Прочие ингредиенты: индигодин (е132), лактоза моногидрат, крахмал кукурузный, повидон 30, кальция гидрофосфат, магния стеарат.

№  UA/7897/01/01 от 29.11.2017По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Варфарин является антикоагулянтом, который блокирует синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови. Витамин К — важный элемент для синтеза факторов свертывания крови в печени, а именно: фактора II, VII, IX и X. Факторы свертывания крови формируются в результате карбоксилирования их белковых предшественников, и в этом процессе витамин К окисляется до 2,3-эпоксида витамина К. Пероральные антикоагулянты предотвращают превращение 2,3-эпоксида витамина К в витамин К, что приводит к кумуляции 2,3-эпоксида витамина К. Это означает, что в наличии есть меньшее содержание витамина К, что вызывает ингибирование синтеза факторов свертывания крови. Концентрация этих компонентов в крови снижается, и процесс свертывания замедляется.
Противосвертывающее действие отмечают через 36–72 ч после начала приема препарата с развитием максимального эффекта на 5–7-е сутки после начала его применения. После отмены препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4–5 дней.
S-энантиомер варфарина имеет в 2–5 раз более высокую антикоагулянтную активность, чем R-энантиомер варфарина.
Фармакокинетика. Всасывание. Препарат быстро всасывается в ЖКТ. Скорость всасывания зависит от индивидуальных особенностей пациента.
Распределение. Связывание с белками плазмы крови составляет 97–99%.
Метаболизм. В организме человека варфарин содержится в виде рацемического соединения, при этом левовращающая форма имеет большую активность, чем правовращающая. R- и S- изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров трансформируется в 2 основных метаболита. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина является фермент CYP 2C9, а для R-энантиомера варфарина — CYP 1A2 и CYP 3A4. Левовращающий изомер варфарина (S-энантиомер) имеет в 2–5 раз высшую антикоагулянтную активность, чем правовращающий изомер (R-энантиомер), но T_½ последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP 2C9, включая аллели CYP 2C9*2 и CYP 2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину, увеличение антикоагулянтного действия и повышенный риск развития кровотечений.
Выведение. Метаболиты Варфарин Никомеда выводятся с желчью, реабсорбируются в пищеварительном тракте и выводятся с мочой. T_½ составляет от 20 до 60 ч. Для R-энантиомера T_½ составляет от 37 до 89 ч, а для S-энантиомера — от 21 до 43 ч. С грудным молоком варфарин выделяется в неактивной форме.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение и профилактика тромбозов глубоких вен и эмболии легочной артерии.
Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений (инсульт или системная эмболия) после инфаркта миокарда.
Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или протезированными клапанами сердца.
Профилактика быстропреходящих ишемических атак и инсульта.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Целевой уровень международного нормализованного отношения (МНО) для пероральной антикоагулянтной терапии
Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца: МНО 2,5–3,5.
Другие показания: МНО 2–3.
Взрослые: пациентам с нормальной массой тела и спонтанным МНО <1,2 назначают 10 мг варфарина в течение 3 последовательных дней. Затем дозу рассчитывают в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении МНО на 4-й день.
В амбулаторных больных и у пациентов с наследственной недостаточностью протеина C или S рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг варфарина в течение 3 последовательных дней. Затем дозу рассчитывают в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении МНО на 4-й день.
У пациентов с наследственной недостаточностью антитромботического протеина C в начале терапии варфарином существует риск развития некроза кожи. У таких больных применение препарата необходимо начинать без нагрузочной дозы варфарина, даже если пациенту вводят гепарин.
В случае развития некроза кожи следует прекратить применение варфарина.
Для пациентов пожилого возраста, пациентов с небольшой массой тела, со спонтанным МНО >1,2 или тех, которые имеют сопутствующие заболевания или получают какие-либо лекарственные препараты, влияющие на эффективность антикоагулянтной терапии, рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг варфарина в течение 2 следующих дней. Затем дозу рассчитывают в соответствии с приведенной ниже таблицей, основанной на измерении МНО на 3-й день.

