Прочие ингредиенты: гипромеллоза 4000 (3000 мпа.с), этилцеллюлоза 20мпа.с, натрия сахаринат, макрогол 6000, тальк, титана диоксид, 30% дисперсия полиакрилата, гипромеллоза (6 мпа.с).

1 таблетка содержит 199,8 мг вальпроата натрия и 87 мг вальпроевой кислоты.
Прочие ингредиенты: гипромеллоза 4000 (3000 мПа·с), этилцеллюлоза (20 мПа·с), кремния диоксид коллоидный гидратированный, натрия сахаринат, гипромеллоза (6 мПа·с), макрогол 6000, тальк, титана диоксид, 30% дисперсия полиакрилата.

№  UA/10298/01/01 от 02.07.2021 до 02.07.2026По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. В фармакологических исследованиях на животных вальпроат ингибировал различные экспериментально индуцированные судороги (генерализованные и фокальные). Аналогично и у людей противоэпилептический эффект препарата также может наблюдаться при различных типах эпилепсии. Вальпроат, скорее всего, действует путем усиления ГАМК-ергической активности, ингибируя или сдерживая распространение электрического разряда.
В некоторых исследованиях in vitro наблюдалось стимулирующее действие вальпроата на репликацию ВИЧ-1. Однако этот эффект не явно выражен и не является воспроизводимым во всех экспериментах. Клинические последствия этого наблюдения у ВИЧ-1-инфицированных пациентов неизвестны. Эти данные нужно учитывать при оценке вирусной нагрузки в случае применения вальпроата натрия у ВИЧ-1-инфицированных пациентов.
Фармакокинетика. Всасывание. Биодоступность вальпроата в плазме крови после его перорального применения составляет около 100%.
Препарат Депакин Хроно 300 мг находится в плазме крови в виде вальпроевой кислоты. Препарат Депакин Хроно 300 мг немедленно всасывается в ЖКТ. Его абсорбция является постоянной и длительной. Поэтому отсутствуют пики концентрации в плазме крови, а терапевтические концентрации вальпроевой кислоты лучше поддерживаются со временем.
Распределение. Объем распределения вальпроевой кислоты преимущественно ограничен кровью и внеклеточной жидкостью, претерпевающей быстрый обмен. Вальпроевая кислота преимущественно связывается с альбумином плазмы крови. Связывание с белками является дозозависимым и насыщаемым. При общих уровнях в плазме крови 40–100 мг/л, как правило, 6–15% вальпроевой кислоты является несвязанным.
Уровень вальпроевой кислоты в СМЖ приближен к концентрации несвязанного вещества в плазме крови (около 10%).
Вальпроевая кислота подвергается диализу, однако гемодиализированная фракция очень ограничена (составляет около 10%) в результате связывания действующего вещества с альбумином.
Вальпроевая кислота проникает через плацентарный барьер (см. Применение в период беременности или кормления грудью) как у животных, так и у людей:
– у животных вальпроат проникает через плацентарный барьер примерно в таком же количестве, как и у людей.
– В нескольких публикациях оценена концентрация вальпроата в пуповине новорожденных во время родов у людей. Концентрация вальпроата в сыворотке крови пуповины, соответствующая концентрации у плода, была подобной или незначительно выше концентрации в организме матери.
При применении препарата Депакин Хроно 300 мг у женщин, которые кормят грудью, вальпроевая кислота поступает в грудное молоко (1–10% от общей концентрации в сыворотке крови).
Необходимо примерно 3–4 дня, а в некоторых случаях больше, чтобы достичь равновесной концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови при инициировании длительной терапии препаратом Депакин Хроно 300 мг.
Эффективным терапевтическим диапазоном уровня вальпроевой кислоты в плазме крови, как правило, считается уровень 40–100 мг/л (278–694 мкмоль/л). В случае сохранения общего уровня вальпроевой кислоты в плазме крови более 150 мг/л (1040 мкмоль/л) необходимо снижение суточной дозы.
Метаболизм. Метаболизм препарата Депакин Хроно 300 мг происходит преимущественно в печени. Основными метаболическими путями является конъюгация с глюкуроновой кислотой и бета-окисление. В отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроат натрия не ускоряет свою собственную деградацию или деградацию других веществ, таких как эстрогены-прогестагены. Это свойство указывает на то, что он не индуцирует ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450.
Выведение. В течение длительного лечения средний Т_½ вальпроевой кислоты из плазмы крови у взрослых составляет 10,6 ч (но может колебаться от 5 до 20 ч), что является основой для схемы дозирования 2 раза в сутки. У доношенных младенцев Т_½ составляет 20–30 ч. Однако он быстро приближается к значениям, характерным для взрослых, по мере того как ребенок взрослеет. Вальпроевая кислота выделяется преимущественно почками. Небольшая фракция остается неизмененной, но большая часть определяется в моче в виде метаболитов.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. У пациентов с почечной недостаточностью уровень связывания с альбумином снижен. В связи с этим следует учитывать увеличение свободной фракции вальпроевой кислоты в плазме крови и соответствующим образом снижать дозу.
У пациентов пожилого возраста выявлены изменения фармакокинетических параметров, но они были незначительными. Таким образом, для подбора дозы решающим является клинический ответ больного (контроль приступов).
Данные доклинических исследований. В исследованиях на животных отмечалось тератогенное действие препарата у мышей, крыс и кроликов.
Мутагенность. Результаты генотоксических исследований индукции генных мутаций и хромосомных аберраций не указывали на наличие генотоксических эффектов вальпроата in vitro (в тесте Эймса), в клетках лимфомы мышей L5178Y в локусе тимидинкиназы (анализ лимфомы мышей), а также не выявили индукции активности по восстановлению ДНК в первичной культуре гепатоцитов крыс. In vivo после перорального применения вальпроат не индуцировал возникновение хромосомных аберраций в костном мозге крыс или доминантных летальных эффектов у мышей.
Однако в публикациях сообщалось об увеличении количества случаев повреждения ДНК и хромосом (разрывы нитей ДНК, хромосомные или микроядерные аберрации) у грызунов после интраперитонеального воздействия препарата. Однако значимость этих результатов, полученных после интраперитонеального введения, неизвестна.
Статистически значимое повышение частоты сестринского хроматидного обмена (СХО) наблюдалось у пациентов, принимавших вальпроат, по сравнению со здоровыми лицами, которые вальпроат не применяли. Однако, возможно, на эти данные повлияли определенные факторы. Два опубликованных исследования частоты СХО у пациентов с эпилепсией, получавших лечение вальпроатом, по сравнению с больными, не получавшими лечения, продемонстрировали противоречивые результаты. Биологическая значимость повышения частоты СХО неизвестна.
