Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал, бутилгидроксианизол, кислота лимонная безводная, кислота аскорбиновая, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, гипромеллоза, тальк, пропиленгликоль, титана диоксид.

№  UA/3792/01/01 от 17.08.2020По рецепту B

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал, бутилгидроксианизол, кислота лимонная безводная, кислота аскорбиновая, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, гипромеллоза, тальк, пропиленгликоль, титана диоксид.

№  UA/3792/01/02 от 17.08.2020По рецепту B

Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, крахмал, бутилгидроксианизол, кислота лимонная безводная, кислота аскорбиновая, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, гипромеллоза, тальк, пропиленгликоль, титана диоксид.

№  UA/3792/01/04 от 21.06.2018По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. После перорального приема симвастатин из неактивного лактона гидролизуется в печени до соответствующей активной β-гидроксикислотной формы, которая имеет мощную активность в торможении ГМГ-КоА-редуктазы. Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат (начальная и лимитирующая стадия биосинтеза ХС).
Подтверждено, что симвастатин снижает как нормальные, так и повышенные концентрации ЛПНП. ЛПНП образуются из ЛПОНП и преимущественно катаболизируются рецепторами ЛПНП. Механизм ЛПНП-понижающего эффекта симвастатина может быть связан как со снижением концентрации ХС ЛПОНП, так и с индукцией рецепторов ЛПНП, что приводит к сокращению продуцирования и повышения катаболизма ХС ЛПНП. Также при применении симвастатина существенно снижается уровень аполипопротеина B. Кроме того, симвастатин умеренно повышает уровень ХС ЛПВП и снижает уровень ТГ в плазме крови. В результате этих изменений уменьшается соотношение общего ХС к ХС ЛПВП и ХС ЛПНП к ХС ЛПВП.
ИБС. По данным исследования, лечение симвастатином в дозе 40 мг/сут по сравнению с плацебо значительно снижает летальность по разным причинам у пациентов, в связи со снижением летальности от инфаркта миокарда. Снижение летальности от несосудистых заболеваний не достигало статистической значимости. Также симвастатин снижает риск больших коронарных приступов (составленный конечный показатель с нелетального инфаркта миокарда и летальности от ИБС). Симвастатин снижает потребность в прохождении процедуры реваскуляции коронарных артерий (в том числе аортокоронарное шунтирование или транслюминальная коронарная ангиопластика) и процедуры реваскуляции периферических и некоронарных сосудов.
Симвастатин снижает риск возникновения инсульта, ишемического инсульта. Кроме того, в подгруппе пациентов с сахарным диабетом симвастатин снижает риск развития макроваскулярных осложнений, а значит, необходимость процедуры реваскуляции периферических сосудов (хирургия или ангиопластика), ампутации нижних конечностей, а также снижает риск возникновения язв на ногах. Пропорциональное снижение частоты событий было одинаковым в каждой подгруппе пациентов без коронарных заболеваний, но с сердечно-сосудистыми заболеваниями или периферическими заболеваниями сосудов, мужчин и женщин в возрасте младше или старше 70 лет, с наличием или отсутствием гипертензии в начале исследований, в частности с уровнем ХС ЛПНП <3 ммоль/л.
По данным исследования, симвастатин снижает риск летального исхода. Симвастатин также снижает риск случаев больших коронарных приступов. Кроме того, симвастатин значительно снижает риск летальных и нелетальных случаев сердечно-сосудистых заболеваний (инсульт и транзиторная ишемическая атака). Есть статически значимые различия между группами в случае летального исхода не от сердечно-сосудистых заболеваний.
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная гиперлипидемия. По данным исследования, в котором сравнивали эффективность и безопасность симвастатина у пациентов с гиперхолестеринемией, наблюдалось снижение ЛПНП, у больных с комбинированной (смешанной) формой гиперлипидемии — снижение ТГ и повышение ЛПВП.
Фармакокинетика. Симвастатин — это неактивный лактон, который гидролизуется in vivo в активную β-гидроксикислоту, мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз в основном происходит в печени; скорость гидролиза в плазме крови очень низкая.
Абсорбция. Симвастатин хорошо всасывается и подвергается пресистемному метаболизму в печени. Превращение в печени зависит от кровообращения в печени. Печень — это основное место действия активной формы. Выявлено, что при пероральном приеме биодоступность симвастатина составляет <5% дозы. C_max активных ингибиторов в плазме крови достигается примерно через 1–2 ч после перорального приема симвастатина. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию. В исследованиях одно- и многократного приема симвастатина выявлено, что накопления препарата при многократном приеме не происходит.
Распределение. Связывание симвастатина и его основного активного метаболита с белками плазмы крови составляет ≥95%.
Выведение. Симвастатин — это субстрат CYP 3A4. Основными метаболитами симвастатина, представленными в плазме крови человека, являются β-гидроксикислота и 4 дополнительных активных метаболита. После перорального приема радиоактивного симвастатина мужчиной 13% полученной дозы было выведено с мочой и 60% — с калом на протяжении 96 ч. Количество, выведенное с калом, — эквивалент препарата, который абсорбировался и выделился с желчью. После в/в инъекции β-гидроксикислого метаболита его средний T_½ составляет 1,9 ч. В среднем только 0,3% дозы при в/в введении выводилось с мочой в виде метаболитов.

