Прочие ингредиенты: целлюлоза микрокристаллическая, маннит (e421), натрия кроскармелоза, повидон, магния стеарат, гипромеллоза 2910/5, макрогол 6000, тальк, симетикона эмульсия, опаспрей желтый м-1-22801 (титана диоксид (е 171), понсо 4r (e 124).

№  UA/9435/01/01 от 30.11.2018По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

механизм действия. Лозап Плюс — это комбинация лозартана и гидрохлоротиазида. У пациентов с АГ и гипертрофией левого желудочка лозартан, особенно в комбинации с гидрохлоротиазидом, снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности, что доказано с помощью оценки комбинированной частоты развития сердечно-сосудистой смертности, инсульта и инфаркта миокарда.
Компоненты препарата оказывают аддитивный антигипертензивный эффект, снижая уровень АД в большей степени, чем каждый из компонентов отдельно. Вследствие диуретического эффекта гидрохлоротиазид повышает активность ренина в плазме крови (АРП), стимулирует секрецию альдостерона, повышает уровень ангиотензина II и снижает уровень калия в плазме крови. Прием лозартана блокирует все физиологические эффекты ангиотензина II и вследствие угнетения эффектов альдостерона может способствовать уменьшению потери калия, связанной с применением диуретика.
Лозартан оказывает умеренное урикозурическое действие, проходящее в случае отмены препарата.
Гидрохлоротиазид в незначительной степени повышает уровень мочевой кислоты в крови; комбинация лозартана и гидрохлоротиазида уменьшает выраженность гиперурикемии, вызванной диуретиком.
Фармакодинамика. Лозартан. Лозартан — синтетический антагонист рецептора ангиотензина II (рецепторов типа AT1), предназначенный для перорального применения. Ангиотензин II — мощное сосудосуживающее вещество — основной активный гормон ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и определяющий фактор в патофизиологии АГ. Ангиотензин II связывается с рецепторами AT₁, которые содержатся во многих видах тканей (например в тканях гладких мышц сосудов, надпочечников, почек и сердца), что приводит к возникновению ряда важных биологических эффектов, в том числе сужению сосудов и стимуляции секреции альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток. Лозартан селективно блокирует рецепторы АТ₁. В исследованиях in vitro и in vivo доказано, что лозартан и его фармакологически активный метаболит карбоновой кислоты E-3174 блокируют все физиологически важные эффекты ангиотензина II, независимо от источника или происхождения. Лозартан не связывается с рецепторами других гормонов и не блокирует их или ионные каналы, важные для сердечно-сосудистой регуляции. Кроме того, лозартан не ингибирует АПФ (киназу II) — фермент, участвующий в деградации брадикинина. Соответственно, происходит усиление нежелательных эффектов, опосредованных брадикинином.
В период приема лозартана устранение негативной обратной связи, которая состоит в угнетении ангиотензином II секреции ренина, вызывает повышение АРП. Повышение АРП обусловливает повышение уровня ангиотензина II в плазме крови. Несмотря на повышение концентрации этих веществ, антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона в плазме крови сохраняются, что свидетельствует об эффективном блокировании рецепторов ангиотензина II. После прекращения приема лозартана показатели АРП и ангиотензина II снижаются к исходному уровню в 3-дневный период.
Лозартан, как и его основной активный метаболит, имеют большую аффинность к рецепторам АТ₁, чем к рецепторам АТ₂. Активный метаболит в 10–40 раз активнее, чем лозартан, при пересчете на массу тела.
По результатам исследования, проведенного специально для оценки частоты возникновения кашля у пациентов, принимавших лозартан, по сравнению с пациентами, получавшими ингибиторы АПФ, частота возникновения кашля у пациентов, принимавших лозартан или гидрохлоротиазид, была примерно одинаковой и в то же время статистически значимо ниже, чем у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ. Кроме того, общий анализ 16 двойных слепых клинических исследований с участием в общем 4131 пациента показал, что частота поступления спонтанных сообщений о случаях возникновения кашля у пациентов, принимавших лозартан (3,1%), была подобной частоте таких сообщений у пациентов, получавших плацебо (2,6%) или гидрохлоротиазид (4,1%), тогда как частота возникновения кашля у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, составила 8,8%.
Применение лозартана калия у пациентов без сахарного диабета с АГ и протеинурией снижает уровень протеинурии, а также фракционную экскрецию альбумина и иммуноглобулина G на статистически значимую величину. Лозартан поддерживает скорость клубочковой фильтрации и уменьшает фильтрационную фракцию плазмы крови. Обычно лозартан снижает концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови (<0,4 мг/дл), этот эффект устойчив при длительной терапии.
