Прочие ингредиенты: гипромеллоза, повидон (к 25), магния стеарат, полиэтиленгликоль 6000, титана диоксид (е171).

№  UA/3734/01/02 от 07.10.2020По рецепту B

Прочие ингредиенты: гипромеллоза, повидон (к 25), полиэтиленгликоль 6000, магния стеарат, титана диоксид (е171).

№  UA/3734/01/03 от 07.10.2020По рецепту B

Прочие ингредиенты: гипромеллоза (15000 мПа·с и 5 мПа·с), повидон (К 25), магния стеарат, полиэтиленгликоль 6000, титана диоксид (Е171).

№  UA/3734/01/01 от 02.12.2020По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика
Механизм действия. Действие метформина обусловлено тремя механизмами:

• уменьшением выработки глюкозы в печени за счет угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза;
• повышением чувствительности мышц к инсулину, улучшением захвата глюкозы периферическими тканями и ее утилизации;
• замедлением всасывания глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена за счет воздействия на гликогенсинтетазу. Метформин повышает функциональную активность всех известных в настоящее время видов транспортеров глюкозы (GLUT).
Метформин относится к группе бигуанидов, обладающих гипогликемизирующими свойствами и способствующих снижению уровня глюкозы в крови как натощак, так и после еды. Препарат не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не обусловливает гипергликемию.
Метформин оказывает благоприятное действие на обмен жиров, а именно: его применение в терапевтических дозах снижает уровень общего ХС, ЛПНП и ТГ.
В ходе клинических исследований при применении метоформина масса тела пациентов оставалась стабильной или умеренно снижалась.
Клиническая эффективность и безопасность. В ходе проспективного рандомизированного исследования (UKPDS) установлена длительная польза регулярного контроля уровня глюкозы в крови у взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа.
Анализ данных, полученных у пациентов с избыточной массой тела, которым метформина гидрохлорид был назначен после установления неэффективности диетотерапии, показал:

• статистически значимое снижение абсолютного риска развития диабетических осложнений у пациентов, получавших метформина гидрохлорид (29,8 случая/1000 пациенто-лет), по сравнению с отдельно взятой диетой (43,3 случая/1000 пациенто-лет, р=0,0023), и по сравнению с суммарными показателями у пациентов, получавших монотерапию производными сульфонилмочевины и инсулином (40,1 случая/1000 пациенто-лет, р=0,0034);
• статистически значимое снижение абсолютного риска летальности, связанной с сахарным диабетом: метформина гидрохлорид — 7,5 случая/1000 пациенто-лет; только диетотерапия —12,7 случая/1000 пациенто-лет (р=0,017);
• статистически значимое уменьшение абсолютного риска летальности по всем причинам: у пациентов, принимавших метформина гидрохлорид (13,5 случая/1000 пациенто-лет), по сравнению с отдельно взятой диетой (20,6 случая/1000 пациенто-лет, р=0,011), и по сравнению с суммарными показателями пациентов, получавших монотерапию производными сульфонилмочевины и инсулином (18,9 случая/1000 пациенто-лет, р=0,021);
• статистически значимое снижение абсолютного риска развития инфаркта миокарда: метформина гидрохлорид — 11 случаев/1000 пациенто-лет; только диетотерапия — 18 случаев/1000 пациенто-лет (р=0,01).