ПОКАЗАНИЯ:

гиперхолестеринемия. Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии как дополнение к диете, когда ответа на диету и других немедикаментозных средств лечения (например физические упражнения, уменьшение массы тела) недостаточно.
Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другой гиполипидемической терапии (например аферез ЛПНП), если такие методы лечения не являются достаточными.
Сердечно-сосудистая профилактика. Снижение сердечно-сосудистой летальности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом, с нормальными или повышенными уровнями ХС, как дополнительная терапия для коррекции других факторов риска и к другой кардиопротекторной терапии (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

ПРИМЕНЕНИЕ:

суточные дозы препарата Вазилип от 5 мг (применять лекарственную форму с соответствующим дозированием) до 80 мг следует применять 1 раз в сутки, вечером. При подборе дозы препарата Вазилип менять ее следует с интервалами не менее 4 нед до достижения максимальной суточной дозы 80 мг, которую необходимо принимать 1 раз в сутки в вечернее время. Доза 80 мг рекомендуется только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли цели лечения с помощью низких доз, и когда ожидается, что польза будет преобладать над потенциальными рисками (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Фармакодинамика).
Гиперхолестеринемия
Пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой он должен придерживаться в течение всего курса лечения.
Обычно начальная доза составляет 10–20 мг/сут, которую принимают однократно, вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более чем на 45%) снижение уровня ХС ЛПНП, начальная доза может составлять 20–40 мг 1 раз в сутки вечером. Подбор доз, в случае необходимости, необходимо осуществлять, как указано выше.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
Рекомендуемая начальная доза препарата Вазилип — 40 мг/сут однократно вечером. Препарат следует применять как дополнение к другому гиполипидемическому лечению (например аферез ЛПНП) или если такое лечение недоступно.
Сердечно-сосудистая профилактика
Обычная доза препарата Вазилип для пациентов с высоким риском развития ИБС (в сочетании с гиперлипидемией или без нее) составляет 20–40 мг/сут однократно вечером. Медикаментозную терапию можно начать одновременно с диетой и физкультурой. Подбор доз, в случае необходимости, необходимо осуществлять, как указано выше.
Сопутствующая терапия
Вазилип эффективен в виде монотерапии, а также в сочетании с секвестрантами желчных кислот. Дозу следует принимать либо не менее чем за 2 ч до, либо не менее чем через 4 ч после приема секвестрантов желчных кислот.
Для пациентов, которые принимают Вазилип одновременно с фибратами, кроме гемфиброзила (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), либо с фенофибратом, доза не должна превышать 10 мг/сут. Для пациентов, которые одновременно с препаратом принимают амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем, суточная доза вазилип не должна превышать 20 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Почечная недостаточность
Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости в коррекции дозы.
Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) следует тщательно оценить целесообразность назначения препарата в дозе 10 мг/сут и, если такая дозировка считается необходимой, препарат следует назначать с осторожностью.
Применение у пациентов пожилого возраста
Не требуется коррекции дозы.
Применение у детей и подростков (10–17 лет)
Для детей и подростков (мальчики в возрастной стадии II по Таннеру и старше и девушки, у которых по крайней мере один год присутствует менструальный цикл) в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки вечером. До начала лечения симвастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которую следует соблюдать при лечении симвастатином.
Рекомендуемые дозы — 10–40 мг/сут, максимальная рекомендуемая доза составляет 40 мг/сут. Дозу следует подбирать индивидуально, в соответствии с целями лечения, по рекомендациям лечения в педиатрии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Фармакодинамика). Подбор дозы следует проводить с интервалами в 4 нед или больше.
Опыт применения препарата у подростков ограничен.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