Лозартан не влияет на рефлексы вегетативной нервной системы и не оказывает пролонгированного влияния на концентрацию норадреналина в плазме крови. У пациентов с недостаточностью левого желудочка лозартан в дозе 25 и 50 мг оказывает положительный гемодинамический и нейрогормональный эффект, который характеризуется повышением индекса объемной скорости кровотока сердца и снижением давления в конечных капиллярах легких, уменьшением системного сосудистого сопротивления, снижением среднего системного АД и ЧСС, а также уровня циркулирующих в крови альдостерона и норадреналина соответственно. У таких пациентов с сердечной недостаточностью частота возникновения артериальной гипотензии была дозозависимой.
Исследования у пациентов с АГ. В контролируемых клинических исследованиях применение лозартана 1 раз в сутки у пациентов с легкой или умеренной первичной АГ позволяло достичь статистически значимого снижения систолического и диастолического АД. Измерение АД через 24 ч после приема дозы по сравнению с его измерением через 5–6 ч после приема дозы продемонстрировало, что эффект снижения АД продолжается в течение 24 ч. Естественный суточный ритм организма сохранялся. Снижение АД в конце интервала между приемами двух доз составляет 70–80% эффекта, отмечаемого через 5–6 ч после приема дозы.
Отмена лозартана у пациентов с АГ не приводит к внезапному повышению АД (феномен рикошета). Несмотря на то что лозартан вызывает выраженное снижение АД, он существенно не влияет на ЧСС.
Лозартан одинаково эффективен у пациентов мужского и женского пола, а также у лиц младшего (до 65 лет) и старшего возраста с АГ.
Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Механизм антигипертензивного действия тиазидных диуретиков до конца не изучен. Тиазиды нарушают механизм канальцевой реабсорбции электролитов в почках, непосредственно увеличивая выведение натрия и хлорида в приблизительно одинаковых объемах. Диуретическое действие гидрохлоротиазида уменьшает объем плазмы крови, повышает активность плазменного ренина и секрецию альдостерона с соответствующим повышением концентрации калия в моче и потерей бикарбоната, а также повышением концентрации калия в сыворотке крови. Ренин-альдостероновая цепь опосредована ангиотензином II, поэтому одновременное применение антагонистов рецептора ангиотензина II может вызвать обратимую потерю калия, связанную с применением тиазидных диуретиков.
После приема внутрь диурез начинается в 2-часовой период, достигает максимума через 4 ч и длится около 6–12 ч. Антигипертензивный эффект сохраняется до 24 ч.
Немеланомный рак кожи. На основании имеющихся данных эпидемиологических исследований наблюдается кумулятивная дозозависимая связь между гидрохлоротиазидом и немеланомным раком кожи. Одно исследование включало популяцию, состоящую из 71 533 пациентов с базальноклеточной карциномой (БКК) и 8629 больных плоскоклеточной карциномой (ПКК), а контрольная группа — из 1 430 833 и 172 462 случаев соответственно. Значительные объемы применения гидрохлоротиазида (>50 000 мг кумулятивно) ассоциировались со скорректированным отношением рисков (ОР) 1,29 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,23–1,35) при БКК и 3,98 (95% ДИ 3,68–4,31) при ПКК. Четкая зависимость «кумулятивная доза — ответ» установлена как для БКК, так и для ПКК. Другое исследование продемонстрировало наличие возможной взаимосвязи между раком губы (ПКК) и применением гидрохлоротиазида: 633 случая рака губы отвечали 63 067 случаям в контрольной группе (использовалась стратегия выборки с учетом риска). Зависимость «кумулятивная доза — эффект» была продемонстрирована с помощью скорректированного ОР, что составляло 2,1 (95% ДИ 1,7–2,6) с увеличением до ОР 3,9 (3,0–4,9) для больших объемов применения (~25 000 мг) и ОР 7,7 (5,7–10,5) для высокой кумулятивной дозы (~100 000 мг) (см. также ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Фармакокинетика. Абсорбция. Лозартан. При пероральном применении лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму при первом прохождении через печень, вследствие чего образуются активный карбоксилированный метаболит и неактивные метаболиты. Системная биодоступность лозартана в таблетированной форме составляет около 33%. Средняя C_max лозартана и его активного метаболита достигаются через 1 и 3–4 ч соответственно. При применении лозартана во время обычного приема пищи клинически значимого влияния на профиль концентрации лозартана в плазме крови не выявлено.
Распределение. Лозартан. Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбумином) — более 99%. Объем распределения лозартана составляет 34 л. Исследования на крысах показали, что лозартан практически не проникает через ГЭБ.
Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер (но не ГЭБ) и поступает в грудное молоко.
Метаболизм. Лозартан. Около 14% дозы лозартана превращается в его активный метаболит. После перорального введения лозартана, меченного ¹⁴С, радиоактивность циркулирующей плазмы крови прежде всего связана с наличием в ней лозартана и его активного метаболита.
Кроме активного метаболита, образуются биологически неактивные, в том числе два основных метаболита, вследствие гидроксилирования бутиловой боковой цепи, и один второстепенный — N-2-тетразол-глюкуронид.