Преимущество метформина гидрохлорида, применяемого как препарат второго выбора в комбинации с производным сульфонилмочевины, с точки зрения клинического результата не подтверждено.
У некоторых пациентов с сахарным диабетом I типа метформина гидрохлорид применяли в комбинации с инсулином, однако клиническое преимущество такой комбинированной терапии официально не установлено.
Дети и подростки. По данным контролируемых клинических испытаний, в ходе которых препарат в течение 1 года применяли у ограниченного количества детей и подростков в возрасте 10–16 лет, эффективность препарата по контролю уровня глюкозы в крови была примерно такой же, как и у взрослых.
Фармакокинетика
Всасывание. После перорального приема метформина его C_max в плазме крови достигается через 2,5 ч, абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида в форме таблеток по 500 мг и 850 мг составляет 50–60%. После перорального применения неабсорбировавшаяся фракция, выделяемая с калом, составляет 20–30%.
Всасывание метформина неполное и имеет характер насыщения; считается, что метформин имеет нелинейную фармакокинетику. При применении препарата в обычной дозе и с обычными интервалами состояние равновесной концентрации в плазме крови достигается через 24–48 ч и, как правило, не превышает 1 мкг/мл. В проведенных исследованиях C_max в плазме крови не превышала 4 мкг/мл даже при применении в максимальных дозах. Пища снижает степень и скорость всасывания метформина.
После приема таблетки метформина гидрохлорида 850 мг C_max в плазме крови снижалась на 40%, AUC уменьшалась на 25%, а время достижения C_max в плазме крови увеличивалось на 35 мин. Клиническое значение подобных эффектов не установлено.
Распределение. Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформина гидрохлорид проникает в эритроциты. C_max препарата в крови ниже его C_max в плазме крови, однако достигается в то же время.
Вероятно, эритроциты представляют собой II фазу распределения.
Средний объем распределения (Vd) варьирует от 63 до 276 л.
Биотрансформация. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Его метаболиты в организме человека не выявлены.
Экскреция. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин, что свидетельствует о его выведении за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема внутрь T_½ составляет приблизительно 6,5 ч.
При нарушении функции почек почечный клиренс сокращается пропорционально клиренсу креатинина, что увеличивает его T_½ и, соответственно, приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.
Дети и подростки. Испытания с разовыми дозами: у детей и подростков, у которых однократно применяли метформина гидрохлорид в дозе 500 мг фармакокинетические параметры были сходны с таковыми у здоровых взрослых.
Испытания с многократным применением: данные ограничены только одним испытанием. После применения метформина гидрохлорида у детей и подростков повторно в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней отмечали сокращение C_max в плазме крови и снижение общего воздействия AUC_0-T примерно на 33 и 40% соответственно по сравнению со взрослыми больными диабетом, получавшими препарат повторно в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней. Поскольку доза подбирается индивидуально на основании содержания глюкозы в крови, клиническая значимость приведенных данных ограничена.

ПОКАЗАНИЯ:

Сиофор 1000
Сахарный диабет II типа при неэффективности диетотерапии и режима физических нагрузок, особенно у пациентов с избыточной массой тела: как монотерапия или комбинированная терапия в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами или с инсулином для лечения взрослых; как монотерапия или комбинированная терапия с инсулином для лечения детей от 10 лет и подростков.
Для уменьшения развития осложнений у взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа и избыточной массой тела в качестве препарата первой линии после неэффективной диетотерапии.
Сиофор 500, Сиофор 850
Лечение сахарного диабета II типа у взрослых и детей в возрасте от 10 лет, особенно при наличии избыточной массы тела, при неэффективности диетотерапии и физической нагрузки.
Для детей от 10 лет Сиофор 500 мг и Сиофор 850 мг можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с инсулином.

ПРИМЕНЕНИЕ:

взрослые с нормальной функцией почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥90 мл/мин).
Монотерапия и комбинация с другими пероральными противодиабетическими средствами. Начальная доза составляет обычно 500 или 850 мг метформина гидрохлорида 2–3 раза в сутки во время или после приема пищи. Через 10–15 сут дозу необходимо корректировать в зависимости от показателей уровня глюкозы в крови. Постепенное повышение дозы положительно влияет на переносимость препарата со стороны ЖКТ. Пациентам, применяющим высокие дозы гидрохлорида метформина (2 или 3 г в сутки), можно заменить применение 2 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 500 мг метформина гидрохлорида, на 1 таблетку, покрытую пленочной оболочкой, Сиофор 1000.
Максимальная суточная доза метформина гидрохлорида составляет 3 г, которую применяют в 3 приема. При переведении с другого перорального противодиабетического средства на метформина гидрохлорид необходимо отменить предыдущее средство, а затем начать терапию в вышеупомянутых дозах.
Комбинация с инсулином. Для достижения лучшего контроля уровня глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Метформина гидрохлорид применяют в стандартной начальной дозе 500–850 мг 2–3 раза в сутки, а дозу инсулина определяют на основании концентрации глюкозы в крови.
Пациенты пожилого возраста. Ввиду возможного нарушения функции почек у пациентов пожилого возраста дозу препарата определяют на основании контроля функции почек. Необходим регулярный контроль функции почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Дети в возрасте старше 10 лет
Монотерапия и комбинированная терапия с инсулином. Лекарственное средство Сиофор можно применять детям от 10 лет. Стандартная начальная доза составляет 500 или 850 мг метформина гидрохлорида 1 раз в сутки, которую принимают во время или после приема пищи. Через 10–15 сут дозу необходимо корректировать на основании данных об уровне глюкозы в крови. Постепенное повышение дозы улучшает переносимость препарата со стороны ЖКТ. Максимальная суточная доза метформина гидрохлорида составляет 2 г, которую применяют в 2–3 приема.
Пациенты с почечной недостаточностью. Следует определить СКФ перед началом лечения содержащими метформин препаратами, а также не реже одного раза в год после начала лечения. У пациентов с повышенным риском дальнейшего осложнения почечной недостаточности, а также у пожилых людей функцию почек следует проверять чаще, а именно каждые 3–6 мес.

