Прочие ингредиенты: кальция гидрофосфат дигидрат, маннитол, магния стеарат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, тальк, кремния оксид безводный коллоидный.

№  UA/1839/01/01 от 14.11.2019По рецепту B

Прочие ингредиенты: кальция гидрофосфат дигидрат, маннитол, магния стеарат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, тальк, кремния оксид безводный коллоидный, оксид железа желтый с.i. 77492.

№  UA/1839/01/02 от 14.11.2019По рецепту B

Прочие ингредиенты: кальция гидрофосфат дигидрат, маннитол, магния стеарат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, тальк, кремния оксид безводный коллоидный, железа оксид желтый е172 ci 77492, железа оксид красный е172 cl 77491.

№  UA/1839/01/03 от 14.11.2019По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Лизиноприл — ингибитор пептидилдипептидазы — блокирует АПФ, который является катализатором превращения ангиотензина I в сосудосуживающий ангиотензин II. Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона в коре надпочечников. Угнетение АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что обусловливает снижение вазоконстрикции и уменьшение секреции альдостерона, а также может вызвать повышение уровня калия в плазме крови.
Хотя предполагают, что механизмом, благодаря которому лизиноприл снижает АД, является первичное подавление ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, лизиноприл снижает давление также у пациентов с низкорениновой гипертензией. АПФ идентичен киназе II, ферменту, который расщепляет брадикинин. До сих пор не выяснено, играют ли роль в терапевтическом действии лизиноприла повышенные уровни мощного сосудорасширяющего пептида брадикинина.
Фармакокинетика. C_max лизиноприла в плазме крови достигается через 7 ч после перорального применения, хотя у больных с острым инфарктом миокарда выявлена тенденция к незначительной задержке времени достижения C_max в плазме крови. Среднее значение абсорбции составляет ≈25% и варьирует у отдельных пациентов от 6 до 60% в изученном диапазоне дозы (5–80 мг). Эти данные базируются на определении в моче количества лизиноприла. Биодоступность снижена у ≈16% пациентов с сердечной недостаточностью. Лизиноприл незначительно связывается с белками плазмы крови, кроме циркулирующего АПФ. Не метаболизируется и выводится в неизмененном виде с мочой. При многократном приеме эффективный кумулятивный полупериод лизиноприла составляет 12,6 ч. Клиренс лизиноприла у здоровых добровольцев ≈50 мл/мин. Снижение концентрации в плазме крови демонстрирует пролонгированную терминальную фазу, которая не способствует накоплению препарата. Эта фаза, вероятно, свидетельствует о насыщенности связывания с АПФ, но не пропорциональна дозе.
У больных циррозом нарушение функции печени приводит к уменьшению абсорбции лизиноприла (≈30%), а из-за снижения клиренса увеличивается экспозиция (≈50%) по сравнению со здоровыми добровольцами.
При нарушении функции почек снижается выведение лизиноприла, но это имеет клиническое значение, если показатели клубочковой фильтрации <30 мл/ мин. При умеренной степени нарушения функции почек (клиренс креатинина — 30–80 мл/мин) среднее значение AUC возрастает лишь на 13%, тогда как при тяжелой степени нарушения функции почек (клиренс креатинина — 5–30 мл/мин) значение AUC увеличивается в 4,5 раза.
Пациенты с сердечной недостаточностью имеют большую экспозицию лизиноприла (увеличение значения AUC в среднем составляет 125%), но уменьшенную в среднем на 16% абсорбцию по сравнению со здоровыми добровольцами. Пациенты пожилого возраста имеют более высокий уровень лизиноприла в крови и увеличенное на ≈60% значение AUC по сравнению с более молодыми пациентами.

ПОКАЗАНИЯ:

эссенциальная АГ, сердечная недостаточность (симптоматическая терапия), острый инфаркт миокарда (кратковременное лечение — 6 нед) пациентов со стабильной гемодинамикой в течение 24 ч после острого инфаркта миокарда), начальная нефропатия у пациентов, больных сахарным диабетом II типа с АГ.