гиперчувствительность к симвастатину или любому компоненту препарата. Заболевания печени в острой стадии или стойкое повышение уровня трансаминаз в плазме крови неизвестного генеза. Одновременное применение мощных ингибиторов CYP 3A4 (препаратов, увеличивающих AUC примерно в 5 раз или более), таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы протеазы ВИЧ (например нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Сопутствующий прием гемфиброзила, циклоспорина или даназола.
Период беременности и кормления грудью (см. Применение в период беременности и кормления грудью).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

со стороны крови и лимфатической системы: анемия.
Со стороны психики: бессонница, депрессия.
Со стороны нервной системы: головная боль, парестезии, головокружение, периферическая нейропатия; ухудшение памяти.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: интерстициальное заболевание легких (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны пищеварительного тракта: запор, боль в животе, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит/желтуха; летальная и нелетальная печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, зуд, алопеция.
Со стороны костно-мышечной системы: миопатия (включая миозит), рабдомиолиз с почечной недостаточностью или без нее, миалгия, мышечные спазмы, судороги, миозит, полимиозиты, тендиопатия, иногда затрудненная разрывами.
Со стороны половых органов и молочной железы: эректильная дисфункция.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения.
Сообщалось о случаях выраженного синдрома гиперчувствительности, включавшего некоторые из таких проявлений: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышение СОЭ, артрит и артралгия, крапивница, фотосенсибилизация , лихорадка, приливы, одышка и недомогание.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (АлАТ, АсАТ, γ-глутамилтранспептидазы), повышение уровня ЩФ, повышение уровня сывороточной КФК.
При приеме статинов, включая Вазилип, сообщали о повышении HbA1c и уровня глюкозы в плазме крови в состоянии натощак.
Были сообщения о нарушении когнитивной функции (например потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов, включая симвастатин. В целом нарушения были несерьезными и обратимыми после прекращения приема статина; время до начала появления (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптомов (в среднем 3 нед) было разным.
Очень редко наблюдались случаи иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня КФК в плазме крови, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов.
Дополнительные побочные эффекты, отмеченные после приема некоторых статинов:

• нарушение сна, в том числе бессонница и ночные кошмары;
• половая дисфункция;
• сахарный диабет: частота зависит от наличия/отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м², повышенный уровень ТГ, АГ в анамнезе).

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

миопатия/рабдомиолиз. Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или общей слабости и сопровождается повышением активности КФК более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Миопатия может проявляться в форме рабдомиолиза, иногда сопровождается ОПН, обусловленной миоглобинурией. Риск миопатии возрастает за счет повышения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови.
Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата. Риск появления миопатии выше у пациентов, принимающих 80 мг симвастатина, по сравнению с таковым у лиц, получающих другую, основанную на статине, терапию с подобной эффективностью относительно снижения ХС ЛПНП. Поэтому дозу препарата 80 мг следует применять только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, не достигших эффекта лечения препаратом в более низких дозах, и когда ожидается, что польза будет преобладать над потенциальными рисками. Для пациентов, принимающих симвастатин 80 мг, и которым необходим препарат взаимодействия, следует применять симвастатин в более низкой дозе или альтернативный, основанный на статине, режим с меньшим потенциалом взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. ниже Меры для снижения риска появления миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами, ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Измерение КФК. Уровень КФК не следует измерять после энергичных физических упражнений или при наличии любой вероятной альтернативной причины повышения КФК, поскольку это затрудняет толкование имеющихся значений. При значительном повышении уровня КФК в начале (более 5-кратного по сравнению с верхней границей нормы), уровни следует повторно измерить через 5–7 дней для подтверждения результатов.
Перед лечением. Всех пациентов, начинающих терапию симвастатином, а также лиц, которым была повышена доза симвастатина, требуется предупредить о возможности возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения любой мышечной боли неясного характера, болезненности в мышцах или мышечной слабости.
Следует соблюдать осторожность относительно пациентов с благоприятными факторами развития рабдомиолиза. Уровень КФК необходимо измерить до начала лечения в таких ситуациях:

• пожилой возраст (≥65 лет);
• женский пол;
• нарушение функции почек;
• неконтролируемый гипотиреоз;
• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц;
• наличие в анамнезе мышечной токсичности, вызванной статинами или фибратом;
• злоупотребление спиртным.