Инструкция по применению. Сиофор 1000, таблетку, покрытую оболочкой, можно разделить пополам двумя руками или положив ее на плоскую поверхность широким клиновидным углублением вниз и нажав большим пальцем.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата.
Любой тип острого метаболического ацидоза (лактоацидоз, диабетический кетоацидоз), диабетическая прекома.
Почечная недостаточность тяжелой степени или нарушение функции почек (СКФ <30 мл/мин).
Острые состояния, способные негативно повлиять на функцию почек, например дегидратация, тяжелое инфекционное заболевание, шок.
Заболевания, которые могут повлечь гипоксию тканей (особенно острые заболевания или обострение хронической болезни): декомпенсированная сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок.
Печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, алкоголизм.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

при анализе побочных эффектов за основу приняты такие значения частоты возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), иногда (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (доступная информация не позволяет оценить данный эффект).
Со стороны нервной системы: часто — нарушение вкуса.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе, потеря аппетита. Эти явления возникают в начале лечения и в большинстве случаев проходят самостоятельно. С целью их профилактики дозу метформина необходимо распределять на 2–3 приема и применять во время или после еды. Медленное повышение дозы улучшает переносимость препарата со стороны ЖКТ.
Со стороны кожи и подкожно-жировой ткани: очень редко — лактоацидоз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Кожные реакции, например гиперемия, зуд, крапивница.
Со стороны обмена веществ: часто — снижение уровня/дефицит витамина В₁₂ (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); очень редко — лактоацидоз.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — нарушение функции печени или гепатит, которые имеют обратимый характер после прекращения применения метформина гидрохлорида.
Дети и подростки. Согласно опубликованным данным, опыту послерегистрационного применения и результатам контролируемых клинических исследований, в ходе которых препарат в течение 1 года применяли у ограниченного количества детей и подростков в возрасте 10–16 лет, побочные действия у этой группы по характеру и степени тяжести были подобны отмечаемым у взрослых.
Сообщение о возможных побочных реакциях. Сообщение о возможных побочных действиях после регистрации лекарственного средства играет важную роль. Это позволяет вести наблюдение за соотношением «польза/риск» по применению данного лекарственного средства. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

лактоацидоз — редкое, но серьезное нарушение обмена веществ, чаще всего возникающее на фоне острого ухудшения функции почек, легочно-сердечной патологии или сепсиса. Накопление метформина возникает на фоне острого нарушения почек и повышает риск возникновения лактоацидоза.
При обезвоживании (сильная диарея или рвота, лихорадка или ограниченное употребление жидкости) лечение метформином следует временно прекратить и рекомендуется обратиться к врачу.
Лечение пациентов, применяющих метформин, препаратами, способными резко ухудшать функцию почек (например, антигипертензивные препараты, диуретики или НПВП), следует начинать с осторожностью. Другими факторами риска возникновения лактоацидоза являются злоупотребление алкоголем, печеночная недостаточность, недостаточный контроль сахарного диабета, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также сочетанное применение препаратов, которые могут вызвать лактоацидоз (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Диагноз. Пациенты и/или лица, осуществляющие наблюдение за пациентами, должны быть осведомлены о риске возникновения лактоацидоза. Лактоацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в желудке, мышечными спазмами, астенией и гипотермией, переходящей в кому. При возникновении подозреваемых симптомов пациенту необходимо прекратить применение метформина и немедленно обратиться за медицинской помощью. Основанием для подтверждения диагноза являются такие изменения лабораторных показателей, как снижение рН крови (<7,35), повышение содержания лактата в плазме крови (5 ммоль/л), увеличение анионного интервала и соотношения лактат/пируват.
Врачи должны предупредить пациентов о риске развития лактоацидоза и его симптомах.
Функция почек. Поскольку метформин выводится почками, следует определить СКФ перед началом лечения и в дальнейшем регулярно его контролировать (см. ПРИМЕНЕНИЕ), а именно:

• не реже 1 раза в год пациентам с нормальной функцией почек;
• не реже 2–4 раз в год пациентам с клиренсом креатинина на нижней границе нормы, а также пациентам пожилого возраста.

Метформин противопоказан пациентам с СКФ <30 мл/мин, лечение препаратом следует временно прекратить при наличии состояний, которые могут оказывать влияние на функцию почек (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Нарушение функции почек у пациентов пожилого возраста развивается часто и протекает бессимптомно. Следует быть особенно осторожным в случаях, когда возникает риск нарушения функции почек, например, при применении антигипертензивных или мочегонных средств и в начале применения НПВП. В таких случаях также рекомендуется контролировать функцию почек перед началом лечения метформином.
Сердечная функция. Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. У пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью метформин можно применять при регулярном мониторинге сердечной и почечной функции. Метформин противопоказан пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Введение йодосодержащих контрастных веществ. В/в применение рентгеноконтрастных средств для радиологических исследований может привести к нефропатии и, как следствие, кумуляции метформина, а также повышению риска развития лактоацидоза. Применение метформина следует прекратить за 48 ч до введения йодосодержащих рентгеноконтрастных веществ и не возобновлять ранее чем через 48 ч после проведения исследования и только после повторной оценки функции почек и подтверждения отсутствия дальнейшего ухудшения состояния почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Хирургические вмешательства. Применение метформина гидрохлорида следует прекратить на период плановой операции под наркозом или со спинальной или эпидуральной анестезией. Продолжить терапию следует не ранее чем через 48 ч после хирургического вмешательства или после восстановления перорального питания и при условии подтверждения нормальной функции почек.
Другие предупредительные меры. Всем пациентам следует придерживаться диетического питания с равномерным распределением углеводов в течение суток. Пациентам с избыточной массой тела необходимо соблюдать низкокалорийную диету. Стандартные для пациентов с сахарным диабетом лабораторные исследования следует проводить регулярно. Монотерапия метформина гидрохлоридом не вызывает гипогликемии, однако рекомендуется соблюдать осторожность при комбинированном применении с инсулином и другими гипогликемическими препаратами для приема внутрь (например препаратами сульфонилмочевины или меглитидина).
Метформин может понижать уровень витамина В₁₂ в сыворотке крови. Риск низкого уровня витамина В₁₂ возрастает с повышением дозы метформина, увеличением продолжительности лечения и/или у пациентов с факторами риска, которые, как известно, влекут за собой дефицит витамина В₁₂. При подозрении на дефицит витамина В₁₂ (например, анемия или нейропатия) следует контролировать уровень витамина В₁₂ в сыворотке крови. Пациентам с факторами риска дефицита витамина В₁₂ может потребоваться периодический мониторинг уровня витамина В₁₂. Терапию метформином следует продолжать, пока он переносится и нет противопоказаний, а соответствующее коррекционное лечение дефицита витамина В₁₂ следует проводить в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.
Педиатрическая популяция. Перед применением метформина гидрохлорида следует подтвердить диагноз сахарного диабета II типа. Метформина гидрохлорид не заменяет диету и ежедневные физические упражнения, которые нужно выполнять в соответствии с рекомендациями. Во время однолетних контролируемых клинических исследований влияния метформина на рост и развитие, а также на половое созревание не отмечено, но данные по этим показателям при длительном применении отсутствуют, из-за чего рекомендуется их тщательный контроль у детей, получающих метформина гидрохлорид, особенно в пубертатный период.
В контролируемых клинических исследованиях с участием детей было всего 15 пациентов в возрасте 10–12 лет. Несмотря на то что применение метформина гидрохлорида у детей не отличалось по эффективности и безопасности от применения у лиц старшего возраста, назначать метформина гидрохлорид детям в возрате 10–12 лет следует с особой осторожностью.
Период беременности и кормления грудью
Беременность. Неконтролируемый сахарный диабет во время беременности (гестационный или постоянный) повышает риск развития врожденных аномалий и перинатальной летальности. Есть ограниченные данные применения метформина у беременных, что свидетельствуют о повышенном риске врожденных аномалий. В исследованиях на животных не выявлено негативного влияния на беременность, эмбриональное развитие, роды и послеродовое развитие. В случае планирования беременности, а также ее наступления следует отменить терапию метформином, сообщить врачу и начать применять инсулинотерапию для поддержания уровня глюкозы в крови как можно ближе к нормальному, насколько это возможно, чтобы снизить риск пороков развития плода.
Период кормления грудью. Метформин проникает в грудное молоко. У новорожденных/детей, находящихся на грудном вскармливании, матери которых применяют препарат, никаких эффектов метформина не выявлено.
Однако, поскольку данных по применению препарата в подобных случаях недостаточно, женщинам, которые применяют метформин, не рекомендуется кормить грудью. Решение о целесообразности отказа от грудного вскармливания следует принимать, учитывая как пользу грудного вскармливания, так и потенциальный риск нежелательного воздействия препарата на ребенка.
Фертильность. Метформин не влиял на фертильность животных при применении в дозах 600 мг/кг/сут, что почти в 3 раза превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для человека из расчета на площадь поверхности тела.
Дети. Метформина гидрохлорид применяют для лечения детей в возрасте старше 10 лет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Монотерапия метформина гидрохлоридом не вызывает гипогликемии, поэтому не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Но больной должен быть информирован о том, что состояния гипогликемии могут возникать при комбинированном применении метформина гидрохлорида с другими противодиабетическими средствами (инсулин, препараты сульфонилмочевины, меглитидин).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