ПРИМЕНЕНИЕ:

таблетки Лоприл Босналек принимают перорально 1 раз в сутки, желательно в одно и то же время. Всасывание не зависит от приема пищи. Дозы назначает врач индивидуально для каждого пациента, в зависимости от его состояния.
Гипертензия: лизиноприл можно применять в монотерапии, а также в комбинации с другими антигипертензивными средствами.
Рекомендуемая начальная доза — 10 мг/сут. У пациентов с реноваскулярной АГ, дегидратацией или дисбалансом, при приеме диуретиков, сердечной декомпенсацией, значительной АГ может наблюдаться чрезмерное снижение АД после приема первой дозы. Поэтому лечение таких больных начинают под контролем с дозы 2,5–5 мг/сут.
Обычная эффективная поддерживающая доза — 20 мг/сут. Если терапевтический эффект не получен при приеме назначенной дозы в течение 2–4 нед, дозу можно повысить. Максимальная суточная доза — 80 мг.
В начале лечения лизиноприлом может развиться артериальная гипотензия. Это наиболее вероятно у пациентов, применяющих диуретики. Поэтому прием диуретиков желательно приостановить за 2–3 сут до начала лечения лизиноприлом. Если это невозможно, терапию следует начинать с 5 мг лизиноприла в сутки, дальнейший режим устанавливают в зависимости от показателей АД. Необходимо контролировать функцию почек и уровень калия в плазме крови. При необходимости прием диуретика возобновляют.
Дозировка при заболеваниях почек зависит от клиренса креатинина (таблица).
Таблица