Канцерогенность. Проводились 2-летние исследования канцерогенности на мышах и крысах, получавших пероральные дозы вальпроата около 80 и 160 мг/кг/сут (что является максимальными допустимыми дозами для этих видов, но ниже максимальной рекомендованной дозы для людей на основе площади поверхности тела). У самцов крыс отмечали подкожные саркомы, а у самцов мышей — гепатоцеллюлярные карциномы и бронхиолярно-альвеолярные аденомы с незначительно большей частотой, чем контрольные показатели в параллельном исследовании, однако сравнимые с историческими контрольными показателями. Таким образом, вальпроат натрия нельзя считать канцерогенным.
Репродуктивная токсичность
Эмбриофетальное и постнатальное развитие. Тератогенные (пороки многих систем органов) и эмбриотоксические эффекты были продемонстрированы на мышах, крысах, кроликах и обезьянах.
В публикациях сообщалось об отклонении поведения в первом поколении мышей и крыс после воздействия in utero клинически значимых доз/количества препарата. У мышей также отмечали изменения поведения во втором и третьем поколениях, хотя в третьем поколении они были менее выраженными после острого воздействия in utero в первом поколении. Значимость этих результатов для людей неизвестна.
Фертильность. В ходе исследований хронической токсичности при применении препарата в высоких дозах у крыс и собак выявлены атрофия яичек и снижение сперматогенеза. Однако при этом исследования фертильности не выявили неблагоприятного влияния препарата у крыс.

ПОКАЗАНИЯ:

основным показанием к применению препарата Депакин Хроно 300 мг, желательно в качестве монотерапии, является первичная генерализованная эпилепсия: малые эпилептические припадки/абсансная эпилепсия, массивные билатеральные миоклонические судороги, большие приступы эпилепсии с миоклонией или без нее, фотосенситивные формы эпилепсии.
Также препарат Депакин Хроно 300 мг в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими средствами эффективен при следующих заболеваниях:
– вторичная генерализованная эпилепсия, особенно синдром Веста (судороги у детей раннего возраста) и синдром Леннокса — Гасто;
– парциальная эпилепсия с простой или комплексной симптоматикой (психосенсорные формы, психомоторные формы);
– эпилепсия со вторичной генерализацией;
– смешанные формы эпилепсии (генерализованные и парциальные).
Лечение эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами, при наличии противопоказаний к применению или непереносимости лития.
Профилактика рецидивов дистимических эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении эпизодов мании отмечается терапевтический ответ на терапию вальпроатом.

ПРИМЕНЕНИЕ:

дети женского пола, подростки женского пола, женщины репродуктивного возраста и беременные. Лечение препаратом нужно начинать и проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения эпилепсии или биполярных расстройств. Лечение вальпроатом следует назначать детям женского пола и женщинам репродуктивного возраста только в том случае, если другие виды терапии неэффективны или не переносятся пациентами (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью). В таком случае вальпроат назначается в соответствии с требованиями Программы предотвращения беременности (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Пользу и риск применения этого препарата необходимо тщательно пересматривать при регулярной оценке лечения. В отдельных случаях, когда вальпроат является единственным вариантом лечения в период беременности у женщин с эпилепсией, его назначают в качестве монотерапии в низкой дозе, при которой наблюдается эффект лечения, и, если возможно, в виде лекарственной формы с пролонгированным высвобождением во избежание высоких пиковых концентраций в плазме крови. Суточную дозу лекарственной формы с непролонгированным высвобождением нужно разделять по крайней мере на 2 приема (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Эстрогенсодержащие препараты. Вальпроат не снижает эффективности гормональных контрацептивов. Однако эстрогенсодержащие препараты, в частности эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут повышать клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и потенциальному снижению эффективности вальпроата.
Врачи, которые назначают препарат, должны контролировать клинический ответ (контроль судорог или настроения) в начале или при прекращении приема эстрогенсодержащих препаратов. Рекомендуется мониторинг уровня вальпроата в сыворотке крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Эпилепсия. Обычная доза. Суточную дозу определяют в соответствии с возрастом и массой тела пациента. Однако следует иметь в виду, что диапазон индивидуальной чувствительности к препарату достаточно широк. Оптимальную дозу определяют в соответствии с полученным клиническим ответом. В случае неудовлетворительного контроля судорог или подозрения на возможность развития побочных реакций может потребоваться, кроме клинического наблюдения, определение концентрации лекарственного средства в плазме крови.
В качестве монотерапии первой линии. Благодаря лекарственной форме Хроно (пролонгированное действие) суточную дозу препарата можно применять за один прием. В идеале препарат следует принимать в начале приема пищи. Чаще всего следует применять такие суточные дозы:
– 25 мг/кг массы тела для детей;
– 20–25 мг/кг массы тела для подростков;
– 20 мг/кг массы тела для взрослых;
– 15–20 мг/кг массы тела для лиц пожилого возраста.
Если возможно, прием препарата Депакин Хроно 300 мг следует начинать постепенно. Начальная суточная доза составляет 10–15 мг/кг массы тела, затем ее следует повышать с интервалом 2–3 дня, достигая рекомендуемой суточной дозы примерно через неделю. После достижения необходимой дозы лекарственного средства, применяемого в качестве монотерапии, например 15 мг/кг/сут для лиц пожилого возраста, 20 мг/кг/сут для взрослых или подростков, 25 мг/кг/сут для детей, может потребоваться наблюдение в течение определенного периода. Если клиническая эффективность на этом этапе является удовлетворительной, следует и в дальнейшем придерживаться этой дозы.
В редких случаях, особенно при монотерапии, бывает необходимым применение суточных доз, превышающих 25 мг/кг массы тела, для лиц пожилого возраста, 30 мг/кг массы тела для взрослых или подростков или 35 мг/кг массы тела для детей.
Если эти дозы все еще не позволяют достичь контроля судорог, можно продолжать повышать дозы. Если суточная доза превышает 50 мг/кг массы тела, рекомендуется разделить ее на 3 приема, при этом необходимы дополнительные клиническое наблюдение и контроль показателей биохимического анализа крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Применение препарата Депакин Хроно 300 мг в комбинации с другими противоэпилептическими средствами. Начинать применение вальпроата натрия следует таким же образом, как и при монотерапии первой линии. Средняя суточная доза обычно идентична дозе, рекомендованной для монотерапии. Однако в некоторых случаях эта доза может быть повышена на 5–10 мг/кг массы тела.
Также следует учитывать влияние препарата Депакин Хроно 300 мг на другие противоэпилептические средства (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Замена другого противоэпилептического средства на препарат Депакин Хроно 300 мг. Если планируется постепенно и полностью заменить предыдущий препарат на препарат Депакин Хроно 300 мг, то его следует применять в соответствии с рекомендациями для монотерапии первой линии. Дозу определенных предварительных лекарственных средств, особенно барбитуратов, сразу следует снизить, после чего постепенно продолжать снижение до полной отмены. Период отмены должен продолжаться 2–8 нед.