Выведение. Лозартан. Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 74 и 26 мл/мин соответственно. При пероральном применении лозартана почти 4% дозы выводится в неизмененном виде с мочой и около 6% дозы — с мочой в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит имеют линейную фармакокинетику при пероральном применении лозартана в дозе до 200 мг.
После приема плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным Т_½ около 2 и 6–9 ч соответственно. При приеме 100 мг препарата 1 раз в сутки ни лозартан, ни его активный метаболит существенным образом не кумулируют в плазме крови.
Лозартан и его метаболиты выводятся с желчью и мочой. После перорального приема лозартана, меченного ¹⁴С, около 35% радиоактивности выявляют в моче и 58% — в кале.
Гидрохлоротиазид. Гидрохлоротиазид не подвергается метаболизму и быстро выделяется почками. При контроле уровня препарата в плазме крови на протяжении как минимум 24 ч Т_½ варьировал в диапазоне 5,6–14,8 ч. Не менее 61% принятой дозы выводилось в неизмененном виде на протяжении 24 ч.
Характеристики у пациентов
Лозартан/гидрохлоротиазид. Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови, а также уровень всасывания гидрохлоротиазида у пациентов пожилого возраста с АГ статистически значимо не отличаются от этих показателей у молодых пациентов с АГ.
Лозартан. У пациентов с легким или умеренным алкогольным циррозом печени концентрация лозартана и его активного метаболита в плазме крови после перорального применения была соответственно в 5 и 1,7 раза выше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола. Ни лозартан, ни его активный метаболит не выводятся при гемодиализе.

ПОКАЗАНИЯ:

АГ у пациентов, у которых монотерапия лозартаном или гидрохлоротиазидом не позволяет адекватно контролировать АД.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Лозап Плюс можно применять независимо от приема пищи. Таблетку следует глотать целой, запивая стаканом воды.
АГ. Комбинация лозартана и гидрохлоротиазида не предназначена для применения в качестве начальной терапии. Она показана только пациентам, у которых АД не удается адекватно контролировать с помощью монотерапии лозартаном калия или гидрохлоротиазидом. Рекомендуется осуществить титрование дозы для каждого компонента отдельно (для лозартана и гидрохлоротиазида). В клинически приемлемых случаях целесообразность непосредственного перехода из монотерапии на фиксированную комбинацию может рассматриваться у пациентов, у которых не удается должным образом контролировать уровень АД.
Обычная поддерживающая доза — 1 таблетка 1 раз в сутки. У пациентов без адекватного терапевтического ответа доза препарата может быть повышена до 2 таблеток 1 раз в сутки.
Максимальная доза — 2 таблетки 1 раз в сутки. Как правило, стабильный антигипертензивный эффект достигается на протяжении 3–4 нед после начала лечения.
Применение у пациентов с нарушением функции почек и пациентов, находящихся на гемодиализе. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. Не рекомендуется применять таблетки, содержащие лозартан и гидрохлоротиазид, у больных, находящихся на гемодиализе. Не следует применять Лозап Плюс у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Пациенты с внутрисосудистой гиповолемией. Перед тем как применять Лозап Плюс, необходимо сначала откорректировать внутрисосудистую гиповолемию и/или гипонатриемию.
Пациенты с нарушением функции печени. Лозап Плюс противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Применение у пациентов пожилого возраста. При применении препарата у пациентов пожилого возраста коррекция дозы обычно не требуется.
Применение у детей. Опыт применения препарата у детей и подростков отсутствует, поэтому препарат не следует применять у этой категории пациентов.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

• повышенная чувствительность к лозартану или другим компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к производным сульфаниламидов (таким как гидрохлоротиазид);
• резистентные к терапии гипокалиемия или гиперкальциемия;
• анурия;
• тяжелые нарушения функции печени: холестаз и нарушения, связанные с непроходимостью желчных путей;
• рефрактерная гипонатриемия;
• симптоматическая гиперурикемия/подагра;
• тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);
• период беременности или у женщин, планирующих беременность (см. Применение в период беременности и кормления грудью).

Одновременное применение препарата Лозап Плюс с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м²) (см. Фармакодинамика и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

нежелательные реакции перечислены ниже в соответствии с категориями «система — орган — класс» и частотой их возникновения, которая определялась в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).
В клинических исследованиях калиевой соли лозартана и гидрохлоротиазида не выявлено каких-либо нежелательных реакций, специфичных для комбинации этих действующих веществ. Выявленные побочные реакции ограничивались такими, о которых сообщалось ранее при применении лозартана и/или гидрохлоротиазида по отдельности.
В процессе контролируемых клинических исследований при первичной АГ головокружение было единственной связанной с приемом препарата побочной реакцией, частота которой превышала таковую при приеме плацебо у ≥1% пациентов, принимавших лозартан и гидрохлоротиазид.
В процессе постмаркетингового применения препарата сообщалось о таких побочных реакциях на лозартан калия/гидрохлоротиазид.