Дальнейшее корригирование дозы зависит от реакции со стороны АД.
Максимальная доза — 40 мг/сут.
Сердечная недостаточность: рекомендуется назначать лизиноприл в качестве дополнительной терапии, начальная доза — 2,5 мг/сут, под контролем, для определения влияния препарата на АД. В дальнейшем повышать дозу следует не более чем на 10 мг с интервалом не менее 2 нед до максимальной дозы 35 мг/сут.
У пациентов с высоким риском развития симптоматической гипотензии (при избыточном выведении калия и натрия, при гиповолемии, интенсивном применении диуретиков) желательно корригировать эти состояния до начала лечения лизиноприлом. Необходимо контролировать функцию почек и уровень калия в плазме крови.
Острый инфаркт миокарда: пациентам следует назначать стандартную терапию (антитромботические средства, ацетилсалициловую кислоту, блокаторы β-адренорецепторов). Одновременно с лизиноприлом можно применять нитроглицерин в/в или трансдермально.
Лечение лизиноприлом начинают в течение 24 ч после возникновения симптомов острого инфаркта миокарда при условии, если систолическое АД не ниже 100 мм рт. ст. Начальная доза составляет 5 мг, следующая через 24 ч — 5 мг, через ≥48 ч — 10 мг/сут. Пациентам с систолическим ≤АД 120 мм рт. ст. в первые 3 дня после инфаркта назначают 2,5 мг/сут.
При нарушении функции почек (клиренс креатинина <80 мл/мин) начальную дозу следует корригировать (см. таблицу).
Поддерживающая доза составляет 10 мг/сут. Если систолическое АД при лечении ≤100 мм рт. ст., то поддерживающую дозу можно временно снизить до 5 мг или до 2,5 мг в случае необходимости. Если артериальная гипотензия сохраняется (систолическое АД <90 мм рт. ст. в течение >1 ч), препарат следует отменить.
Терапия длится 6 нед. При сердечной недостаточности лечение продолжают.
Начальная нефропатия у пациентов с сахарным диабетом
При гипертензии у пациентов с диабетом II типа и начальной нефропатией доза лизиноприла составляет 10 мг/сут. В случае необходимости дозу можно повысить до 20 мг/сут для достижения показателей диастолического АД <90 мм рт. ст. при его измерении в положении сидя. При нарушении функции почек (клиренс креатинина <80 мл/мин) начальную дозу следует корригировать (см. таблицу).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к лизиноприлу или любому компоненту препарата, повышенная чувствительность к другим ингибиторам АПФ, ангионевротический отек, связанный с приемом ингибиторов АПФ в анамнезе, наследственный и идиопатический ангионевротический отек. II и III триместр беременности и период кормления грудью. Состояние с нестабильной гемодинамикой после острого инфаркта миокарда. Применение у пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроточных мембран (например AN 69). Уровень креатинина в плазме крови >220 мкмоль/л.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: снижение уровня гематокрита и гемоглобина, угнетение функции костного мозга, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.
Со стороны обмена веществ: гипогликемия.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, изменения настроения, парестезия, вертиго, нарушение вкусовых ощущений и обоняния, нарушение сна, спутанность сознания, нарушение равновесия, депрессия, синкопе.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: ортостатические проявления, включая артериальную гипотензию; инфаркт миокарда, инсульт, вероятно, вследствие значительной гипотензии у лиц с высоким риском этих заболеваний, сердцебиение, тахикардия, синдром Рейно.
Со стороны дыхательной системы: кашель, бронхоспазм, одышка, глоссит, ринит, синусит, аллергический альвеолит, эозинофильная пневмония.
Со стороны ЖКТ: диарея, рвота, тошнота, боль в области желудка, диспепсия, сухость во рту, панкреатит, интестинальный ангионевротический отек, гепатоцеллюлярный или холестатический гепатит, желтуха, печеночная недостаточность, уменьшение аппетита, запор.
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, зуд, крапивница, облысение, псориаз, реакции гиперчувствительности/ангионевротический отек (отек лица, конечностей, губ, языка, глотки, гортани); повышенное потоотделение, пузырчатка, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, кожная псевдолимфома. Сообщалось о симптомокомплексе, который может включать следующие проявления: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительный тест на наличие антинуклеарных антител, повышенная СОЭ, эозинофилия, лейкоцитоз, сыпь, фотосенсибилизация или другие кожные проявления.
Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, уремия, ОПН, олигурия, анурия.
Со стороны эндокринной системы: синдром несоответствующей секреции антидиуретического гормона.
Со стороны репродуктивной системы: импотенция, гинекомастия.
Общие расстройства: повышенная утомляемость, астения.
Лабораторные показатели: повышение в крови уровня мочевины, креатинина, трансаминаз, калия, билирубина; гипонатриемия.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