Измерение МНО проводится ежедневно, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень, который обычно устанавливается на 5–6-й день лечения. Затем измерения МНО проводить еженедельно, достигая 4-недельного интервала. В случае больших отклонений в уровне МНО или у пациентов с заболеваниями печени или заболеваниями, влияющими на всасывание витамина К, интервалы измерений могут быть <4 нед. Назначение новых или отмена ранее применявшихся лекарственных препаратов требует проведения дополнительных измерений МНО. При длительной терапии корригирование проводится до недельной дозы варфарина в соответствии с вышеприведенной таблицей. Если доза требует корригирования, то следующее измерение МНО следует проводить через 1 или 2 нед после корригирования. После этого измерения продолжаются до достижения 4-недельных интервалов.
Дети: терапия антикоагулянтами у детей проводится под наблюдением педиатров. Дозы подбирают в соответствии с нижеприведенной таблицей.

Плановые операции: пре-, пери- и постоперативная антикоагулянтная терапия проводится так, как указано ниже.
Определить МНО за неделю до назначенной операции.
Прекратить прием варфарина за 1–5 дней до хирургического вмешательства. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики п/к вводить низкомолекулярный гепарин.
Длительность паузы в приеме варфарина зависит от МНО. Прием варфарина прекратить:

• за 5 дней до операции, если МНО >4;
• за 3 дня до операции, если МНО составляет 3–4;
• за 2 дня до операции, если МНО составляет 2–3.

Определить МНО вечером перед операцией и ввести 0,5–1 мг витамина К₁ перорально или в/в, если МНО >1,8.
Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции.
Продолжить п/к введение низкомолекулярного гепарина в течение 5–7 дней после операции с сопутствующим возобновленным приемом варфарина.
Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание, после крупных операций.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к компонентам препарата; клинически установленное кровотечение; для избежания риска развития тяжелых кровотечений в течение 72 ч после обширных оперативных вмешательств, в течение 48 ч в послеродовой период, склонность к кровотечениям (гемофилия, болезнь Виллебранда; тромбоцитопения и нарушение функции тромбоцитов); тенденция к падениям; тяжелая почечная недостаточность; тяжелая печеночная недостаточность, цирроз печени; нелеченная или неконтролируемая АГ; недавний геморрагический инсульт; состояние здоровья, которое обусловливает внутричерепное кровоизлияние, например аневризма мозговых артерий, аневризма аорты; операции на ЦНС или офтальмологические операции; желудочно-кишечные или почечные кровотечения и их осложнения, дивертикулез или злокачественные опухоли; перикардит (в том числе экссудативный). Состояние, при котором невозможно проводить терапию достаточно безопасно (например психозы, деменция, алкоголизм).
Противопоказано применение препарата у женщин в I триместр беременности и в течение последних 4 нед беременности (см. Применение в период беременности или кормления грудью).
Противопоказано применение препарата у пациентов с повышенным риском развития кровотечения (в том числе с геморрагическим диатезом, варикозным расширением вен пищевода, аневризмами артерий, люмбальной пункции, язвой желудка, тяжелыми ранами (включая операционные), цереброваскулярными расстройствами с риском кровоизлияния в мозг, бактериальным эндокардитом и злокачественной АГ.)
Пациенты, получающие лечение варфарином, не должны применять лекарственные средства/препараты растительного происхождения, содержащие Hypericum perforatum (зверобой продырявленный), поскольку их сочетаннное применение приводит к снижению концентрации варфарина в плазме крови, что обусловливает снижение клинического эффекта (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