Эпизоды мании у пациентов с биполярными расстройствами. Рекомендованная начальная доза составляет 20 мг/кг/сут. Эту дозу необходимо как можно быстрее повышать, пока не будет достигнута минимальная терапевтическая доза, которая дает возможность достичь желаемого клинического эффекта.
Как правило, желаемый клинический эффект достигается при концентрации вальпроата в плазме крови 45–125 мкг/мл.
Рекомендуемая поддерживающая доза при лечении биполярного расстройства составляет 1000–2000 мг/сут. Редко доза может быть повышена до максимального уровня — 3000 мг/сут. Следует корректировать дозу в соответствии с индивидуальным клиническим ответом.
Дети и подростки: эффективность и безопасность препарата Депакин Хроно 300 мг для лечения эпизодов мании, ассоциированных с биполярными расстройствами, не исследовали.
Профилактика рецидивов эпизодов мании, которыми сопровождаются биполярные расстройства. Доза для профилактики рецидивов соответствует самой низкой эффективной дозе, позволяющей должным образом контролировать симптомы острой мании у данного пациента. Не следует превышать максимальную суточную дозу 3000 мг.
Специальные инструкции по дозировке. Таблетки Депакин Хроно 300 мг следует принимать, запивая половиной стакана воды, молока или другого безалкогольного напитка.
В связи с процессом пролонгированного высвобождения препарата и типа вспомогательных веществ в составе препарата инертная матрица не всасывается в ЖКТ — она выводится в процессе опорожнения после высвобождения действующего вещества.
Дети. Информацию по лечению эпилепсии у детей см. ПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ.
У пациентов в возрасте до 18 лет оценка эффективности и безопасности препарата Депакин Хроно 300 мг для лечения маниакальных эпизодов, ассоциированных с биполярными расстройствами, не проводилась.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

лечение эпилепсии. Период беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью).
Противопоказан женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью).
Лечение и профилактика биполярных расстройств. Противопоказан беременным (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью).
Противопоказан женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью).
Повышенная чувствительность к препарату, дивальпроату, вальпромиду или любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе.
Острый гепатит.
Хронический гепатит.
Тяжелый гепатит в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванный лекарственными средствами.
Печеночная порфирия.
Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в ядерном гене, кодирующем митохондриальный фермент полимеразу гамма, например с синдромом Альперса — Гуттенлохера, детям в возрасте до 2 лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного с полимеразой гамма, а также пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Недостаточность ферментов цикла мочевины (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

побочные эффекты классифицируются в зависимости от частоты развития: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (≥1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по доступным данным).
Врожденные, семейные и генетические расстройства: врожденные пороки развития и нарушения развития нервной системы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью).
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, тромбоцитопения (сообщалось о случаях дозозависимой тромбоцитопении, которые, как правило, выявлялись в систематическом порядке и не имели каких-либо клинических последствий; у пациентов с бессимптомной тромбоцитопенией простое снижение дозы лекарственного средства, при возможности, с учетом уровня тромбоцитов и контроля заболевания, обычно приводит к устранению тромбоцитопении); нечасто — панцитопения, лейкопения; редко — аплазия костного мозга, эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, макроцитарная анемия, макроцитоз.
В публикациях сообщалось о расстройстве коагуляции, которое соответствует болезни Виллебранда I типа. Перед началом лечения рекомендуется провести гематологические тесты (полный подсчет клеток крови с тромбоцитами, время кровотечения и коагуляционные тесты с анализом фактора VIII), а также перед хирургическим вмешательством или в случае гематомы или спонтанного кровотечения.
Результаты исследований: редко — снижение уровня факторов коагуляции (не менее одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, повышение показателя международного нормализованного отношения) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью). На фоне применения препарата Депакин Хроно 300 мг количество тромбоцитов может уменьшаться на 10 000–30 000/мм³. В большинстве случаев такое уменьшение является дозозависимым и преходящим. В связи с этим рекомендуется определять количество тромбоцитов до начала лечения и через 3 и 6 мес после начала терапии, а также перед хирургическим вмешательством, особенно если доза превышает 30 мг/кг/сут. Редко — дефицит биотина/дефицит биотинидазы.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — тремор; часто — экстрапирамидные расстройства (иногда необратимые), ступор, сонливость, судороги, ухудшение памяти, головная боль, нистагм, тошнота или головокружение (при в/в инъекции головокружение возникает через несколько минут после инъекции и, как правило, спонтанно проходит через несколько минут); нечасто — кома, энцефалопатия, летаргия, обратимый синдром паркинсонизма, атаксия, парестезии, усиление судорог (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); редко — обратимая деменция с атрофией головного мозга, когнитивные расстройства. Сообщалось о нескольких случаях гиперактивности и раздражительности в начале лечения, преимущественно у детей. Очень редко сообщалось о случаях развития неврологических эффектов, таких как спутанность сознания (которые, как правило, легко исчезают), у пациентов, которые вальпроат натрия применяли в комбинации с другими противоэпилептическими средствами, преимущественно с фенобарбиталом, без постепенного включения препарата в схему терапии.
На фоне применения вальпроата наблюдались случаи ступора или летаргии, иногда приводившие к транзиторной коме/энцефалопатии. Они были или изолированными, или сопровождались рецидивом судорог, по поводу которых проводилось лечение, и регрессировали после отмены препарата или снижения дозы. Чаще всего такие эффекты возникают при комплексном лечении (особенно с применением фенобарбитала или топирамата) или после резкого повышения дозы вальпроата натрия.
Нарушения со стороны органа зрения: частота неизвестна — диплопия.
Со стороны органа слуха и ушного канала: часто — глухота (иногда необратимая); частота неизвестна — тиннитус.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — плевральный выпот.
Желудочно-кишечные нарушения: очень часто — тошнота; часто — рвота, заболевания десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в эпигастральной области, диарея, обычно проходящие через несколько дней без необходимости отмены препарата (частоту развития этих расстройств можно существенно уменьшить путем очень постепенного начала применения препарата Депакин Хроно 300 мг (в форме таблеток, покрытых оболочкой) и применения препарата в начале приема пищи. Таким пациентам показано симптоматическое лечение); нечасто — панкреатит, иногда с летальным исходом, который требует немедленной отмены препарата (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Рекомендуется своевременное проведение медицинской оценки (измерение уровня ферментов поджелудочной железы, другие соответствующие осмотры) всех пациентов, принимающих вальпроат натрия/вальпроевую кислоту, при наличии у них острой боли в животе.
Нарушения со стороны почек и мочевых путей: часто — недержание мочи; нечасто — почечная недостаточность; редко — энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, синдром Фанкони, но патофизиологический механизм до настоящего времени не выяснен.
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — гиперчувствительность, транзиторная и/или дозозависимая алопеция, поражения ногтей и ногтевого ложа; нечасто — ангионевротический отек, сыпь; редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема, DRESS-синдром (синдром медикаментозной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой) или синдром медикаментозной гиперчувствительности к препарату. Нарушение роста волос (например необычная текстура волос, изменение цвета, аномальный рост волос).