Со стороны гепатобилиарной системы: редко — гепатит.
Результаты исследований: редко — гиперкалиемия, повышение уровня АлАТ.
Дополнительные побочные реакции, которые отмечали при применении одного из действующих веществ препарата по отдельности и которые могут возникать при применении комбинации лозартана/гидрохлоротиазида, включают следующие.
Побочные реакции, связанные с лозартаном
В процессе клинических исследований и при послерегистрационном применении лозартана сообщалось о таких побочных реакциях.
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — анемия, пурпура Шенлейн — Геноха, экхимозы, гемолиз; частота неизвестна — тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции, ангионевротический отек, отек гортани и голосовых связок, который приводил к обструкции дыхательных путей и/или отеку лица, губ, глотки и/или языка). Об ангионевротическом отеке у некоторых из этих пациентов сообщалось в анамнезе в связи с применением других лекарственных средств, в том числе ингибиторов АПФ.
Метаболические и алиментарные нарушения: нечасто — отсутствие аппетита, подагра.
Со стороны психики: часто — бессонница; нечасто — тревожность, тревожное расстройство, паническое расстройство, спутанность сознания, депрессия, необычные сновидения, нарушение сна, сонливость, нарушение памяти.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — нервозность, парестезии, периферическая нейропатия, тремор, мигрень, синкопе; частота неизвестна — дисгевзия.
Со стороны органа зрения: нечасто — нечеткость зрения, жжение или покалывание в глазах, конъюнктивит, снижение остроты зрения.
Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто — вертиго, ощущение шума/звона в ушах.
Со стороны сердца: нечасто — артериальная гипотензия, ортостатическая артериальная гипотензия, стерналгия, стенокардия, AV-блокада II степени, цереброваскулярные нарушения, инфаркт миокарда, усиленное сердцебиение, аритмия (фибрилляция предсердий, синусовая брадикардия, тахикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков).
Со стороны сосудов: нечасто — васкулит; частота неизвестна — дозозависимые ортостатические эффекты.
Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения: часто — кашель, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа, синусит, нарушения со стороны придаточных пазух носа; нечасто — ощущение дискомфорта в горле, фарингит, ларингит, одышка, бронхит, носовое кровотечение, ринит, застойные явления в дыхательных путях и легких.
Со стороны ЖКТ: часто — боль в животе, тошнота, диарея, диспепсия; нечасто — запор, зубная боль, сухость во рту, метеоризм, гастрит, рвота, кишечная непроходимость; частота неизвестна — панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна — отклонение от нормы показателей функции печени.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — алопеция, дерматит, сухость кожи, эритема, покраснение кожи, повышенная чувствительность к свету, зуд, сыпь, крапивница, повышенное потоотделение.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — мышечные спазмы, боль в спине, боль в ногах, миалгия; нечасто — боль в руках, отек суставов, боль в коленях, мышечно-скелетная боль, боль в плечах, ощущение скованности, артралгия, артрит, боль в тазобедренных суставах, фибромиалгия, мышечная слабость; частота неизвестна — рабдомиолиз.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — нарушение функции почек, почечная недостаточность; нечасто — никтурия, частое мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — снижение либидо, эректильная дисфункция/импотенция.
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — астения, повышенная утомляемость, боль в груди; нечасто — отек лица, отек, повышение температуры тела; частота неизвестна — гриппоподобные симптомы, общее недомогание.
Результаты исследований: часто — гиперкалиемия, небольшое снижение гематокритного числа и уровня гемоглобина, гипогликемия; нечасто — небольшое повышение уровней мочевины и креатинина в сыворотке крови; очень редко — повышение активности печеночных ферментов и билирубина; частота неизвестна — гипонатриемия.
Побочные реакции, связанные с гидрохлоротиазидом
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в том числе кисты и полипы): частота неизвестна — немеланомный рак кожи (БКК и ПКК).
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, пурпура, тромбоцитопения, нейтропения.
Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции, анафилактический шок.
Со стороны обмена веществ: редко — отсутствие аппетита, анорексия, гипергликемия, угнетение кроветворения, гиперурикемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, при применении в высоких дозах возможно повышение уровня липидов в крови.
Со стороны психики: нечасто — бессонница.
Со стороны нервной системы: часто — цефалгия (головная боль).
Со стороны органа зрения: нечасто — транзиторная нечеткость зрения, ксантопсия; частота неизвестна — острая миопия, вторичная острая глаукома.
Со стороны сосудов: нечасто — некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит).
Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения: нечасто — респираторный дистресс, в том числе пневмонит и отек легких.
Со стороны ЖКТ: нечасто — сиалоаденит, сухость во рту, спазмы, раздражение слизистой оболочки желудка, тошнота, рвота, диарея, запор.