частыми проявлениями побочного действия варфарина являются кровоизлияния и кровотечения, которые могут возникать из любого органа, поскольку желаемым терапевтическим эффектом является антикоагулянтное действие (например кровотечение из носа, кровохарканье, гематурия, кровоточивость десен, появление синяков, вагинальные кровотечения, кровоизлияние в конъюнктиву глаза, ректальные, желудочно-кишечные кровотечения, внутримозговое кровоизлияние, длительные и обильные кровотечения после оперативных вмешательств и после травм). Кровотечения могут иметь серьезный характер и привести к летальному исходу, госпитализации, переливанию крови пациентам, которые находились на длительном антикоагуляционном лечении.
На риск развития кровотечений при лечении варфарином влияют следующие факторы: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений, коморбидные расстройства, мерцательная аритмия, а также наличие у пациента полиморфизма гена CYP 2C9.
Уровень гемоглобина и МНО необходимо тщательно контролировать.
Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицированы по следующим категориям: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — кровотечения из различных органов; часто — повышенная чувствительность к варфарину после длительного лечения; нечасто — анемия; редко — эозинофилия.
Со стороны ЖКТ: нечасто — рвота, боль в животе, тошнота, диарея; очень редко — мелена.
Со стороны гепатобилиарной системы: редко — повышение уровня печеночных ферментов, желтуха.
Со стороны кожи и подкожных тканей: редко — экзема, васкулит, некроз кожи, алопеция, сыпь, крапивница, зуд; неизвестно — кальцифилаксия.
Со стороны мочеполовой системы: редко — нефрит, уролитиаз, тубулярный некроз.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — синдром пурпурных пальцев; очень редко — эмболия ХС.
Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности.
В постмаркетинговый период вследствие применения варфарина отмечены следующие побочные реакции: снижение гематокрита; лихорадка; кальцификация трахеи; холестатический гепатит, панкреатит; приапизм; аллергические реакции; пурпура. Черепно-мозговое кровотечение, субдуральная гематома; гемоторакс, кровотечение из прямой кишки, рвота кровью, мелена. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния — это нелеченная или неконтролируемая АГ. Вероятность кровотечения повышается, если МНО значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при значениях МНО, находящихся в пределах целевого уровня, это означает существование других сопутствующих условий, которые должны быть исследованы.
Синдром пурпурных пальцев — редкое осложнение при приеме варфарина. Это характерно для пациентов-мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Предполагают, что варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, которые приводят к микроэмболии. Отмечают симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и нижней поверхности стопы, и такие поражения сопровождаются жгучей болью. Прием варфарина необходимо прекратить, и проявления поражения кожи обычно постепенно исчезают.
Эритематозный отек кожи, который приводит к экхимозу, инфаркту и некрозу кожи. Некроз обычно начинается с припухлости кожи нижних конечностей или ягодиц, которые потемнели, но может появляться и в других местах. Позже такие поражения становятся некротическими. 90% пациентов с такими поражениями — женщины. Поражения выявляют с 3-го по 10-й день приема, их этиология предполагает недостаточность антитромботического протеина С или Б. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений. По этой причине прием варфарина необходимо начинать в низких начальных дозах, одновременно с введением гепарина. Если возникает осложнение, то прием варфарина следует прекратить и продолжить введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