В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы, а также рекомендуется клинический мониторинг. Если раньше у пациента было нарушение со стороны мышц при приеме фибратов или статина, лечение другим средством этого класса необходимо начинать с осторожностью.
При значительном исходном повышении уровня КФК (в >5 раз выше верхней границы нормы) лечение не следует начинать.
Во время лечения. При возникновении боли, слабости или спазмов во время приема статина следует измерить уровни КФК. Если выявлено, что эти уровни при отсутствии серьезных физических нагрузок значительно повышены (в >5 раз выше верхней границы нормы), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц являются тяжелыми и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровни КФК в <5 раз выше верхней границы нормы, требуется рассмотреть необходимость прекращения лечения. Если подозревается миопатия по любой другой причине, лечение следует прекратить.
Если симптомы исчезли и уровни КФК нормализовались, необходимо рассмотреть повторный прием того же препарата или альтернативного статина в низкой дозе и под тщательным контролем.
Значительную долю миопатии отмечали у пациентов, у которых повышали дозу до 80 мг (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА, Фармакодинамика). Рекомендуется проводить периодическое определение уровня КФК, поскольку это поможет выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии.
Терапию симвастатином необходимо временно прекратить у пациентов за несколько дней до выполнения обширных оперативных вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств.
Меры для снижения риска развития миопатии/рабдомиолиза.
1. Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно повышается при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP 3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Риск развития миопатии и рабдомиолиза также повышается при одновременном применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина. Комбинированного применения симвастатина в дозах более 20 мг/сут вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Применение симвастатина с ингибиторами CYP 3A4, итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Если терапию мощными ингибиторами CYP 3A4 (увеличивают AUC примерно в ≥5 раз) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином на время приема данных препаратов (и рассмотреть вариант применения альтернативного статина). Более того, следует с осторожностью одновременно применять симвастатин с определенными менее мощными ингибиторами CYP 3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Необходимо избегать сочетанного приема грейпфрутового сока и симвастатина.
2. Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут для пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрата (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Следует с осторожностью назначать фенофибрат с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может вызвать миопатию при отдельном применении.
3. Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при одновременном применении фузидиевой кислоты со статинами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Симвастатин не следует принимать одновременно с фузидиевой кислотой. Имеются сообщения о рабдомиолизе (включая несколько летальных случаев) у пациентов, принимавших эту комбинацию (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Пациентам, для которых применение системной фузидиевой кислоты является жизненно важным, лечение статинами следует прекратить на время лечения фузидиевой кислотой. Пациенту следует порекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления у него любых симптомов слабости в мышцах, боли или болезненности. Терапию статинами можно восстановить через 7 дней после приема последней дозы фузидиевой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное лечение фузидиевой кислотой, например при тяжелых инфекциях, сочетанный прием симвастатина и фузидиевой кислоты возможен, но только под тщательным медицинским наблюдением.
4. Пациенты, которые принимают другие лекарственные средства, имеющие умеренный ингибирующий эффект на CYP 3A4, одновременно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, могут иметь повышенный риск развития миопатии. При сочетанном применении симвастатина с умеренным ингибитором CYP 3A4 (препараты, которые увеличивают AUC в ≈2–5 раз) может потребоваться коррекция дозы симвастатина. Для применения с отдельными умеренными ингибиторами CYP 3A4, например дилтиаземом, рекомендуется максимальная доза 20 мг симвастатина (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
5. Очень редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сочетанным приемом ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы и липидомодифицирующих доз (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты); каждый из этих препаратов может вызвать миопатию.
Врачи, рассматривающие вариант комбинированной терапии симвастатином с липидомодифицирующими дозами (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин, должны внимательно оценить соотношение потенциальной пользы/риска и тщательно наблюдать пациентов относительно появления любых проявлений и симптомов боли в мышцах, болезненности или слабости, в частности в течение первых месяцев терапии, и при повышении дозы любого из этих лекарственных препаратов.
6. Следует с осторожностью лечить симвастатином пациентов китайской национальности (в частности дозами 40 мг или выше) одновременно с липидомодифицирующими дозами (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин. Поскольку риск миопатии при приеме статинов зависит от дозы, пациентам китайской национальности не рекомендуется применение симвастатина 80 мг с липидомодифицирующей дозами (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин. Неизвестно, существует ли повышенный риск миопатии у других пациентов азиатского происхождения, которые принимают симвастатин в сочетании с липидомодифицирующими дозами (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин.