Со стороны гепатобилиарной системы: редко — желтуха (внутрипеченочный холестаз), холецистит, панкреатит, гипохлоремический алкалоз, который может индуцировать печеночную энцефалопатию или печеночную кому.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — повышенная чувствительность к свету, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона; частота неизвестна — кожная красная волчанка.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: нечасто — мышечные спазмы, судороги.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — глюкозурия, интерстициальный нефрит, почечная дисфункция, почечная недостаточность, снижение толерантности к глюкозе.
Со стороны репродуктивной системы: эректильная дисфункция/импотенция.
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — повышение температуры тела, жар, головокружение.
Описание отдельных нежелательных реакций. Немеланомный рак кожи: на основании имеющихся данных эпидемиологических исследований выявлено кумулятивную дозозависимую связь между гидрохлоротиазидом и немеланомным раком кожи (см. также ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакодинамика).
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после утверждения лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы/риска для данного лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать обо всех подозреваемых нежелательных реакциях через национальную систему сообщений.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

лозартан
Ангионевротический отек. Состояние пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе (припухлость лица, губ, глотки и/или языка) необходимо постоянно контролировать (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Артериальная гипотензия и внутрисосудистая гиповолемия. Симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы, может возникнуть у пациентов с гиповолемией и/или гипонатриемией в связи с агрессивной терапией диуретиками, диетическими ограничениями потребления соли, диареей или рвотой. Такие состояния необходимо откорректировать перед началом применения препарата Лозап Плюс (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Электролитный дисбаланс часто отмечают у пациентов с нарушениями функции почек на фоне сахарного диабета или без него. Необходимо тщательно контролировать показатели концентрации калия в плазме крови, а также клиренса креатинина, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью и клиренсом креатинина в пределах 30–50 мл/мин. Не рекомендуется одновременное применение лозартана/гидрохлоротиазида с калийсберегающими диуретиками, пищевыми добавками с содержанием калия, а также заменителями соли, содержащими калий (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Нарушение функции печени. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у пациентов с циррозом печени значительно повышается концентрация лозартана в плазме крови, поэтому препарат Лозап Плюс следует применять с осторожностью у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени в анамнезе. Терапевтический опыт применения лозартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствует. Поэтому препарат Лозап Плюс противопоказан для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (см. Фармакокинетика, ПРИМЕНЕНИЕ, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Нарушение функции почек. Сообщалось о случаях ухудшения функции почек, в том числе почечной недостаточности, вследствие ингибирования РААС, в частности у пациентов, почечная функция которых зависит от РААС, таких как пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью или существующей почечной дисфункцией. Как и при применении других лекарственных средств, влияющих на РААС, также сообщалось о повышении уровня мочевины в крови и креатинина в сыворотке крови у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Эти изменения почек могут быть обратимыми после прекращения применения препарата.
Лозартан следует с осторожностью применять у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.
Трансплантация почки. Опыт применения препарата у больных, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствует.
Первичный гиперальдостеронизм. Обычно у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом не отмечают ответа на терапию антигипертензивными препаратами, механизм действия которых заключается в угнетении РААС. Поэтому применение препарата Лозап Плюс у них не рекомендуется.
ИБС и цереброваскулярные нарушения. Чрезмерное снижение АД у пациентов с ишемическими заболеваниями сердечно-сосудистой системы и цереброваскулярными нарушениями может привести к инфаркту миокарда или инсульту.
Сердечная недостаточность. У пациентов с сердечной недостаточностью, сопровождающейся или не сопровождается нарушениями функции почек, как и при применении других препаратов, влияющих на РААС, существует риск возникновения тяжелой артериальной гипотензии и (часто острой) почечной недостаточности.
Стеноз аорты и митрального клапана, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия. Как и в случае с другими сосудорасширяющими средствами, применять препарат у пациентов со стенозом аорты и митрального клапана или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией следует с особой осторожностью.
Влияние факторов этнического характера. Как и все ингибиторы АПФ, лозартан и другие антагонисты ангиотензина значительно менее эффективны для снижения АД у представителей негроидной расы, чем у представителей других рас. Возможно, это обусловлено тем, что в популяции пациентов негроидной расы с АГ преобладает низкорениновая форма АГ.
Беременность. Не следует применять антагонисты рецепторов ангиотензина II в качестве начальной терапии в период беременности. Если продолжение терапии препаратами антагонистов рецепторов ангиотензина II не признано крайне необходимым, пациенток, которые планируют забеременеть, следует перевести на альтернативный антигипертензивный препарат с подтвержденным профилем безопасности для применения в период беременности. В случае диагностирования беременности антагонисты рецепторов ангиотензина II следует немедленно отменить и, в случае необходимости, назначить альтернативную терапию (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, Применение в период беременности или кормления грудью).
Двойная блокада РААС. Существуют доказательные данные, свидетельствующие о том, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (в том числе ОПН). В связи с этим двойная блокада РААС путем одновременного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. Фармакодинамика, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Если терапия в виде такой двойной блокады является абсолютно необходимой, то она должна осуществляться под наблюдением специалиста и при частом и тщательном контроле функции почек, содержания электролитов и АД.
Ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II нельзя одновременно применять у пациентов с диабетической нефропатией.
Гидрохлоротиазид
Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса. Как и при приеме любых антигипертензивных средств, у некоторых пациентов может отмечаться симптоматическая артериальная гипотензия. Пациенты должны находиться под наблюдением с целью своевременного выявления клинических признаков нарушения водно-электролитного баланса, например обезвоживания, гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагниемии или гипокалиемии, которые могут развиваться при сопутствующей диарее или рвоте. У таких пациентов необходимо проводить контроль уровня электролитов в сыворотке крови. У пациентов с отеками в жаркую погоду может развиться гипонатриемия разведения.
Метаболические и эндокринные эффекты. Терапия тиазидами может нарушать толерантность к глюкозе. В некоторых случаях может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств, в том числе инсулина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Во время терапии тиазидами сахарный диабет может из латентной формы перейти в явно выраженную.
Тиазиды могут уменьшать выведение кальция с мочой и вызывать эпизодическое и незначительное повышение уровня кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Необходимо прекратить прием тиазидного диуретика перед исследованием функций паращитовидных желез.
Повышение уровня ХС и ТГ в крови также может быть связано с терапией тиазидными диуретиками.
У некоторых пациентов терапия тиазидами может ускорять развитие гиперурикемии и/или подагры. Поскольку лозартан снижает уровень мочевой кислоты, лозартан в комбинации с гидрохлоротиазидом уменьшает выраженность гиперурикемии, обусловленной применением диуретиков.
Нарушение функции печени. Тиазиды следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку они могут вызвать появление внутрипеченочного холестаза, а небольшие отклонения от нормы со стороны жидкостного и электролитного баланса могут ускорять возникновение печеночной комы. Препарат Лозап Плюс противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени (см. Фармакокинетика, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Немеланомный рак кожи. В двух эпидемиологических исследованиях, основанных на данных Датского национального реестра онкологических заболеваний, выявлен повышенный риск развития немеланомного рака кожи (БКК и ПКК) при повышении кумулятивной дозы гидрохлоротиазида. В качестве возможного механизма развития немеланомного рака кожи может выступать фотосенсибилизирующее действие гидрохлоротиазида.
Пациентов, принимающих гидрохлоротиазид, следует проинформировать о риске развития немеланомного рака кожи, посоветовать регулярно проверять состояние кожных покровов на наличие новообразований и немедленно сообщать о появлении любых подозрительных образований на коже. С целью снижения риска развития рака кожи пациентам следует сообщить о возможных мерах, таких как ограничение воздействия солнечных и ультрафиолетовых лучей и обеспечение надлежащей защиты кожи в случае такого влияния. Необходимо как можно быстрее провести исследование подозрительных образований на коже, в том числе выполнить биопсию с гистологическим исследованием материала. Применение гидрохлоротиазида может также потребовать пересмотра у пациентов с немеланомным раком кожи в анамнезе (см. также ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Вторичная острая глаукома и/или острая миопия. Гидрохлоротиазид является сульфаниламидом. Лекарственные средства, являющиеся сульфаниламидами или производными сульфаниламидов, могут обусловливать идиосинкратическую реакцию, которая может приводить к вторичной острой закрытоугольной глаукоме и/или острой миопии. Симптоматика характеризуется острым началом снижения остроты зрения или болью в глазах и обычно развивается в течение периода от нескольких часов до нескольких недель после начала применения препарата. Нелеченная острая глаукома может привести к необратимой потере зрения. Первичные лечебные мероприятия предусматривают отмену препарата как можно скорее. В случае если внутриглазное давление останется после этого неконтролируемым, может потребоваться рассмотрение целесообразности немедленного медикаментозного или хирургического вмешательства. К факторам риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут относиться аллергия на сульфаниламиды или пенициллин в анамнезе (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Лабораторные исследования. Препарат может снижать уровень йода в плазме крови. Лечение следует прекратить перед проведением лабораторного обследования для оценки функции паращитовидных желез. Это лекарственное средство способно повышать концентрацию свободного билирубина в сыворотке крови.
Другие эффекты. У пациентов, принимающих тиазидные диуретики, реакции гиперчувствительности могут отмечать даже в случае отсутствия проявлений аллергии или БА в анамнезе. Имеются сообщения о развитии обострения или прогрессирования системной красной волчанки при применении тиазидных диуретиков.
Вспомогательные вещества. Это лекарственное средство содержит краситель Понсо 4R, который может вызвать аллергические реакции.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Лекарственное средство противопоказано применять у беременных или женщин, планирующих беременность. Если во время лечения этим средством подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению у беременных.