кальцифилаксия — редкий синдром кальцификации сосудистой стенки с некрозом кожи, который ассоциируется с большим количеством летальных случаев. Это состояние наблюдается преимущественно у пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на диализе, или у пациентов с имеющимися факторами риска, такими как недостаточность протеина C и S, гиперфосфатемия, гиперкальциемия или гипоальбуминемия. Зафиксированы также редкие случаи развития кальцифилаксии у пациентов, принимающих варфарин, без нарушений функции почек. В случае диагностирования кальцифилаксии необходимо начать необходимое лечение и рассмотреть вопрос о прекращении применения варфарина. После оценки преимущества профилактики тромбоэмболических осложнений над риском развития кровотечения важным условием терапии варфарином является обязательное соблюдение назначенной дозы препарата. Пациенты с алкоголизмом, а также деменцией могут быть не способны придерживаться необходимого режима приема варфарина.
В начале лечения варфарином, после окончания или при изменении курса лечения при применении других лекарственных средств необходимо проводить интенсивный контроль состояния пациента, поскольку другие лекарственные средства могут изменить эффект от приема варфарина.
Различные факторы могут влиять на антикоагулянтные свойства варфарина. К ним относятся острые заболевания, гипер-/гипотиреоз, рвота, диарея, сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующим поражением печени, одновременное применение других лекарственных средств. Существенные изменения в диете (например переход на вегетарианскую пищу) могут повлиять на усвоение витамина К и таким образом на действие варфарина на организм. При таких изменениях необходимо проводить более тщательный контроль состояния пациента.
Врачи и пациенты должны быть проинформированы о риске развития кровотечений, особенно со стороны ЖКТ, увеличивается при одновременном применении варфарина с ацетилсалициловой кислотой и НПВП.
Необходима особая осторожность и тщательный мониторинг уровня МНО при назначении пациентам, у которых существует риск возникновения серьезных кровотечений. Вероятными факторами риска возникновения кровотечений является высокий уровень антикоагуляции (>4); возраст >65 лет; нестабильный МНО; недавно перенесенные желудочно-кишечное кровотечение, ишемический инсульт, бактериальный эндокардит; язва желудка; цереброваскулярные заболевания; серьезные болезни сердца; анемия; травма; почечная недостаточность; сопутствующий прием других лекарственных средств. У всех пациентов, принимающих варфарин, следует регулярно измерять МНО, что является чрезвычайно важным. Пациенты с повышенным риском возникновения кровотечений нуждаются в более частом измерении МНО, более тщательном подборе дозы для достижения желаемого МНО и короткой продолжительности терапии. Если МНО высокий, снижают дозу или прекращают терапию варфарином. Иногда необходима реверсная терапия антикоагулянтами. МНО следует измерять в течение 2–3 дней, чтобы убедиться в его снижении. Другие антитромбоцитарные лекарственные средства следует применять с осторожностью из-за повышенного риска возникновения кровотечений.
Антикоагулянтная терапия после только перенесенного ишемического инсульта повышает риск вторичного кровоизлияния в мозг. Оправданным является перерыв в лечении после ишемического инсульта и у пациентов, у которых применяли длительную терапию варфарином с фибрилляцией предсердий, учитывая низкий риск ранней рецидивной эмболии. Лечение варфарином следует начать заново через 2–14 дней после ишемического инсульта в зависимости от объема пораженных тканей после перенесенного инфаркта и АД. У пациентов с эмболическими инсультами лечение варфарином следует прекратить на 14 дней.
Необходима обязательная консультация врача и наблюдение при планировании хирургических вмешательств. Следует учесть, что применение варфарина следует прекратить за несколько дней до проведения плановых хирургических процедур. Необходимо проводить тщательный мониторинг и регулирование уровня МНО как минимальные меры безопасности при проведении оперативных вмешательств (в том числе стоматологическая хирургия). Хирургические операции возможны в случаях с МНО <2,5, если нет риска возникновения серьезного кровотечения. Перед хирургическими вмешательствами, если существует риск серьезного кровотечения, прием варфарина необходимо прекратить за 3 дня до операции. При необходимости продолжения антикоагулянтной терапии, например при тромбоэмболии, угрожающей жизни, МНО следует снизить до <2,5 и начать терапию гепарином. Если операция необходима и прием варфарина невозможно прекратить за 3 дня до операции, отмену антикоагулянтной терапии следует проводить с помощью низких доз витамина К. Восстановление терапии варфарином зависит от риска возникновения послеоперационного кровотечения.
У пациентов с наследственной недостаточностью антитромботического протеина С в начале терапии варфарином существует риск развития некроза кожи. У таких пациентов терапию необходимо начинать без нагрузочной дозы варфарина, даже если пациенту вводят гепарин. Пациентам с наследственной недостаточностью антитромботического протеина S также рекомендуется начинать терапию варфарином медленно.
В период лечения необходимо воздерживаться от употребления этанола (риск развития гипопротромбинемии и кровотечений).
Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить с особой осторожностью в связи с пониженным метаболизмом в печени и пониженным синтезом факторов свертывания крови. Вследствие этого может легко возникнуть чрезмерный эффект варфарина. Стоит также убедиться в способности пациента соблюдать строгие правила приема препарата.
Гипертиреоз, лихорадка и декомпенсированная сердечная недостаточность могут усиливать эффект варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью эффект варфарина усиливается. При почечной недостаточности или нефротическом синдроме повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить к усилению или к снижению эффекта варфарина. И необходимо чаще проводить мониторинг уровня МНО у пациентов с повышенным риском развития гиперкоагуляции, например у больных с тяжелой АГ, заболеванием печени или почек.
Такие факторы, как потеря массы тела, острое заболевание, прекращение курения, могут усиливать эффект варфарина и нуждаться в изменении дозы варфарина в сторону снижения. Привести к уменьшению эффекта варфарина и необходимости в повышении дозы могут: увеличение массы тела, диарея, рвота.
Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP 2C9, имеют более длительный T_½ варфарина. Такие пациенты нуждаются в более низких дозах, поскольку при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений.
Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять у пациентов с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента лактазы, нарушением всасывания глюкозы/галактозы.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Применение варфарина во время беременности может привести к врожденным дефектам и гибели плода. Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения.
Варфарин проникает через плаценту. Терапия варфарином у беременных женщин может привести к возникновению фетального варфаринового синдрома. Прием варфарина у беременных может вызвать варфариновую эмбриопатию (назальная гипоплазия (седловидный нос и другие хрящевые деформации) и хондродисплазия), если варфарин применять в период органогенеза (с 6-й по 12-ю неделю), и даже после этого он может быть причиной нарушений в развитии ЦНС. Данные нарушения характеризуются полосатостью хряща на рентгеновских снимках (в частности на позвоночнике и длинных трубчатых костях), маленькими пальцами и руками, атрофией зрительного нерва, микроцефалией, олигофренией и задержкой роста, катарактой, что может привести к полной или частичной слепоте. Также может наступить гибель плода.
Варфарин может вызвать врожденные пороки развития и геморрагии плода, особенно в конце беременности и во время родов. Варфариновую эмбриопатию, как описывается, выявляют в 4–6% случаев, если варфарин применять в период беременности, и вероятность ее возникновения повышается при приеме суточной дозы более 5 мг. Таким образом, варфарин противопоказан I триместр и в течение последних 4 нед беременности (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Опасность приема варфарина для плода следует тщательно оценивать относительно риска для матери в случае неприменения варфарина. Антитромботическую терапию в период беременности следует проводить индивидуально под наблюдением соответствующих специалистов.
Период кормления грудью. Варфарин можно применять в период кормления грудью. Варфарин выделяется в грудное молоко, но если препарат принимают в терапевтических дозах, не ожидается появления нежелательных реакций у новорожденного.Дети. Терапию антикоагулянтами у детей проводят под наблюдением педиатров.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Не выявлено. Препарат не имеет никакого влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