одновременное применение не рекомендуют
Этанол. В случае острой алкогольной интоксикации повышается риск лактоацидоза, особенно в случае:

• приема натощак или недостаточного питания;
• печеночной недостаточности.

Употребления алкоголя и применения этанолсодержащих лекарственных средств следует избегать.
Йодосодержащие контрастные вещества. Применение метформина следует прекратить за 48 ч до введения йодосодержащих рентгеноконтрастных веществ и не возобновлять ранее чем через 48 ч после проведения исследования и только после повторной оценки функции почек и подтверждения отсутствия дальнейшего ухудшения состояния почек (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Одновременное применение, требующее особой предосторожности
Некоторые лекарственные средства могут оказать негативное влияние на функцию почек, что может повысить риск возникновения лактоацидоза, например НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики. В начале, а также в процессе лечения такими препаратами в комбинации с метформином необходим тщательный мониторинг почек.
Лекарственные средства, которые могут повлечь гипергликемию (например ГКС для системного и местного применения и симпатомиметики). Может возникнуть необходимость в частом контроле уровня глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости дозу противодиабетического средства следует откорректировать на период применения и после отмены этих препаратов.
Транспортеры органических катионов (OCT). Метформин является субстратом обоих транспортеров OCT1 и OCT2.
Одновременное применение метформина:
– с ингибиторами OCT1 (такими как верапамил) может снизить эффективность метформина;
– с индукторами OCT1 (такими как рифампицин) может повысить желудочно-кишечное всасывание и эффективность метформина;
– с ингибиторами OCT2 (такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изовуконазол) может снизить почечную экскрецию метформина с последующим повышением его концентрации в плазме крови;
– с ингибиторами обоих OCT1 и OCT2 (такими как кризотиниб, олапариб) могут повлиять на эффективность и почечную экскрецию метформина.
Поэтому рекомендуется соблюдать особую осторожность при одновременном применении этих препаратов с метформином, особенно у пациентов с нарушением функции почек, поскольку концентрация метформина в плазме крови может повыситься. Следует рассмотреть необходимость коррекции дозы метформина, поскольку ингибиторы/индукторы OCT могут повлиять на эффективность метформина.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

при дозе 85 г метформина гипогликемия не развивалась, даже если в этих же условиях возникал лактоацидоз, который также может быть вызван передозировкой метформина гидрохлорида или сопутствующими факторами риска. Пациентам с признаками лактоацидоза требуется немедленная медицинская помощь в стационарных условиях. Наиболее эффективным методом для выведения лактата и метформина является гемодиализ.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.