Эндокринные нарушения: нечасто — синдром неадекватной секреции АДГ, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, андрогенная алопеция и/или повышение уровня андрогенных гормонов); редко — гипотиреоз (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Метаболические и алиментарные нарушения: часто — увеличение массы тела (у 5–10% пациентов), в том числе у подростков и молодых женщин (поскольку увеличение массы тела может привести к увеличению выраженности клинических проявлений синдрома поликистозных яичников, массу тела необходимо тщательно контролировать); часто — гипонатриемия; редко — гипераммониемия* (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ), ожирение.
*Сообщалось о единичных случаях умеренной гипераммониемии без каких-либо существенных изменений в результатах стандартных тестов для оценки функции печени. При отсутствии клинических симптомов прекращение лечения не является необходимым. Однако если гипераммониемия сопровождается неврологическими симптомами, необходимы дополнительные обследования (см. также ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы): редко — миелодиспластический синдром.
Нарушения со стороны сосудов: часто — кровотечение (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); нечасто — васкулит.
Общие нарушения: нечасто — нетяжелые периферические отеки, гипотермия.
Гепатобилиарные нарушения: часто — поражение печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — дисменорея; нечасто — аменорея; редко — влияние на сперматогенез (в частности снижение подвижности сперматозоидов) (см. Применение в период беременности или кормления грудью), поликистозные яичники.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей: редко — снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы у пациентов, получавших длительное лечение вальпроатом (механизм, с помощью которого вальпроат влияет на метаболизм костной ткани, не определен); редко — системная красная волчанка, рабдомиолиз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Нарушения со стороны психики: часто — спутанность сознания, галлюцинации, агрессия*, возбуждение*, нарушение внимания*; редко — патологическое поведение*, психомоторная гиперактивность*, трудности с обучением*.
*Эти эффекты отмечают преимущественно у детей.
Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после одобрения лекарственного средства разрешительными органами является важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения польза/риск применения этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальные системы сообщений.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

программа предотвращения беременности. Ввиду высокого тератогенного потенциала препарата у детей, подвергшихся воздействию препарата внутриутробно (in utero), отмечают высокий риск врожденных пороков развития и неврологических нарушений (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Препарат Депакин Хроно 300 мг противопоказано применять в таких случаях:
лечение эпилепсии:
– Депакин Хроно 300 мг противопоказан беременным, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью);
– Депакин Хроно 300 мг противопоказан женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью);
лечение и профилактика биполярных расстройств:
– Депакин Хроно 300 мг противопоказан беременным (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью);
– Депакин Хроно 300 мг противопоказан женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Применение в период беременности или кормления грудью).
Условия Программы предотвращения беременности
Врач, назначающий препарат, должен:
– в любом случае оценивать индивидуальные обстоятельства, привлекать пациентку к обсуждению, гарантировать ее привлечение, обсуждать варианты лечения и обеспечить понимание рисков и мер, необходимых для их минимизации;
– оценивать вероятность наступления беременности у всех пациенток; убедиться, что пациентка поняла и знает о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в частности значимость этих рисков для детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата;
– убедиться, что пациентка понимает необходимость проведения анализа на беременность перед началом лечения и в случае необходимости — в течение лечения;
– посоветовать пациентке применять методы контрацепции и проверить ее способность соблюдать непрерывное применение эффективных методов контрацепции (дополнительная информация приведена в разделе Контрацепция этого предостережения) в течение всего курса лечения вальпроатом;
– убедиться, что пациентка понимает необходимость регулярного (по крайней мере ежегодного) пересмотра терапии специалистом, который имеет опыт лечения эпилепсии, и убедиться, что пациентка понимает необходимость обращения к врачу, если она планирует беременность, для своевременного обсуждения этого вопроса и перехода на альтернативные методы лечения перед оплодотворением и до начала прекращения использования методов контрацепции;
– убедиться, что пациентка понимает необходимость срочного обращения к врачу в случае наступления беременности;
– выдать Информационный буклет для пациента;
– убедиться, что пациентка поняла опасность и необходимые меры предосторожности, связанные с применением вальпроата (Форма ежегодного информирования о рисках).
Эти условия касаются женщин, которые пока не являются сексуально активными, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, существуют убедительные основания утверждать об отсутствии риска в период беременности.
Провизор должен убедиться, что:
– при каждом отпуске препарата пациентке предоставляется карточка пациента и она понимает приведенную в ней информацию;
– пациенткам рекомендуется не прекращать прием вальпроата и немедленно обратиться к специалисту в случае запланированной или подозреваемой беременности.
Дети женского пола
– Врач, назначающий препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола понимают необходимость обратиться к специалисту сразу же после того, как у ребенка женского пола, который принимает вальпроат, появятся менструации.
– Врач, который назначает препарат, должен убедиться в том, что родители/опекуны детей женского пола получили исчерпывающую информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушений развития нервной системы, в том числе степень этих рисков для детей, подвергавшихся воздействию вальпроата в период внутриутробного развития (in utero).
– У пациенток, у которых уже начались менструации, врач, назначающий препарат, должен ежегодно выполнять переоценку необходимости лечения вальпроатом и рассматривать возможность назначения альтернативных средств терапии. Если вальпроат является единственным приемлемым средством лечения, следует обсудить необходимость применения эффективных методов контрацепции и все другие условия Программы предотвращения беременности. Специалист должен принять все возможные меры, чтобы перевести детей женского пола на альтернативные средства лечения до достижения ими периода полового созревания или взрослого возраста.
Анализ на беременность. Перед началом терапии вальпроатом необходимо исключить беременность. Лечение вальпроатом нельзя начинать женщинам репродуктивного возраста, у которых не был получен отрицательный результат теста на беременность с использованием плазмы крови, одобренный медицинским работником, чтобы исключить непредвиденное применение препарата в период беременности. Этот анализ на беременность необходимо повторять через регулярные промежутки времени в течение лечения.
Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста, которым назначается вальпроат, должны использовать эффективные методы контрацепции непрерывно в течение всего периода лечения.
Этим пациенткам необходимо предоставить исчерпывающую информацию по вопросам предотвращения беременности и направить их для консультации по вопросам контрацепции, если они не применяют эффективные методы контрацепции.
Следует использовать по крайней мере один эффективный метод контрацепции (желательно независимую от пользователя форму, такую как внутриматочное устройство или имплант) или два взаимодополняющих метода контрацепции, один из которых должен быть барьерным. При выборе метода контрацепции в каждом случае необходимо оценить индивидуальные обстоятельства с привлечением пациентки к обсуждению, чтобы обеспечить ее активное участие и соблюдение выбранных мер. Даже если у пациентки отмечается аменорея, она должна выполнять все рекомендации по эффективной контрацепции.
