). Одновременное применение иАПФ и противодиабетических препаратов (инсулины, гипогликемические средства для перорального применения) может усилить сахароснижающий эффект с риском развития гипогликемии. Этот феномен может возникать в течение первых недель комбинированного лечения и у пациентов с нарушением функции почек.
Диуретики. У пациентов, которые принимают диуретики, особенно с наличием дефицита воды и натрия, после начала терапии иАПФ может чрезмерно уменьшиться артериальное давление. Вероятность развития гипотензивных эффектов может быть снижена путем отмены приема диуретика, повышения объема циркулирующей крови или потребления соли перед началом терапии периндоприлом, которую следует начинать с низкой дозы с постепенным ее повышением. Пациентам с артериальной гипертензией, когда предыдущая терапия диуретиком могла привести к дефициту воды/натрия, следует отменить прием диуретика перед началом применения иАПФ (в таком случае прием диуретика со временем может быть восстановлен) или начать лечение иАПФ с низкой дозы с постепенным ее повышением. Пациентам с застойной сердечной недостаточностью, которые применяют диуретик, лечение иАПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно, после снижения дозы диуретика. Во всех случаях необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение нескольких первых недель терапии иАПФ.
Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон). При одновременном применении эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 мг до 50 мг в сутки с низкими дозами иАПФ у пациентов с сердечной недостаточностью II-IV функциональных классов по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) и фракцией выброса < 40 %, которые ранее принимали иАПФ и петлевые диуретики, существует риск возникновения гиперкалиемии, потенциально летальной, особенно в случае несоблюдения рекомендаций относительно назначения такой комбинации. Перед началом применения такой комбинации следует убедиться в отсутствии гиперкалиемии и нарушения функции почек. Рекомендуется тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно в течение первого месяца лечения и ежемесячно в дальнейшем.
Одновременное применение, которое требует внимания
Антигипертензивные средства и вазодилататоры. Одновременное применение этих лекарственных средств может усилить гипотензивные эффекты периндоприла. Одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или с другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению артериального давления.
Аллопуринол, цитостатики, иммунодепрессивные средства, системные кортикостероиды или прокаинамид. Одновременное применение с иАПФ может привести к повышению риска лейкопении (см. раздел «Особенности применения»).
Анестезирующие средства. иАПФ могут усиливать гипотензивное действие некоторых анестезирующих препаратов (см. раздел «Особенности применения»).
Симпатомиметики. Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие иАПФ.
Препараты золота. При лечении пациентов инъекционными препаратами золота (натрия ауротиомалат) и одновременном применении иАПФ, в том числе периндоприла, в редких случаях сообщалось о возникновении нитритоидных реакций (покраснение лица, тошнота, рвота и артериальная гипотензия).
Взаимодействия, связанные с индапамидом
Одновременное применение, которое требует особого внимания
Препараты, которые могут вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Из-за риска возникновения гипокалиемии индапамид следует назначать с осторожностью в комбинации с препаратами, которые могут вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт», такими как (представленный перечень не является полным) антиаритмические препараты класса ІА (например хинидин, гидрохинидин, дизопирамид); класса III (например амиодарон, дофетилид, ибутилид, бретилиум, соталол); некоторые антипсихотики: фенотиазины (например хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды (например амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (например дроперидол, галоперидол), другие антипсихотики (например пимозид); другие вещества (например бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин внутривенный, галофантрин, мизоластин, моксифлоксацин, пентамидин, спарфлоксацин, винкамин внутривенный, метадон, астемизол, терфенадин). Следует предотвращать снижение калия в плазме крови и в случае необходимости его корректировать, а также контролировать QT-интервал.
Лекарственные средства, которые снижают содержание калия в крови. Амфотерицин В для внутривенного применения, глюкокортикоиды и минералокортикоиды (системного действия), тетракозактид, слабительные средства, которые стимулируют перистальтику, повышают риск снижения уровня калия в сыворотке крови (аддитивный эффект). Следует контролировать содержание калия в плазме крови и корректировать его в случае необходимости, в частности при одновременном лечении препаратами наперстянки. Следует применять слабительные средства, которые не стимулируют перистальтику.
Препараты наперстянки. Гипокалиемия и/или гипомагниемия способствует токсическому действию наперстянки. Рекомендуется проводить мониторинг уровня калия, магния в плазме крови и ЭКГ-контроль, а в случае необходимости корректировать лечение.
Аллопуринол. Одновременное применение с индапамидом может привести к повышению частоты возникновения реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.
Одновременное применение, которое требует внимания
Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен). Возможно возникновение гипокалиемии или гиперкалиемии (особенно у пациентов с почечной недостаточностью или сахарным диабетом). Следует контролировать уровень калия в плазме крови, проводить ЭКГ-мониторинг и в случае необходимости пересмотреть терапию.
Метформин. Может вызвать молочнокислый ацидоз вследствие развития функциональной почечной недостаточности, связанной с приемом диуретиков, особенно петлевых. Не следует применять метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.
Йодоконтрастные средства. В случае дегидратации, вызванной применением диуретиков, возрастает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении больших доз йодоконтрастных средств. Перед применением йодоконтрастных препаратов необходимо восстановить водный баланс.
Кальций (соли). Существует риск увеличения содержания кальция в крови из-за уменьшения его выведения с мочой.
Циклоспорин, такролимус. Существует риск увеличения содержания креатинина в крови без изменения концентрации циркулирующего циклоспорина, даже в случае отсутствия дефицита воды и натрия.
Кортикостероиды, тетракозактид (системного действия). Уменьшают антигипертензивный эффект (задержка воды и ионов натрия под влиянием кортикостероидов).

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

Симптомы. В случае передозировки наиболее частой побочной реакцией является артериальная гипотензия, которая иногда может сопровождаться тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания, олигурией, которая может прогрессировать до анурии (вследствие гиповолемии), а также циркуляторным шоком. Может возникнуть нарушение водно-электролитного баланса (снижение уровня калия и натрия в плазме крови), почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ускоренное сердцебиение (пальпитация), брадикардия, тревожность, кашель.
Лечение. Меры первой помощи включают быстрое выведение препарата из организма – промывание желудка и/или применение активированного угля, после этого следует нормализовать водно-электролитный баланс в условиях стационара. В случае возникновения значительной артериальной гипотензии пациенту необходимо придать горизонтальное положение с низким изголовьем. В случае необходимости следует провести внутривенное введение изотонического раствора натрия хлорида или применить какой-либо другой способ восстановления объема крови. Периндоприлат, активная форма периндоприла, может быть удален из организма с помощью гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»).
СРОК ГОДНОСТИ. 3 года.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

Хранить таблетки в плотно закрытом контейнере. Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.