Влияние на печень. В ходе клинических исследований у некоторых взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечалось устойчивое повышение печеночных ферментов (в >3 раза выше верхней границы нормы). При отмене препарата у этих пациентов активность трансаминаз обычно постепенно возвращалась к исходному уровню.
Перед началом лечения, а затем в соответствии с клиническими показаниями, всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам, у которых планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг/сут, дополнительные функциональные печеночные пробы следует проводить до начала титрирования, затем — через 3 мес после достижения дозы 80 мг/сут, после чего периодически повторять (например 1 раз в полгода) в течение 1-го года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повысился уровень трансаминаз в сыворотке крови. Этим больным контроль функции печени следует повторить немедленно и чаще проводить в дальнейшем. В случае, когда уровень трансаминаз возрастает, особенно при стойком превышении в 3 раза верхней границы нормы, препарат необходимо отменить. Следует отметить, что АлАТ может выходить из мышечной ткани, поэтому повышение АлАТ с КФК может свидетельствовать о миопатии (см. Миопатия/рабдомиолиз).
Редко сообщалось о фатальной и нефатальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе симвастатин. При появлении серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухи во время лечения симвастатином требуется немедленно прервать терапию. Если не установлена альтернативна этиология, не следует снова начинать прием препарата.
Препарат необходимо применять с осторожностью у пациентов, злоупотребляющих алькогольными напитками.
При лечении симвастатином, как и другими гиполипидемическими средствами, сообщалось об умеренном (в <3 раза выше верхней границы нормы) повышении активности трансаминаз в сыворотке крови. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали отмены терапии.
Сахарный диабет. Некоторые данные указывают на то, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут повлиять на уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако над таким риском преобладает польза снижения статинами сосудистого риска, и поэтому он не должен быть причиной для прекращения лечения статинами. Пациенты с риском (глюкоза натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м², повышенные ТГ, АГ) требуют мониторинга как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными стандартами.
Интерстициальное заболевание легких. О случаях интерстициального заболевания легких сообщали при применении некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Соответствующие проявления могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.
Офтальмологическое обследование. При отсутствии любого медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Известные на сегодня данные длительных клинических испытаний не указывают на наличие вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.
Применение у лиц пожилого возраста. Эффективность применения симвастатина для лечения больных в возрасте >65 лет, применявших его во время контролируемых клинических исследований, оценивали в отношении снижения уровней общего и ХС ЛПНП, она оказывалась такой же, как и для популяции в целом. Повышения частоты побочных эффектов не отмечено.
Особые предостережения относительно вспомогательных веществ. Поскольку препарат содержит лактозу, это необходимо учитывать при применении у больных с наследственной непереносимостью лактозы.
Применение в период беременности и кормления грудью
Применение симвастатина беременным противопоказано. Никаких контролируемых клинических исследований с участием беременных женщин не проводили, безопасность применения пока не установлена. Есть редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.
Хотя нет никаких доказательств того, что частота появления врожденных аномалий у потомков пациентов, принимавших симвастатин или другой подобный ингибитор ГМК-КоА-редуктазы, отличается от наблюдаемой в общей популяции, лечение матери симвастатином может снизить у плода уровень мевалоната, который является прекурсором биосинтеза ХС.
Атеросклероз является хроническим процессом. Отказ от приема гиполипидемических средств в период беременности должен незначительно влиять на результаты лечения первичной гиперхолестеринемии. По этим причинам симвастатин нельзя назначать беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть или с предполагаемой беременностью. Прием симвастатина следует приостановить на весь период беременности или пока не будет подтверждения, что женщина не беременна (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Кормление грудью. Применение симвастатина в период кормления грудью противопоказано. Неизвестно, выделяется ли симвастатин или его метаболиты в грудное молоко. Поскольку значительное количество лекарств проникают в грудное молоко, а также из-за высокого риска серьезных побочных реакций, женщинам, применяющим симвастатин, следует воздержаться от кормления грудью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Дети. Оценивалась безопасность и эффективность симвастатина для подростков девушек, у которых не менее 1 год назад начались менструации, и мальчиков в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией. Профиль побочных эффектов у пациентов, принимавших симвастатин, был подобен таковому у пациентов, принимавших плацебо. Дозы более 40 мг не исследовали в этой группе пациентов. В исследовании не были зафиксированы влияние симвастатина на рост и половое развитие подростков, а также на продолжительность менструального цикла у девочек (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Девушки должны быть проинформированы о необходимости контрацепции при применении симвастатина.
Применение симвастатина не исследовалась у пациентов в возрасте до 10 лет, а также у девочек, у которых еще не начались менструации.
Влияние длительного применения на физическое, интеллектуальное и половое развитие неизвестен.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Учитывая возможность возникновения побочных реакций, таких как головокружение и судороги, следует воздерживаться от управления транспортом или работы с механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