Период кормления грудью. Антагонисты рецепторов ангиотензина II. Информация по применению препарата Лозап Плюс в период кормления грудью отсутствует, поэтому не рекомендуется применять лекарственное средство в этот период. Желательно подобрать альтернативный препарат с более стабильным профилем безопасности для применения в период кормления грудью, особенно новорожденных и недоношенных детей. Гидрохлоротиазид экскретируется в грудное молоко в небольшом количестве. Тиазиды в высоких дозах, вызывая увеличение диуреза, могут подавлять секрецию грудного молока. Применение препарата Лозап Плюс в период кормления грудью не рекомендуется. Если Лозап Плюс все же применяется в этот период, его доза должна быть настолько низкой, насколько это возможно.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако пациентам, которые планируют управлять транспортными средствами или работать с механизмами, следует помнить, что на фоне антигипертензивной терапии иногда могут возникать головокружение или сонливость, в частности в начале лечения и при повышении дозы.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у детей и подростков не установлены, поэтому Лозап Плюс не следует применять у этой категории пациентов.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

лозартан
Сообщалось, что рифампицин и флуконазол снижают уровень активного метаболита. Клинические последствия этого взаимодействия не изучены.
Сочетание лозартана, как и других средств, блокирующих ангиотензин II или его эффекты, с калийсберегающими диуретиками (например спиронолактон, триамтерен, амилорид), добавками, содержащими калий, или калийсодержащими солями может приводить к повышению уровня калия в сыворотке крови. Одновременное применение таких средств не рекомендуется. Как и в случае с другими лекарственными средствами, которые ухудшают выведение натрия из организма, данный препарат может снижать выведение лития. Поэтому, если планируется сочетанное введение солей лития и антагонистов рецепторов ангиотензина II, необходимо тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови.
При применении антагонистов рецепторов ангиотензина II вместе с НПВП (например селективными ингибиторами ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислотой в противовоспалительных дозах и неселективными НПВП) возможно ослабление антигипертензивного эффекта. Одновременное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II или диуретиков и НПВП может привести к повышению риска ухудшения функции почек, в том числе к возможной ОПН, а также к повышению концентрации калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с существующей сниженной функцией почек. Такую комбинацию лекарственных средств следует применять с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациент должен получать достаточно жидкости, также следует рассмотреть возможность контроля функции почек сразу после начала одновременного применения этих препаратов и периодически в дальнейшем.
У некоторых пациентов с нарушением функции почек, получавших лечение НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2), терапия антагонистами рецепторов ангиотензина II может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек. Эти эффекты обычно обратимы.
Другие вещества, вызывающие артериальную гипотензию (трициклические антидепрессанты, антипсихотики, баклофен, амифостин), — при одновременном применении с этими средствами, способствующими снижению АД благодаря терапевтическому эффекту или побочным эффектам, могут повышать риск возникновения артериальной гипотензии.
Двойная блокада (например применение ингибитора АПФ с антагонистом рецепторов ангиотензина II) должна ограничиваться отдельно определенными случаями с тщательным контролем АД, функции почек и уровня электролитов. Данные клинических исследований показали, что у пациентов с атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней двойная блокада РААС связана с более высокой частотой возникновения артериальной гипотензии, гиперкалиемией и ухудшением функции почек (включая ОПН) по сравнению с применением одного средства (см. Фармакодинамика, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Не следует применять алискирен одновременно с препаратом Лозап Плюс у пациентов с сахарным диабетом. Следует избегать применения алискирена вместе с препаратом Лозап Плюс у пациентов с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <60 мл/мин).
Гидрохлоротиазид
При одновременном применении тиазидных диуретиков с:
– алкоголем, барбитуратами, наркотическими средствами и антидепрессантами может повышаться риск развития ортостатической гипотензии;
– противодиабетическими средствами (пероральными и инсулином) — применение тиазида может влиять на толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция дозы противодиабетических средств. Метформин следует применять с осторожностью из-за риска возникновения лактацидоза, вызванного функциональной почечной недостаточностью, которая может развиться под действием гидрохлоротиазида;
– другими антигипертензивными средствами — аддитивный эффект;
– колестираминовой и колестиполовой смолами — при наличии анионных обменных смол всасывание гидрохлоротиазида ослабляется. Разовые дозы колестираминовой и колестиполовой смол связывают гидрохлоротиазид и снижают его всасывание в ЖКТ на 85 и 43% соответственно;
– ГКС, АКТГ — выраженное снижение уровня электролитов, в частности гипокалиемия;
– прессорными аминами (например эпинефрином) — возможно уменьшение выраженности ответа на применение прессорных аминов, но недостаточное для того, чтобы исключить их применение;
– миорелаксантами недеполяризующего типа действия (например тубокурарином) — возможно усиление эффекта миорелаксанта;
– литием — диуретики снижают почечный клиренс лития и повышают риск возникновения токсического действия лития; их комбинированное применение не рекомендуется.