симптоматическая гипотензия. У пациентов с неосложненной АГ развитие симптоматической гипотензии отмечается редко. Гипотензия более вероятна при наличии дегидратации, например при приеме диуретиков, низкосолевой диете, диализе, диарее и рвоте, или в случае тяжелой ренинзависимой АГ. У пациентов с сердечной недостаточностью, в том числе в сочетании с почечной недостаточностью, ингибиторы АПФ могут вызвать развитие симптоматической гипотензии. Вероятность ее возникновения выше у лиц с тяжелыми формами сердечной недостаточности, вследствие приема петлевых диуретиков в высоких дозах, при гипонатриемии или функциональной почечной недостаточности. Для пациентов с высоким риском развития симптоматической гипотензии, а также для лиц с ИБС или цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту, начало терапии и подбор дозы следует проводить под тщательным контролем.
Если гипотензия возникла, пациента следует уложить на спину и при необходимости ввести путем инфузии физиологический р-р. Временная гипотензивная реакция не является противопоказанием для дальнейшего применения лизиноприла. Как только АД повысится после восстановления объема жидкости, препарат можно применять.
У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью, у которых нормальное или низкое АД, при применении лизиноприла возможно дополнительное снижение АД. Этот эффект является ожидаемым и обычно не требует прекращения лечения. Если проявления гипотензии приобретают клинический характер, требуется снизить дозу или прекратить применение препарата.
Артериальная гипотензия при остром инфаркте миокарда. Лечение лизиноприлом не следует начинать у пациентов с острым инфарктом миокарда с высоким риском развития дальнейших гемодинамических нарушений после применения вазодилататоров: при систолическом АД ≤100 мм рт. ст. или при кардиогенном шоке.
Если в течение первых 3 сут после инфаркта систолическое АД составляет ≤120 мм рт. ст., дозу препарата требуется снизить. Если систолическое АД составляет ≤100 мм рт. ст., дозу необходимо снизить до 5 мг или временно до 2,5 мг. Если систолическое АД <90 мм рт. ст. в течение >1 ч, терапию лизиноприлом следует отменить.
Стеноз аортального и митрального клапана/гипертрофическая кардиомиопатия. Следует с осторожностью назначать препарат таким пациентам.
Нарушение функции почек. В случае почечной недостаточности (клиренс креатинина <80 мл/мин) начальную дозу лизиноприла необходимо назначать согласно клиренсу креатинина (см. таблицу), а в дальнейшем — с учетом реакции пациента на лечение. Для таких больных регулярный контроль уровня калия и креатинина является составной обычной медицинской практики.
У пациентов с сердечной недостаточностью гипотензия в начале лечения ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему нарушению функции почек, вплоть до ОПН, обычно обратимой. У отдельных больных с двусторонним стенозом почечных артерий или со стенозом артерии единственной почки при лечении ингибиторами АПФ наблюдалось повышение уровня мочевины и креатинина в плазме крови. Если также развивается реноваскулярная гипертензия, повышается риск возникновения серьезной гипотензии и почечной недостаточности. Для таких пациентов лечение следует начинать под тщательным медицинским наблюдением с применением низких доз и тщательного титрования дозы. Поскольку прием диуретиков может способствовать возникновению этих явлений, перед началом применения лизинорила их следует отменить и контролировать функцию почек в течение первых недель лечения лизиноприлом.
В некоторых случаях у пациентов с не выявленными ранее почечными сосудистыми нарушениями при приеме ингибитора АПФ, особенно в комбинации с диуретиком, повышались уровни мочевины и креатинина. В этом случае требуется снижение дозы или отмена препарата.
При остром инфаркте миокарда лечение лизиноприлом не следует начинать у пациентов с выявленной почечной дисфункцией (уровень креатинина — 177 мкмоль/л и/или протеинурия 500 мг/24 г), или если почечная недостаточность возникла при лечении лизиноприлом (уровень креатинина — 265 мкмоль/л или в 2 раза превышает уровень, наблюдаемый до начала лечения), препарат необходимо отменить.
Гиперчувствительность/ангионевротический отек. Пациенты, которым назначен Лоприл Босналек, должны быть проинформированы о признаках ангионевротического отека, чтобы своевременно обратиться к врачу (отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани). Он может возникнуть в любое время применения препарата. В этом случае следует немедленно отменить лечение лизиноприлом и обеспечить необходимое лечение и наблюдение до полного исчезновения симптомов. Очень редко сообщалось о летальных случаях в результате ангионевротического отека. У пациентов с отеком в области языка, голосовой щели и/или гортани возможна обструкция дыхательных путей, особенно у имевших оперативные вмешательства на дыхательных путях. В таких случаях необходимо немедленно принять меры неотложной помощи (введение эпинефрина, поддержание проходимости дыхательных путей) и обеспечить тщательное наблюдение до полного исчезновения симптомов. Пациенты, у которых ранее отмечали случаи ангионевротического отека, не связанные с приемом ингибиторов АПФ, более подвержены развитию ангиоэдемы при приеме ингибитора АПФ.