Ежегодный пересмотр лечения специалистом. Специалист должен по крайней мере ежегодно пересматривать, является ли вальпроат наиболее приемлемым средством лечения для этой пациентки. Врач должен обсуждать форму ежегодного информирования о рисках в начале лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения и убеждаться в том, что пациентка понимает приведенную в ней информацию. Форма ежегодного информирования о рисках должно быть надлежащим образом заполнена и подписана врачом, который назначает препарат, и пациенткой (или ее законным представителем).
Планирование беременности. Касательно применения при эпилепсии, если женщина планирует беременность, специалист с опытом ведения пациентов с эпилепсией должен выполнить переоценку лечения вальпроатом и рассмотреть возможность применения альтернативных средств терапии. Необходимо принять все возможные меры, чтобы перевести пациентку на приемлемые альтернативные средства лечения до зачатия ребенка и до прекращения применения методов контрацепции (см. Применение в период беременности или кормления грудью). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации по рискам, связанным с вальпроатом, для нерожденного ребенка, чтобы обеспечить ее надлежащей информацией для принятия информированного решения по планированию семьи.
Относительно применения при биполярных расстройствах, если женщина планирует забеременеть, следует проконсультироваться со специалистом, имеющим опыт в лечении биполярного расстройства, а терапию вальпроатом прекратить и при необходимости заменить альтернативным лечением с применением лекарственных средств (не содержащих вальпроевую кислоту) или без такового, перед зачатием еще до момента прекращения контрацепции.
Беременность. Если женщина, которая принимает вальпроат, забеременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для переоценки лечения вальпроатом и рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. Беременных пациенток, получавших вальпроат в период беременности, и их партнеров следует направить к специалисту по тератологии для проведения оценки и консультации по лечению препаратом в период беременности (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Учебные материалы. Для помощи медицинским работникам и пациентам по вопросам избежания применения вальпроата при беременности владелец регистрационного удостоверения предоставляет учебные материалы для обращения дополнительного внимания на предостережения относительно тератогенности (способности вызывать врожденные пороки развития) и фетотоксичности (способности вызывать нарушения развития нервной системы) вальпроата и инструктирования относительно применения препарата у женщин репродуктивного возраста и детальной информации о требованиях Программы предотвращения беременности. Информационный буклет для пациента и карта пациента должны быть выданы всем женщинам репродуктивного возраста, применяющим вальпроат.
Необходимо использовать и надлежащим образом заполнять и подписывать форму ежегодного информирования о рисках на момент начала лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения вальпроатом специалистом и женщиной, которая планирует беременность или является беременной.
Тяжелое поражение печени. Условия возникновения. Отмечены случаи тяжелого поражения печени, которое иногда может приводить к летальному исходу. Опыт показывает, что самый высокий риск, особенно в случае одновременного применения других противоэпилептических препаратов, наблюдается у новорожденных и детей в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, в частности это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или генетически обусловленными метаболическими или дегенеративными заболеваниями.
У детей в возрасте от 3 лет риск значительно снижается и постепенно снижается с возрастом.
В большинстве случаев такое поражение печени отмечалось в течение первых 6 мес лечения, обычно в течение 2–12 нед, и чаще всего — при комплексной противоэпилептической терапии.
Признаки, на которые следует обратить внимание. Ранний диагноз базируется на клинической картине. В частности, следует учитывать такие симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска (см. выше Условия возникновения):
– неспецифические симптомы, которые появляются внезапно, например астения, анорексия, летаргия, сонливость, иногда связанные с повторными случаями рвоты и боли в животе;
– у пациентов с эпилепсией — рецидив эпилептических приступов, несмотря на надлежащее соблюдение рекомендаций по терапии.
Пациента (или его родных, если пациент — ребенок) следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью в случае появления таких симптомов. Необходимо немедленно обследовать пациента, в том числе провести клиническое обследование и лабораторные исследования функции печени.
Выявление. Исследование функции печени следует проводить до начала терапии, а затем регулярно в течение первых 6 мес лечения. Необходимо отметить, что часто наблюдается изолированное и преходящее повышение уровня трансаминаз без клинических признаков, особенно в начале терапии. Кроме обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, в частности уровень протромбина. В случае подтверждения патологически низкого уровня протромбина, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровня фибриногена и факторов коагуляции, повышение уровня билирубина и печеночных ферментов) необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Депакин Хроно 300 мг. В качестве меры предосторожности при одновременной терапии салицилатами следует также прекратить их применение, поскольку они имеют такой же метаболический путь. Следует повторно выполнить лабораторные анализы в зависимости от выявленных изменений показателей.
Врожденные пороки развития и нарушение развития нервной системы у детей, подвергшихся воздействию препарата Депакин Хроно 300 мг (см. Применение в период беременности или кормления грудью и ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ). Данные клинических исследований показывают, что применение вальпроата приводит к высокому риску появления врожденных пороков развития (частота 10,73% у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата внутриутробно (in utero)).
Кроме того, у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата внутриутробно (in utero), отмечают высокий риск нарушений развития нервной системы (с частотой до 30–40%).
Пациенты с системной красной волчанкой. Хотя известно, что вальпроат натрия вызывает иммунологические расстройства лишь в исключительных случаях, у пациентов с системной красной волчанкой перед началом терапии препаратом следует взвесить соотношение польза/риск.
Панкреатит. Очень редко наблюдались случаи тяжелого панкреатита, иногда с летальным исходом. Этот риск особенно высок у детей раннего возраста и снижается с увеличением возраста пациента. Пациенты с тяжелой эпилепсией, неврологическими нарушениями или те, кто получает политерапию противоэпилептическими препаратами, могут находиться в группе риска. Если панкреатит развивается на фоне печеночной недостаточности, то риск возникновения летальных случаев значительно возрастает.
В случае возникновения острой боли в животе необходимо оперативное медицинское обследование. В случае развития панкреатита следует отменить прием вальпроата.
Дети. У детей в возрасте до 3 лет препарат Депакин Хроно 300 мг следует применять только в качестве монотерапии. Пациентам этой возрастной группы терапию следует начинать только после сравнения клинических преимуществ и риска поражения печени или развития панкреатита. В качестве меры предосторожности необходимо избегать одновременного применения салицилатов для лечения всех пациентов из-за риска развития гепатотоксичности.
Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышенные концентрации циркулирующей вальпроевой кислоты в крови и соответственно снижать дозу.
Анализ крови. Рекомендуется выполнять анализы крови (развернутый общий анализ крови с определением содержания тромбоцитов, оценка времени кровотечения и коагулограмма) до назначения препарата, а также перед проведением любых хирургических вмешательств и в случае возникновения гематом или спонтанных кровотечений (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Недостаточность ферментов цикла мочевины. В случае подозрения на дефицит фермента цикла мочевины следует провести метаболические исследования до начала лечения из-за риска развития гипераммонемии при приеме вальпроата (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
В начале лечения следует проинформировать пациента о риске увеличения массы тела и для минимизации этого эффекта необходимо принять соответствующие меры, которые должны касаться преимущественно рациона питания (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы II типа. Пациентов с сопутствующим дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы II типа следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза при приеме препарата Депакин Хроно 300 мг.