изучение проводилось только у взрослых.
Фармакодинамические взаимодействия
Взаимодействие с гиполипидемическими лекарственными средствами, назначение которых отдельно может приводить к миопатии
Риск миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при одновременном применении симвастатина с фибратами и ниацином (никотиновой кислотой) ≥1 г/сут. Кроме того, существует фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, что приводит к повышению уровня симвастатина в плазме крови. Нет ни одного доказательства, что при одновременном применении симвастатина и фенофибрата риск развития миопатии выше, чем при применении этих препаратов по отдельности. Относительно других фибратов нет надлежащих данных о фармаконадзоре и фармакокинетике. В редких случаях возникновение миопатии/рабдомиолиза ассоциируется с общим применением симвастатина и гиполипидемической дозы ниацина ≥1 г/сут.
Фармакокинетические взаимодействия
Рекомендации по применению средств, вступающих во взаимодействие, приведены в таблице ниже.
Лекарственные взаимодействия, связанные с повышением риска возникновения миопатии/рабдомиолиза

Влияние других лекарственных средств на симвастатин
Взаимодействие с ингибиторами CYP 3A4. Симвастатин — это субстрат CYP 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 повышают риск возникновения миопатии и рабдомиолиза вследствие повышения концентрации ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время терапии симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, флуконазол, позаконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ (нелфинавир) и нефазодон. Сопутствующий прием итраконазола приводит к увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты (активного метаболита бета-гидроксикислоты) более чем в 10 раз, телитромицина — более чем в 11 раз. Поэтому комбинация с итраконазолом, кетоконазолом, флуконазолом, позаконазолом, ингибиторами протеазы ВИЧ (нелфинавиром), эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном противопоказана. Если лечение итраконазолом, кетоконазолом, флуконазолом, позаконазолом, эритромицином, кларитромицином или телитромицином необходимо, терапию симвастатином следует прекратить на время проведения курса лечения. Применение симвастатина с некоторыми другими, менее мощными ингибиторами CYP 3A4 (циклоспорином, верапамилом и дилтиаземом) следует проводить с осторожностью.
Циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина, особенно с симвастатином в высоких дозах, возрастает вероятность развития миопатии/рабдомиолиза. Таким образом, у пациентов, получающих сопутствующее лечение циклоспорином, доза симвастатина не должна превышать 10 мг/сут. Хотя механизм этого взаимодействия в полной мере не выяснен, циклоспорин продемонстрировал увеличение AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC для симвастатиновой кислоты, вероятно, происходит благодаря торможению CYP 3A4.
Даназол. Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно повышается при одновременном применении даназола с симвастатином в высоких дозах.
Гемфиброзил. Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, ввиду торможения метаболического пути глюкуронизации.
Амиодарон. Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении симвастатина с амиодароном при условии приема симвастатина в высоких дозах. В клиническом исследовании о возникновении миопатии сообщили у 6% пациентов, принимавших 80 мг симвастатина и амиодарон. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с амиодароном.
Блокаторы кальциевых каналов
Верапамил. Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном назначении верапамила с симвастатином в дозе 40 или 80 мг.
Фармакокинетические исследования показали, что одновременное назначение верапамила приводит к увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,3 раза, в том числе, вероятно, благодаря подавлению CYP 3A4. Таким образом, у пациентов, получающих верапамил, доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут, за исключением случаев, когда ожидаемый клинический эффект преобладает над повышенным риском развития миопатии и рабдомиолиза.
Дилтиазем. Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном назначении дилтиазема и симвастатина в дозе 80 мг. Риск развития миопатии у пациентов, принимающих симвастатин в дозе 40 мг и дилтиазем, не возрастает. В фармакокинетическом исследовании сопутствующий прием дилтиазема вызвал увеличение экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,7 раза, вероятно, благодаря торможению CYP 3A4. Таким образом, у пациентов, получающих сопутствующее лечение дилтиаземом, доза симвастатина не должна превышать 40 мг/сут, если ожидаемый клинический эффект преобладает над повышенным риском развития миопатии и рабдомиолиза.