варфарин имеет небольшой терапевтический индекс, другие лекарственные средства могут влиять на действие варфарина. Перед началом лечения, при изменении дозы или при окончании курса лечения необходимо обязательно проконсультироваться с врачом. Влияние других лекарственных средств обусловливается фармакодинамическими и/или фармакокинетическими свойствами.
Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных средств, а также изменять дозы применяемых препаратов без консультации с врачом.
Это также касается безрецептурных лекарственных средств, лекарственных средств растительного происхождения, пищевых добавок и витаминов, которые применяются в дозах, превышающих рекомендуемые. Интервалы между контролем лечения можно постепенно увеличивать в процессе лечения. Однако необходимо проводить интенсивный контроль в начале и в конце приема других лекарственных средств.
Фармакокинетические взаимодействия
Варфарин метаболизируется печеночными ферментами. Другие лекарственные средства, которые метаболизируются вышеупомянутыми ферментами, могут подавлять или усиливать действие этих ферментов. Это может привести к повышению или снижению уровня варфарина.
Варфарин имеет высокий процент связывания с белками. Могут происходить взаимодействия в связи с механизмами конкуренции за связывание.
Значительное количество лекарственных средств вступает в действие с пероральными антикоагулянтами.
Важнейшие из них: антибиотики широкого спектра действия, салицилаты, НПВП, клофибрат, барбитураты, фенитоин, пероральные антидиабетические препараты.
Варфарин в сочетании с НПВП значительно повышает риск кровотечения. Это также касается других ингибиторов агрегации тромбоцитов, таких как дипиридамол и вальпроевая кислота. Подобных комбинаций следует избегать.
Это также может касаться соединений с выраженным ингибирующим действием на систему цитохрома Р450, например циметидина и хлорамфеникола, при применении которых в течение нескольких дней повышается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином. При необходимости лечения хлорамфениколом антикоагулянтную терапию следует временно приостановить. Применение диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к повышению концентрации факторов свертывания, уменьшает выраженность действия антикоагулянтов.
В случае лечения в сочетании с другими препаратами, которые указаны в списке ниже, необходимо проводить контроль лечения (МНО) в начале и в конце лечения, через 2–3 нед от начала терапии. Это касается лекарственных препаратов, вызывающих индукцию ферментов печени (барбитураты, фенитоин, карбамазепин) и тем самым снижающих антикоагулянтное действие варфарина. В случае назначения препаратов, которые могут увеличивать кровотечение как за счет понижения нормального процесса коагуляции, так и ингибирования факторов свертывания, или за счет неполного ингибирования ферментов печени, например слабительных средств, стратегия антикоагулянтной терапии будет зависеть от возможности проведения лабораторного контроля. По возможности необходимо часто проводить лабораторный контроль терапии, что позволяет в начале дополнительного лечения корригировать дозу варфарина, например снизить или повысить ее на 5–10%. При ограниченных возможностях проведения лабораторного контроля терапии необходимо избегать назначения указанных препаратов. Следует подчеркнуть, что приведенный ниже перечень препаратов, взаимодействие с которыми необходимо учитывать, является далеко неполным.
Ослабление действия варфарина отмечают при сочетанном применении с барбитуратами, витамином К, содержащимся в пищевых продуктах (например капусте, авокадо, брокколи и шпинате), глютетимидом, гризеофульвином, диклоксацилином, карбамазепином, миансерином, ретиноидами, рифампицином, сукральфатом, феназоном, колестирамином, бозентаном, апрепитантом, ритонавиром, азатиоприном, невирапином, аминоглютетимидом, фенобарбиталом.
Усиление действия варфарина отмечают при его сочетанном применении с аллопуринолом, амиодароном, анаболическими стероидами (тестостероном и другими алкилированными в положении C-17 стероидами), ацетилсалициловой кислотой, НПВП, гепарином натрия, глюкагоном, даназолом, диазоксидом, дизопирамидом, дисульфирамом, изониазидом, кетоконазолом, клофибратом, левамизолом, метронидазолом, миконазолом, налидиксовой кислотой, флутамидом, омепразолом, ингибиторами обратного захвата серотонина (флуоксетином, флувоксамином, пароксетином, сертралином), прогуанилом, гипогликемическими средствами — производными сульфонилмочевины (глибенкламидом), сульфаниламидом, тамоксифеном, тироксином, хинином, хинидином, противогрибковыми препаратами (флуконазолом, итраконазолом, кетоконазолом), фторурацилом, капецитабином, иматинибом, ифосфамидом, хинолом, хлоралгидратом, хлорамфениколом, цефалоспоринами, циметидином, эритромицином, этакриновой кислотой, антибиотиками группы пенициллина (клоксациллином, амоксициллином), макролидами (кларитромицином, азитромицином), сульфаметоксазолом, клопидогрелем, эптифибатидом, тирофибаном, абциксимабом, липидомодифицирующими средствами (симвастатином, розувастатином, флувастатином, гемфиброзилом), пропафеноном, этакриновой кислотой, хинолонами (ципрофлоксацином, норфлоксацином), лефлуномидом, фенилбутазоном, трамадолом, антиэпилептическими препаратами (фосфенитоином, фенитоином) и дисульфирамом. Этанол может усиливать действие варфарина. У пациентов, принимавших глюкозамин и антагонист витамина К перорально, было зарегистрировано повышение МНО. Поэтому больные, получающие антагонист витамина К перорально, должны находиться под тщательным наблюдением в начале терапии глюкозамином или после ее прекращения.
Препараты из некоторых лекарственных растений также могут как усиливать эффект варфарина (например гинкго билоба, чеснок, дягиль лекарственный, папайя, шалфей, клюква), так и снижать (например женьшень, зверобой).
Усиливать действие варфарина может также хинин, присутствующий в тонизирующих напитках.
Пища, которая содержит большое количество витамина К (например зеленые овощи), ослабляет действие варфарина.
В связи с тем, что химическая структура коэнзима Q10 и витамина К₂ подобна, их сочетанное применение может вызвать увеличение или уменьшение действия варфарина.
При сочетанном применении варфарина с препаратами, содержащими ацетилсалициловую кислоту, показатель МНО должен находиться в пределах 2,0—2,5.
При сочетанном применении с антикоагулянтами или гемостатическими средствами могут усиливаться фармакологические эффекты варфарина, что повышает риск возникновения кровотечений. Стрептокиназа и альтеплаза противопоказаны пациентам, принимающим варфарин. При применении варфарина следует избегать приема ингибиторов тромбина, нефракционированных гепаринов и их производных, гепарина с низкой молекулярной массой, фондапарина, ривароксабана, антагонистов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, простациклина, ингибиторов обратного захвата серотонина, эрлотиниба, метилфенидата, пероральных контрацептивов. Если это невозможно, эти лекарственные средства следует назначать с осторожностью под усиленным клиническим и лабораторным контролем.
Острое употребление алкоголя в большом количестве может замедлить метаболизм варфарина и повысить МНО.
Хроническое употребление алкоголя может ускорить метаболизм варфарина. Лактулоза может потенцировать эффект варфарина при длительном применении.
В случае необходимости временного обезболивания пациентам, получающим варфарин, рекомендуется назначать парацетамол или опиаты.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