Эстрогенсодержащие препараты. Вальпроат не снижает эффективности гормональных контрацептивов. Однако эстрогенсодержащие препараты, в частности эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут повышать клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и потенциальному снижению его эффективности.
Врачи, которые назначают препарат, должны контролировать клинический ответ (контроль судорог или настроения) в начале или в случае прекращения приема эстрогенсодержащих препаратов. Рекомендуется мониторинг уровня вальпроата в сыворотке крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Суицидальные мысли и поведение. Поступали сообщения о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противоэпилептические средства по нескольким показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств, также показал незначительное повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта неизвестен, и доступные на сегодня данные не дают возможности исключить повышение этого риска на фоне применения вальпроата.
В связи с этим следует наблюдать за состоянием пациентов для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать соответствующую терапию. Пациентов (и лиц, которые за ними ухаживают) следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью.
Влияние длительного лечения на метаболизм костной ткани. Сообщалось о случаях снижения минеральной плотности костной ткани, которые могут свидетельствовать о наличии остеопении или остеопороза и даже приводить к возникновению атипичных переломов у пациентов, которые проходили длительное лечение вальпроевой кислотой. Механизм действия вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани еще не выяснен (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Карбапенемы. Одновременное применение препарата Депакин Хроно 300 мг и карбапенемов не рекомендуется (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием. Вальпроат может провоцировать или ухудшать клинические признаки митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент полимеразу гамма (POLG).
В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например с синдромом Альперса — Гуттенлохера), сообщалось о случаях вызванной вальпроатом острой печеночной недостаточности и смерти вследствие нарушения функции печени. Связанные с POLG нарушения следует подозревать у пациентов, имеющих случаи связанных с POLG нарушений в семейном анамнезе или у которых есть симптомы, указывающие на существование такого нарушения, в том числе (но не ограничиваясь нижеследующим) энцефалопатия невыясненного происхождения, рефрактерная эпилепсия (очаговая, миоклоническая), эпилептический статус, отставание в развитии, регрессия психомоторных функций, аксональная сенсомоторная нейропатия, миопатии, мозжечковая атаксия, офтальмоплегия или осложненная мигрень с затылочной аурой. Исследования на наличие мутации POLG следует выполнять в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Усиление судорог. Как и при применении любых противоэпилептических средств, прием вальпроата вместо улучшения состояния может приводить к обратимому усилению частоты и тяжести судорог (в частности эпилептического статуса) или к появлению нового типа судорог. Пациентам необходимо рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае усиления судорог (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Алкоголь. Во время лечения вальпроатом не следует употреблять алкогольные напитки.
Это лекарственное средство содержит 47 мг натрия в каждой таблетке. Это необходимо учитывать пациентам, соблюдающим строгую диету с низким содержанием натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью. Вальпроат противопоказан для лечения биполярного расстройства в период беременности.
Вальпроат противопоказан для терапии эпилепсии в период беременности, за исключением случаев, когда отсутствуют альтернативные методы лечения, а пациентка была полностью проинформирована о связанных с ним рисках.
Вальпроат противопоказан для применения у детей женского пола и женщин репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Тератогенность и влияние на развитие
Риск воздействия, связанного с вальпроатом, в период беременности. Вальпроат продемонстрировал способность проникать через плацентарный барьер как у животных, так и у человека (см. Фармакокинетика).
Как монотерапия вальпроатом, так и политерапия вальпроатом и другими противоэпилептическими средствами часто связаны с отклонениями от нормальной беременности. Доступные данные показывают, что противоэпилептическая политерапия, включая вальпроат, может быть связана с более высоким риском развития врожденных пороков по сравнению с монотерапией вальпроатом.
Врожденные пороки развития. Данные, полученные при метаанализе, в который были включены исследования-реестры и когортные исследования, показали, что у 10,73% детей, рожденных женщинами с эпилепсией, которые получали монотерапию вальпроатом в период беременности, отмечали врожденные пороки развития (95% доверительный интервал 8,16–13,29). Такой риск развития наиболее частых пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет около 2–3%. Этот риск является дозозависимым, однако установить предельное значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается.
Имеющиеся данные свидетельствуют о повышении частоты редких и частых пороков развития. Наиболее частые пороки развития включают дефекты развития нервной трубки (около 2–3%), лицевой дисморфизм, несращение верхней губы и неба, краниостеноз, дефекты развития сердца, почек и мочеполовой системы (особенно гипоспадия), дефекты развития конечностей (в том числе билатеральная аплазия лучевой кости) и множественные аномалии различных систем организма.
Влияние вальпроата in utero может также привести к нарушению или потере слуха из-за дефектов ушей и/или носа (побочный эффект) и/или прямой токсичности в отношении функции слуха. Описывают как одностороннюю, так и двустороннюю глухоту или потерю слуха. Результаты известны не для всех случаев. Когда сообщались результаты, большинство случаев не были выявлены. Рекомендуется контролировать признаки и симптомы ототоксичности.
Нарушение развития вследствие внутриутробного воздействия Депакина Хроно 300 мг (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внутриутробная экспозиция препарата может вызвать нежелательные эффекты относительно умственного и физического развития детей, которые подвергались его воздействию. Этот риск, вероятно, является дозозависимым, однако установить на основании имеющихся данных пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удается. Точный период беременности, во время которого существует риск таких эффектов, не определен, и возможность риска в течение всего периода беременности не может быть исключена.
Исследования с участием детей дошкольного возраста, которые при внутриутробном развитии подвергались воздействию вальпроата, показали, что примерно в 30–40% случаев отмечались задержки их развития, такие как задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные языковые навыки (разговорная речь и понимание языка) и нарушение памяти.
Коэффициент интеллекта (IQ), который определялся у детей школьного возраста (в возрасте 6 лет), при внутриутробном развитии подвергавшихся воздействию вальпроата, был в среднем на 7–10 баллов ниже, чем у детей, подвергавшихся воздействию других противоэпилептических средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, имеются доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ.
Данные по долгосрочным последствиям ограничены.
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у детей, которые в период внутриутробного развития подвергались воздействию вальпроата, существует повышенный риск расстройств аутистического спектра (примерно в 3 раза) и детского аутизма (примерно в 5 раз) по сравнению с общей исследуемой популяцией.
Ограниченные данные свидетельствуют о том, что у детей, которые в период внутриутробного развития подвергались воздействию вальпроата, с большей вероятностью могут развиться симптомы синдрома нарушения внимания с гиперактивностью.