Лекарственные средства для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон и аллопуринол). Может потребоваться коррекция дозы урикозурических лекарственных средств (для выведения мочевой кислоты из организма), поскольку гидрохлоротиазид может вызвать повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. Может потребоваться повышение дозы пробенецида или сульфинпиразона. Одновременное введение с тиазидами может увеличивать количество случаев возникновения реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.
Антихолинергические средства (например атропин, бипериден). Повышение биодоступности тиазидных диуретиков вследствие снижения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка.
Цитотоксические средства (например циклофосфамид, метотрексат). Тиазиды могут уменьшать выведение цитотоксических лекарственных средств почками и усиливать их миелосупрессивный эффект.
Салицилаты. При применении салицилатов в высоких дозах в сочетании с гидрохлоротиазидом может усиливаться токсическое воздействие салицилатов на ЦНС.
Метилдопа. Зафиксированы отдельные сообщения о случаях возникновения гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.
Циклоспорин. Одновременное применение с циклоспорином может повышать риск гиперурикемии и подагроподобных осложнений.
Гликозиды наперстянки. Индуцированная тиазидами гипокалиемия или гипомагниемия могут привести к возникновению дигиталисных сердечных аритмий.
Лекарственные средства, на которые влияют изменения концентрации калия в сыворотке крови. Рекомендуется проводить периодический контроль концентрации калия в сыворотке крови и выполнять ЭКГ, если лозартан/гидрохлоротиазид применяются одновременно с лекарственными средствами, на которые влияют изменения концентрации калия в сыворотке крови (например гликозиды наперстянки и антиаритмические средства) и если в дельнейшем применяются лекарственные средства, вызывающие полиморфную желудочковую тахикардию (torsades de pointes) (в том числе некоторые антиаритмические средства); гипокалиемия является фактором, вызывающим развитие torsades de pointes (полиморфной желудочковой тахикардии):
– антиаритмические средства класса Ia (например хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
– антиаритмические средства класса III (например амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
– некоторые антипсихотики (например тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
– другие средства (например бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для в/в введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин для в/в введения).
Соли кальция. Тиазидные диуретики могут повышать уровень кальция в сыворотке крови из-за снижения его выведения из организма. Если применение препаратов кальция необходимо, следует контролировать уровень кальция в сыворотке крови, а также откорректировать дозу кальция.
Влияние на результаты лабораторных исследований. В связи с влиянием тиазидов на метаболизм кальция их прием может изменить результаты исследования функции паращитовидных желез (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Карбамазепин. Существует риск возникновения симптоматической гипонатриемии. Необходимы клинический и биологический контроль.
Йодсодержащие контрастные средства. При наличии обусловленной диуретиками дегидратации существует повышенный риск возникновения ОПН, особенно при применении продуктов йода в высоких дозах. Перед введением препарата необходимо компенсировать обезвоживание организма у пациентов.
Амфотерицин B (для парентерального введения), кортикостероиды, АКТГ, стимулирующие слабительные средства или глицирризин (содержится в лакрице). Гидрохлоротиазид может ухудшать электролитный дисбаланс, а именно ухудшать состояние при гипокалиемии, гипонатриемии, гипохлоремии, алкалозе, повышенном уровне азота мочевины в крови (в основном при почечной недостаточности).
Блокаторы β-адренорецепторов и диазоксид. Одновременное применение тиазидных диуретиков, в том числе гидрохлоротиазида, с блокаторами β-адренорецепторов может повышать риск гипергликемии. Тиазидные диуретики, включая гидрохлоротиазид, могут усиливать гипергликемический эффект диазоксида.
Амантадин. Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, могут повышать риск развития побочных эффектов амантадина.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

нет данных о специфическом лечении передозировки препарата. В случае передозировки терапию необходимо прекратить, а пациент должен находиться под наблюдением врача. Если препарат принят недавно, необходимо вызвать рвоту и принять меры, направленные на устранение дегидратации, электролитных нарушений, печеночной комы и гипотензии. Лечение симптоматическое и поддерживающее.
Лозартан. Данные о передозировке препарата у людей ограничены. Наиболее вероятными проявлениями передозировки являются артериальная гипотензия, тахикардия; брадикардия может быть следствием парасимпатической (вагусной) стимуляции. В случае симптоматической артериальной гипотензии показана поддерживающая терапия. Лозартан и его активный метаболит не выводятся путем гемодиализа.
Гидрохлоротиазид. Наиболее часто отмечаемые симптомы передозировки являются следствием дефицита электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратации из-за чрезмерного мочевыделения (полиурия, олигурия) или анурии, алкалоза, повышенного уровня азота мочевины в крови (в основном почечная недостаточность). При одновременном приеме сердечных гликозидов гипокалиемия может вызвать увеличение выраженности аритмии, тахикардию, артериальную гипотензию, шок, также могут отмечаться слабость, тошнота, рвота, жажда, спутанность сознания, головокружение, спазмы мышц, парестезии, истощение, нарушение сознания. Гидрохлоротиазид выводится путем гемодиализа, однако степень выведения не установлена.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 30 °С.