повышенный уровень МНО является основным показателем передозировки варфарина, вследствие этого повышается риск возникновения кровотечений. Повышение МНО коррелирует с периодом полураспада фактора свертывания крови VII. Повышенный уровень МНО проявляется в течение 24 ч и достигает максимального значения в течение 36–72 ч после приема препарата.
Клинические проявления возникают через несколько дней или недель после приема препарата и характеризуются носовыми кровотечениями, кровоточивостью десен, бледностью, гематомами вокруг суставов и ягодиц, наличием крови в моче и кале. Другими симптомами могут быть боли в спине, кровоточивость губ, кровоточивость слизистых оболочек, боли в животе, рвота и петехии. В дальнейшем могут развиваться центральный паралич вследствие кровотечений, кровотечения и летальный исход.
Лечение. Симптоматическая и поддерживающая терапия. В случае серьезных кровотечений назначают витамин К в/в, переливание концентрата факторов свертывания, свежезамороженной плазмы или крови. Поскольку T_½ варфарина составляет 20–60 ч, необходимо наблюдать за пациентом в течение длительного времени.
При острой передозировке не рекомендуется опорожнение желудка из-за опасности кровотечения. Для предотвращения всасывания целесообразно назначить активированный уголь.
При отсутствии клинически значимого кровотечения терапия передозировки следующая:

• уровень МНО <5, рекомендации: пропустить следующую дозу варфарина и возобновить терапию в более низкой дозе при достижении целевого уровня МНО;
• уровень МНО 5–9, рекомендации: пропустить 1–2 дозы варфарина и возобновить терапию в более низкой дозе при достижении целевого уровня МНО или пропустить 1 дозу варфарина и назначить витамин К₁ 2,5 мг перорально;
• уровень МНО >9, рекомендации: прекратить прием варфарина, назначить витамин К₁ 3–5 мг перорально.

Показана быстрая отмена (перед операцией):

• уровень МНО 5–9 и операция плановая. Рекомендации: прекратить прием варфарина и назначить витамин К₁ 2–4 мг перорально. Примерно за 24 ч перед операцией можно принять дополнительную дозу 1–2 мг перорально.

Показана очень быстрая отмена :

• при сильном кровотечении или сильной передозировке (например МНО >20). Рекомендации: назначить витамин К в дозе 10 мг в виде медленной инфузии. Также в зависимости от срочности ситуации показаны свежезамороженная плазма или концентрат протромбинового комплекса. В случае необходимости можно повторять введение витамина К₁ каждые 12 ч.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре до 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
Информация для медицинских и фармацевтических работников. Для публикации в специализированных изданиях, предназначенных для медицинских учреждений и врачей, а также для распространения на семинарах, конференциях, симпозиумах по медицинской тематике.
Полная информация о лекарственном средстве содержится в инструкции по медицинскому применению.
Сообщить о нежелательном явлении или о жалобе на качество лекарственного средства Вы можете в TOB «Такеда Украина» по тел.: (044) 390–09–09. E-mail: AE.Ukraine@takeda.com
C-APROM/UA/CITI/0113