Доступные данные другого исследования на основе Датского национального рецептурного реестра показывают, что у детей, подвергавшихся воздействию вальпроата внутриутробно, отмечают повышенный риск (примерно в 1,5 раза) развития симптомов синдрома дефицита внимания с гиперактивностью по сравнению с популяцией, которая не получала лечения в исследовании.
Эстрогенсодержащие препараты. Вальпроат не снижает эффективности гормональных контрацептивов. Однако эстрогенсодержащие препараты, в частности эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут повышать клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и потенциальному снижению его эффективности.
Врачи, которые назначают препарат, должны контролировать клинический ответ (контроль судорог или настроения) в начале или при прекращении приема эстрогенсодержащих препаратов. Рекомендуется мониторинг уровня вальпроата в сыворотке крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Если женщина планирует беременность. При эпилепсии, если женщина планирует беременность, специалисту с опытом ведения пациента с эпилепсией следует провести повторную оценку эффективности лечения вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты терапии. По возможности необходимо принять все меры по замене препарата у женщин, планирующих беременность, соответствующим альтернативным методом лечения перед оплодотворением еще до отмены методов контрацепции (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации по риску применения вальпроата для нерожденного ребенка, чтобы обеспечить ее надлежащей информацией для принятия информированного решения по планированию семьи.
Относительно показания при биполярных расстройствах, если женщина планирует забеременеть, следует проконсультироваться со специалистом, который имеет опыт лечения биполярного расстройства, а терапию вальпроатом прекратить и при необходимости заменить альтернативным лечением с применением лекарственных средств (не содержащих вальпроевую кислоту) или без такового, перед зачатием еще до прекращения контрацепции.
Прием препаратов фолиевой кислоты до и в начале беременности может снизить риск возникновения дефектов нервной трубки, которые могут возникнуть при любой беременности. Однако имеющиеся данные не подтверждают, что это предотвращает врожденные дефекты или пороки развития в связи с экспозицией препарата.
Беременные. При лечении биполярного расстройства противопоказано применять вальпроат в период беременности. Применение вальпроата для лечения эпилепсии противопоказано при беременности, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Если женщина, которая принимает вальпроат, забеременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения.
В период беременности тонико-клонические судороги и эпилептический статус с гипоксией у женщины могут сопровождаться особым риском смерти беременной и нерожденного ребенка.
Если на основании тщательной оценки рисков и пользы решено продолжать лечение вальпроатом в период беременности, рекомендуется нижеследующее.
Следует применять наиболее низкую эффективную дозу и разделить суточную дозу препарата на несколько доз для приема в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным действием более приемлемо по сравнению с другими лекарственными формами во избежание высоких пиковых концентраций в плазме крови (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Всех беременных, получавших вальпроат в период беременности, и их партнеров следует направить к специалисту по тератологии для проведения оценки и консультации по лечению препаратом во время беременности.
Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития.
Риск в неонатальный период. Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в период беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением уровня других факторов свертывания крови. Также сообщалось об афибриногенемии, которая может привести к летальному исходу. Однако необходимо отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. В связи с этим у новорожденных необходимо определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свертывания крови.
Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в III триместр беременности.
Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, матери которых принимали вальпроат в период беременности.
У новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время последнего триместра беременности, может развиться синдром отмены (в частности в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судорог и нарушений сосания).
Кормление грудью. Вальпроат натрия поступает в грудное молоко в концентрации, составляющей 1–10% его уровня в плазме крови матери. Этот препарат может оказывать фармакологическое воздействие на младенцев, которых кормят грудью. Рекомендуется прекратить кормление грудью.
Фертильность. Поступали сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышения уровня тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильной функции у мужчин (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В случаях, о которых было сообщено, отмечается, что фертильная дисфункция является обратимой и исчезает после прекращения лечения.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Из-за возможных побочных эффектов Депакин Хроно 300 мг может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.
Также пациентов следует предупреждать о риске возникновения сонливости, особенно если они получают комплексную противосудорожную терапию или одновременную терапию бензодиазепинами (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

противопоказанные комбинации
Зверобой. Риск снижения плазменных концентраций и эффективности антиконвульсанта.
Влияние вальпроата на другие лекарственные средства. Вальпроевая кислота ингибирует изоферменты цитохрома Р450 CYP 2C9 и CYP 3A. Поэтому метаболические эффекты, которых можно ожидать, могут быть предусмотрены с учетом соответствующих данных. Особенно значимыми являются такие взаимодействия:
нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины. Депакин Хроно 300 мг может усиливать действие других нейропсихотропных средств, таких как нейролептики, ингибиторы МАО, антидепрессанты и бензодиазепины. Поэтому необходимы клиническое наблюдение и, вероятно, коррекция дозы препарата.
Литий. Депакин Хроно 300 мг не влияет на уровень лития в сыворотке крови.
Фенобарбитал. Депакин Хроно 300 мг повышает концентрации фенобарбитала в плазме крови (за счет ингибирования печеночного катаболизма) и может приводить к развитию седативного эффекта, особенно у детей. Учитывая это, рекомендуются клинический мониторинг в течение первых 15 дней комбинированного лечения и немедленное снижение дозы фенобарбитала в случае развития седативного эффекта; при необходимости определяют уровни фенобарбитала в плазме крови.
Примидон. Депакин Хроно 300 мг повышает уровни примидона в плазме крови с обострением его побочных эффектов (седативный эффект). Это взаимодействие прекращается после длительного применения. Рекомендуется клинический мониторинг, особенно в начале комбинированной терапии, с коррекцией дозы в случае необходимости.
Фенитоин. На фоне применения препарата Депакин Хроно 300 мг общие концентрации фенитоина в плазме крови снижаются. В частности, это приводит к увеличению свободной фракции фенитоина с возможными признаками передозировки (вальпроевая кислота вытесняет фенитоин из его сайтов связывания с белками плазмы крови и замедляет его печеночный катаболизм). Поэтому рекомендуется клинический мониторинг. При определении уровней фенитоина в плазме крови особенно следует учитывать его несвязанную форму.
Карбамазепин. Сообщалось о проявлениях клинической токсичности при применении вальпроата натрия/вальпроевой кислоты в комбинации с карбамазепином, поскольку вальпроат натрия/вальпроевая кислота может усиливать токсические эффекты карбамазепина. Показано клиническое наблюдение, определение концентрации в плазме крови и коррекция дозы обоих антиконвульсантов.
Ламотриджин. Депакин Хроно 300 мг ослабляет метаболизм ламотриджина и почти вдвое увеличивает средний T_½ ламотриджина. Это взаимодействие может приводить к усилению токсического действия ламотриджина, в частности к возникновению тяжелых кожных реакций. Сообщалось о возникновении нескольких серьезных кожных реакций, которые развивались в течение первых 6 нед комбинированной терапии и частично уменьшались при отмене такой терапии, а иногда — только после соответствующего лечения. Следует осуществлять тщательный клинический контроль за состоянием пациента, а также при необходимости корректировать (снижать) дозу ламотриджина.