Анафилактические реакции у пациентов, находящихся на гемодиализе. Сообщалось о возникновении анафилактических реакций у пациентов, находившихся на гемодиализе с использованием высокопроточных мембран (например АК 69) и ингибиторов АПФ. В таких случаях необходимо изменить или тип мембран, или класс антигипертензивных средств.
Анафилактические реакции при проведении афереза ЛПНП. У больных, принимающих ингибиторы АПФ, при проведении афереза ЛПНП с сульфатом декстрана иногда отмечали анафилактические реакции, угрожавшие жизни. Во избежание этого можно временно прекратить прием ингибиторов АПФ перед проведением афереза.
Десенсибилизация. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время проведения десенсибилизации (например ядом перепончатокрылых) могут возникнуть анафилактические реакции. Они исчезают при временном прекращении применения ингибиторов АПФ.
Печеночная недостаточность. В отдельных случаях прием ингибиторов АПФ может быть связан с синдромом, который начинается с холестатической желтухи и прогрессирует до некроза, а иногда — до летального исхода. Механизм возникновения этого синдрома неизвестен. Пациентам, принимающим ингибиторы АПФ, при появлении желтухи или повышении уровня печеночных ферментов следует прекратить прием лизиноприла и получить необходимую медицинскую помощь.
Нейтропения/агранулоцитоз. Ингибиторы АПФ могут вызвать появление нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении, анемии, которые имеют обратимый характер при условии отмены ингибитора АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек и без других сопутствующих факторов нейтропения отмечается редко. Требуется особая осторожность при назначении лизиноприла лицам с аутоиммунными и коллагеновыми заболеваниями, при иммуносупрессивной терапии, лечении аллопуринолом или прокаинамидом, особенно в случае нарушений функции почек. У таких пациентов могут развиться тяжелые инфекции, устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии, поэтому следует периодически контролировать показатели клеток крови и проинформировать пациентов о необходимости сообщать о любых проявлениях инфекции.
Раса. Ингибиторы АПФ у представителей негроидной расы чаще вызывают возникновение ангионевротического отека и могут быть менее эффективными, возможно, из-за более распространенного среди этих пациентов низкого ренинового статуса.
Кашель. Сообщалось о случаях возникновения непродуктивного устойчивого кашля, связанного с приемом ингибиторов АПФ, который быстро исчезает после прекращения лечения. Возможность связи кашля с приемом ингибиторов АПФ следует учитывать при дифференциальной диагностике кашля.
Хирургические вмешательства/анестезия. У пациентов, которые подлежат оперативному вмешательству, при приеме ингибиторов АПФ имеется риск возникновения артериальной гипотензии. Коррекция в таком случае проводится введением жидкости.
Гиперкалиемия. Во время лечения ингибиторами АПФ может повыситься уровень калия. Факторами риска развития гиперкалиемии является почечная недостаточность, сахарный диабет, прием диуретиков, не выводящих калий, и препаратов, содержащих калий, или препаратов, которые могут вызвать повышение калия (гепарин). Если одновременный прием таких средств необходим, следует контролировать уровень калия в плазме крови.
Больные сахарным диабетом: больным сахарным диабетом, принимающим перорально противодиабетические препараты или инсулин, в течение 1-го месяца применения ингибиторов АПФ требуется гликемический контроль.
Применение у пациентов с трансплантированной почкой. Не рекомендуется применение лизиноприла больным после трансплантации почек из-за отсутствия необходимого опыта.
Пациенты пожилого возраста: нет подтверждения зависимости эффективности и безопасности препарата от возраста. У больных пожилого возраста выведение препарата происходит медленнее, поэтому назначать дозу для этих пациентов следует с осторожностью. При нарушении функции почек у лиц пожилого возраста дозу следует корригировать (см. таблицу).
Применение в период беременности и кормления грудью. Не рекомендуется применять ингибиторы АПФ в I триместр беременности; противопоказано применять во II и III триместр. Информация о возможности применения лизиноприла в период кормления грудью отсутствует, поэтому прием лизиноприла не рекомендуется.
Дети. Эффективность и безопасность применения лизиноприла у детей не установлены, поэтому у детей препарат не применяют.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. При управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами следует принять во внимание возможность возникновения головокружения и усталости.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