Амлодипин. Риск возникновения миопатии повышается при сопутствующем назначении амлодипина и симвастатина в дозе 80 мг. Риск развития миопатии у пациентов, принимающих симвастатин в дозе 40 мг и амлодипин, не возрастает. В фармакокинетическом исследовании сопутствующий прием амлодипина вызвал увеличение экспозиции симвастатиновой кислоты в 1,6 раза.
Таким образом, у пациентов, получающих сопутствующее лечение амлодипином, доза симвастатина не должна превышать 40 мг/сут, если ожидаемый клинический эффект преобладает над повышенным риском развития миопатии и рабдомиолиза.
Умеренные ингибиторы CYP 3A4. Пациенты, которые принимают другие лекарственные средства, имеющие умеренное ингибирующее влияние на CYP3 A4, сочетанно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск появления миопатии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Ниацин (никотиновая кислота). Редко миопатия/рабдомиолиз ассоциируются с сопутствующей терапией симвастатином и ниацином (никотиновой кислотой) в дозе ≥1 г/сут. В фармакокинетическом исследовании результатом сопутствующего приема 1 дозы 2 г никотиновой кислоты пролонгированного действия и симвастатина 20 мг было незначительное увеличение AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты и С_max симвастатиновой кислоты в плазме крови.
Фузидиевая кислота. Вероятность развития миопатии может повышаться при одновременном назначении фузидиевой кислоты со статинами, в том числе симвастатином. При применении симвастатина сообщалось о единичных случаях развития рабдомиолиза. Может быть рассмотрен вопрос о временном приостановлении лечения симвастатином. Если одновременное применение фузидиевой кислоты и симвастатина необходимо, следует тщательно контролировать состояние таких пациентов.
Грейпфрутовый сок. Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повысить концентрацию в плазме крови препаратов, метаболизирующихся под влиянием CYP 3A4. Повышение активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы после стандартного употребления 250 мл сока в сутки является минимальным (составляет 13% ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови и измеряется AUC) и не имеет клинического значения. Однако потребление большого объема сока значительно повышает уровень ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови, в связи с этим необходимо избегать употребления сока грейпфрута при применении симвастатина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/рабдомиолиз).
Колхицин. При одновременном приеме колхицина и симвастатина у больных с почечной недостаточностью сообщалось о случаях возникновения миопатии и рабдомиолиза. Пациентам, принимающим данную комбинацию лекарств, рекомендуется тщательное наблюдение.
Рифампицин. Поскольку рифампицин является мощным индуктором CYP 3A4, у пациентов, которые его принимают длительно (например терапия туберкулеза), может снижаться эффективность симвастатина. В фармакокинетическом исследовании у здоровых добровольцев AUC симвастатиновой кислоты уменьшилась на 93% при одновременном приеме с рифампицином.
Влияние симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств
Симвастатин не оказывает угнетающего действия на цитохром P450 3A4. Таким образом, ожидается, что симвастатин не повлияет на плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с помощью цитохрома P450 3A4.
Пероральные антикоагулянты. В двух клинических исследованиях (при участии здоровых добровольцев — в одном и при участии пациентов с гиперхолестеринемией — в другом) при приеме 20–40 мг симвастатина в сутки умеренно усиливался эффект кумариновых антикоагулянтов, а именно, протромбиновое время; международное нормализованное отношение увеличилось от начального 1,7 до 1,8 и от 2,6 до 3,4 у добровольцев и больных соответственно. Очень редко сообщалось о повышении международного нормализованного отношения. У пациентов, которые принимают кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время следует контролировать перед началом приема симвастатина и достаточно часто проверять на протяжении начального периода для выявления и предупреждения любых значительных отклонений. При стабильных значениях протромбинового времени его можно контролировать через интервалы, которые рекомендованы для пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты. При изменении дозирования или прекращении приема симвастатина процедуру следует повторить. Терапия симвастатином не ассоциировалась с кровотечениями или другими изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

на данный момент описано только несколько случаев передозировки. Максимальная принятая доза — 3,6 г, при этом ни у одного пациента не выявлено специфических симптомов. Во всех случаях передозировки исход был благополучный, без осложнений. При передозировке лечение симптоматическое.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 30 °С.