Пенемы. Риск развития судорог вследствие быстрого снижения плазменных концентраций вальпроевой кислоты, которые могут достичь уровней ниже порога выявления.
Зидовудин. На фоне применения вальпроата натрия/вальпроевой кислоты могут повышаться концентрации зидовудина в плазме крови, что повышает риск токсического действия зидовудина.
Фелбамат. На фоне применения препарата Депакин Хроно 300 мг средний показатель выведения фелбамата может снижаться почти на 16%.
Оланзапин. Вальпроевая кислота может снижать концентрации оланзапина в плазме крови.
Руфинамид. Возможно повышение концентрации руфинамида в плазме крови, что зависит от концентрации вальпроевой кислоты. Необходимо соблюдать осторожность, особенно при применении у детей, поскольку этот эффект более выражен в этой популяции пациентов.
Кветиапин. Может повышаться риск развития нейтропении/лейкопении.
Пропофол. Возможно повышение уровня пропофола в крови. При одновременном применении с вальпроатом следует рассмотреть целесообразность снижения дозы пропофола.
Нимодипин. Сопутствующая терапия нимодипином и вальпроевой кислотой может повысить концентрации нимодипина в плазме крови на 50%.
Влияние других лекарственных средств на вальпроевую кислоту
Противоэпилептические средства. На фоне применения противоэпилептических средств с эффектом индукции ферментов (в том числе фенитоин, фенобарбитал, примидон, карбамазепин) концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови снижается. В случае применения препарата в составе комбинированной терапии дозы необходимо скорректировать в соответствии с клиническим ответом и уровнем препарата в крови. Одновременное применение фелбамата и вальпроевой кислоты может снизить клиренс вальпроевой кислоты на 22–50% и таким образом привести к дозозависимому повышению концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Необходим мониторинг уровня препарата в плазме крови. При назначении препарата с фенитоином или фенобарбиталом может повышаться концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Поэтому у пациентов, получающих оба препарата, необходимо осуществлять тщательный контроль за симптомами гипераммониемии.
Мефлохин. На фоне применения мефлохина усиливается метаболизм вальпроевой кислоты, а также отмечается индуцирующий судороги эффект. Таким образом, существует риск возникновения эпилептических приступов при комбинированном применении препаратов.
Препараты с высокой степенью связывания с белками. Одновременное применение препарата Депакин Хроно 300 мг и веществ с высоким уровнем связывания с белками (например с ацетилсалициловой кислотой) может привести к повышению концентрации несвязанной вальпроевой кислоты в сыворотке крови.
Циметидин или эритромицин. При одновременном применении с циметидином или эритромицином существует вероятность повышения уровня вальпроевой кислоты в сыворотке крови (угнетение печеночного метаболизма).
Карбапенемы. Сообщалось о снижении уровня вальпроевой кислоты в крови при одновременном применении с карбапенемами (например с панипенемом, меропенемом и имипенемом): уровень вальпроевой кислоты в течение 2 сут снижается на 60–100%, что иногда сопровождается судорогами. В связи с быстрым развитием и степенью снижения уровня вальпроевой кислоты последствия возможного взаимодействия вальпроевой кислоты и карбапенемов у пациентов, состояние которых было стабильным при применении вальпроевой кислоты, считаются неконтролируемыми. Следует избегать сочетанного применения с карбапенемами у пациентов, у которых удалось достичь стабилизации состояния при применении вальпроевой кислоты (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Если невозможно избежать лечения этими антибиотиками, необходимо усилить мониторинг уровня вальпроевой кислоты в плазме крови.
Рифампицин. На фоне применения рифампицина может снижаться уровень вальпроевой кислоты в крови, что приводит к недостаточному терапевтическому эффекту. Поэтому может потребоваться коррекция дозы вальпроата при одновременном применении с рифампицином.
Ингибиторы протеаз. При одновременном применении с ингибиторами протеаз, такими как лопинавир и ритонавир, повышается концентрация вальпроата в плазме крови.
Колестирамин. Одновременное применение с колестирамином может приводить к снижению концентрации вальпроата в плазме крови.
Эстрогенсодержащие препараты. Вальпроат не снижает эффективности гормональных контрацептивов, поскольку не индуцирует ферменты. Однако было показано, что эстрогены и эстрогенсодержащие препараты индуцируют активность фермента UGT in vitro и in vivo. Ферменты UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7 отвечают за 40% биотрансформации вальпроевой кислоты. Фармакокинетические исследования, научные публикации и послерегистрационные исследования показали, что эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы способны повышать клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и потенциальному снижению эффективности вальпроата (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, а также Применение в период беременности или кормления грудью).
Другие виды взаимодействия. Потенциально гепатотоксические лекарственные средства и алкоголь могут повышать гепатотоксичность вальпроевой кислоты (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Поскольку вальпроевая кислота обычно не вызывает индукции ферментов, ее применение не приводит к снижению общих концентраций эстрогена и прогестагена в плазме крови у женщин, применяющих средства гормональной контрацепции.
По той же причине применение вальпроевой кислоты также не приводит к снижению общих уровней антагонистов витамина К в плазме крови.
Однако на фоне применения препарата Депакин Хроно 300 мг возможно увеличение свободной фракции варфарина, поскольку варфарин конкурентно вытесняется из его сайтов связывания с альбумином. Поэтому во время лечения антагонистами витамина К следует осуществлять особенно усиленный мониторинг уровня протромбина.
Одновременное применение вальпроата и топирамата или ацетазоламида ассоциируется с энцефалопатией и/или гипераммониемией. Состояние пациентов, у которых применяют эти два препарата, необходимо тщательно контролировать на наличие симптомов гипераммониемической энцефалопатии.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

клиническим проявлением острой массивной передозировки является кома, более или менее глубокая, сопровождающаяся мышечной гипотонией, гипорефлексией, миозом, угнетением дыхания, явлениями метаболического ацидоза, миокардиальной депрессией, приводит к артериальной гипотензии, циркуляторному коллапсу/шоку. Прогноз при передозировке обычно благоприятный. Однако описано несколько случаев передозировки с летальным исходом. Симптомы могут варьировать; сообщалось о начале эпилептических приступов при высоких уровнях в плазме крови. Описаны также несколько случаев повышения внутричерепного давления, связанных с отеком головного мозга. В случае передозировки возможна гипонатриемия за счет наличия натрия в составе препарата. Неотложная помощь в условиях стационара должна включать промывание желудка, которое показано в период до 10–12 ч после приема препарата, тщательное наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В отдельных случаях успешно применялся налоксон. При значительной передозировке оказывались эффективными гемодиализ и гемоперфузия.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке в сухом месте при температуре не выше 25 °С.