диуретики: при одновременном применении с диуретиками усиливается антигипертензивный эффект. У пациентов, применяющих диуретики, особенно у начавших это лечение недавно, после добавления лизиноприла возможно значительное снижение АД. Вероятность возникновения симптоматической гипотензии, вызванной лизиноприлом, можно снизить, если прекратить прием диуретиков до начала лечения лизиноприлом.
Пищевые добавки, содержащие калий, калийсберегающие диуретики или солезаменители, содержащие калий: хотя в течение клинических исследований уровень калия в плазме крови обычно оставался на уровне нормы, у некоторых пациентов наблюдалась гиперкалиемия. Факторами риска являются почечная недостаточность, сахарный диабет или одновременное применение калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, триамтерен, амилорид), пищевых добавок, содержащих калий, или солезаменителей, содержащих калий.
Литий: не рекомендуется применять одновременно препараты лития и лизиноприл из-за возможного обратимого повышения концентрации лития в плазме крови с появлением токсических эффектов. Одновременный прием тиазидных диуретиков повышает риск отравления литием.
Если одновременное применение лития и лизиноприла необходимо, следует контролировать уровень лития в плазме крови.
НПВП. Включая кислоту ацетилсалициловую в дозе >3 г/сут: возможно снижение гипотензивного эффекта, нарушение функции почек, включая ОПН, повышение уровня калия, особенно у лиц пожилого возраста и при нарушении функции почек. Эти явления обычно носят обратимый характер.
Другие антигипертензивные средства: возможно увеличение выраженности антигипертензивного действия лизиноприла. Одновременное применение с глицерола тринитратом, другими нитратами или другими вазодилататорами может привести к дальнейшему снижению АД.
Трициклические антидепрессанты, нейролептики, анестетики: возможно снижение АД.
Симпатомиметики: могут снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.
Противодиабетические средства: результаты исследований свидетельствуют, что одновременный прием лизиноприла и противодиабетических препаратов (инсулин, пероральные противодиабетические средства) может вызвать снижение уровня глюкозы крови с риском гипогликемии. Этот эффект чаще наблюдается в течение первых недель комбинированной терапии и у пациентов с нарушением функции почек.
Ацетилсалициловая кислота (в кардиологических дозах), тромболитики, блокаторы β-адренорецепторов, нитраты: можно применять одновременно с лизиноприлом.
Аллопуринол, цитостатики, иммунодепрессанты, ГКС, прокаинамид: при сочетанном применении с лизиноприлом повышается риск возникновения лейкопении.
Лекарственные средства, подавляющие функцию костного мозга: возможно возникновение нейтропении, агранулоцитоза.
Золото: нитритоидные реакции (симптомы вазодилатации, включая гиперемию, тошноту, головокружение, артериальную гипотензию, которая может быть достаточно тяжелой) при инъекции золота (натрия ауротиомалата однократно) чаще отмечали у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ.
Эстрогены: при одновременном применении возможно снижение гипотензивного эффекта лизиноприла за счет задержки жидкости в организме.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

данные о случаях передозировки у человека ограничены. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать гипотензию, сосудистый коллапс, электролитный дисбаланс, почечную недостаточность, гипервентиляцию, тахикардию, сердцебиение, брадикардию, головокружение, беспокойство, кашель.
Лечение заключается в применении инфузии физиологического р-ра. В случае артериальной гипотензии пациенту необходимо придать горизонтальное положение с низким изголовьем. При необходимости применяют инфузию ангиотензина II и/или в/в катехоламин. Если препарат был принят недавно, следует принять меры для его выведения из организма (промывание желудка, рвота, применение абсорбентов или натрия сульфата). Лизиноприл может быть выведен из крови путем гемодиализа. При наличии резистентной к лечению брадикардии может быть показано применение водителя ритма. Необходимо контролировать показатели жизненно важных функций, уровень электролитов и креатинина.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 30 °С.