№  UA/5035/01/01 от 28.04.2021По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Трансдермальная система содержит эстрадиол, химически и биологически идентичный тому, который синтезируется в организме человека. Действие эстрадиола на уровне рецепторов значительно более сильное, чем действие его метаболитов (эстрона и эстриола). После менопаузы большинство эндогенных эстрогенов продуцируются путем преобразования андростендиона, который секретируется корой надпочечников, в эстрон в периферических тканях. Поэтому эстрон и его сульфатная конъюгированная форма являются превалирующими эстрогенами в кровотоке женщин в постменопаузальный период.
Уменьшение продукции эстрогенов яичниками, отмечаемое после менопаузы или оофорэктомии, приводит к ускорению потери и резорбции костной ткани. Резорбция костной ткани происходит быстрее, чем ее формирование, особенно в первые годы после менопаузы, когда отмечают самую большую потерю костной массы. У некоторых женщин такие изменения приводят к уменьшению костной массы, остеопорозу и повышению риска переломов. Переломы позвонков — наиболее распространенный вид ассоциированных с остеопорозом переломов у женщин в постменопаузальный период. Женщины в период постменопаузы, у которых концентрация эстрадиола в плазме крови не подвергается определению (<5 пг/мл) и с высоким уровнем глобулинов, связывающих половые стероиды, относятся к группе повышенного риска переломов бедренных костей и позвонков. Постменопаузальная терапия эстрогенами быстро нормализует резорбцию и формирование костной ткани, что приводит к восстановлению костного баланса. Защита является эффективной в течение всего лечения.
Фармакокинетика. Применение эстрадиола в форме трансдермальной системы обеспечивает продолжительное и равномерное поступление его в организм. Концентрацию эстрадиола в плазме крови можно контролировать, предотвращая передозировку. После прикрепления пластыря Эстрамон 50, эстрадиол хорошо всасывается через неповрежденную кожу, которая обеспечивает его стойкий уровень в кровотоке в течение лечения. Рассчитанная средняя суточная скорость высвобождения эстрадиола составляет 50 мкг/сут. В отличие от лекарственных форм для перорального приема, трансдермальное применение эстрадиола позволяет предотвратить его интесивный метаболизм во время первого прохождения через печень. При постоянном применении пластыря Эстрамон 50, средняя концентрация эстрадиола в плазме крови составляет около 34 мг/мл, C_max — около 48 мг/мл. После снятия пластыря количество эстрадиола снижается до исходного уровня на протяжении 12–24 ч.
Эстрадиол метаболизируется в печени с образованием эстрона и его конъюгатов. Соотношение концентраций эстрадиол/эстрон в плазме крови при применении пластыря колеблется в пределах 0,2–0,5:1, что соответствует физиологическому уровню. Эстрадиол частично связывается с белками плазмы крови.
Эстрадиол и его метаболиты в основном выводятся с мочой в виде глюкуронидов или сульфатов, а также частично — с желчью. Т_½ — около 2–3 ч.
При многоразовом применении накопления эстрадиола и эстрона в плазме крови не выявлено.

ПОКАЗАНИЯ:

заместительная гормональная терапия при пре- и постменопаузальном дефиците эстрогенов у женщин. Профилактика постменопаузального остеопороза у женщин, у которых прошло не более 5 лет после наступления менопаузы.

ПРИМЕНЕНИЕ:

лечение необходимо начинать с минимальной эффективной дозы.
Рекомендуется применять 1 пластырь с интервалом в 3–4 дня (в среднем 2 раза в неделю). Если после 3 мес применения пластыря симптомы дефицита эстрогенов не устраняются, дозу можно повысить, но максимальная доза не должна превышать 100 мкг/сут.
Применять пластырь Эстрамон 50 можно в любое время, но пациенткам, которые выходят из циклической терапии, следует начать применение препарата на следующий день после окончания предыдущей схемы лечения.
Для профилактики постменопаузального остеопороза у женщин пластырь применяют в дозе 50 мкг/сут (1 пластырь с интервалом в 3–4 дня).
Опыт применения пластыря Эстрамон 50 у женщин в возрасте старше 65 лет ограничен.
Способ применения:
1. Непосредственно перед применением необходимо оторвать защитную оболочку пакетика, разрезав его ближе к краю, и достать пластырь, не повреждая его.
2. Пластырь следует осторожно сгибать вдоль перфорации кверху и книзу, пока большая часть защитной пленки не отделится вдоль перфорированной полосы от клейкой поверхности трансдермального пластыря. Эту часть защитной пленки снимают за один из полученных кончиков.
3. Открытую клейкую поверхность пластыря накладывают на здоровую очищенную кожу наружной поверхности бедра.
4. Затем выпуклую часть трансдермального пластыря слегка поднимают так, чтобы можно было бы удалить остаток защитной пленки, и закрепляют полностью.
5. После полной фиксации пластыря его необходимо прижимать рукой на протяжении 10 с.
Пластырь нельзя применять в участке молочных желез. При использовании каждого нового пластыря необходимо менять место аппликации. Непосредственно перед аппликацией участок кожи следует обезжирить, кожа не должна быть поврежденной или с раздражениями. Не следует крепить пластырь на такие участки, с которых при сидении он может сдвинуться. После фиксации пластыря следует убедиться, что он хорошо закрепился, особенно на краях. Если пластырь не держится, его следует прижать сильнее для укрепления.
Если пластырь прикреплен правильно, пациентка может принимать ванну или душ, как обычно. Однако он может отклеиваться от кожи при контакте с очень горячей водой или в сауне. Следует защищать пластырь от попадания прямых солнечных лучей.
Если пластырь отклеился частично или полностью раньше назначенного времени (раньше чем за 3–4 дня), следует наклеить новый пластырь. Если очередное применение пластыря было пропущено, новый пластырь следует наклеить как можно быстрее.
Продолжительность лечения. Продолжительность и схемы лечения определяются врачом индивидуально. Пластырь применяют в виде моно- или во время комбинированной терапии.
При циклическом применении через 3 нед лечения следует сделать 1 нед перерыва.
Женщинам после гистерэктомии или в случае, если симптомы дефицита эстрогенов интенсивно рецидивируют на протяжении перерыва в лечении, можно назначать непрерывное, нециклическое лечение.
Терапию эстрогенами следует дополнять регулярным применением гестагенов. Гестагены необходимо применять на протяжении последних 12–14 дней каждого 28-дневного курса терапии эстрадиолом.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к эстрадиолу или другим компонентам препарата. Диагностированный или предполагаемый рак молочной железы; диагностированная или предполагаемая эстрогензависимая злокачественная опухоль (особенно карцинома эндометрия); влагалищное кровотечение неустановленного генеза; нелеченная гиперплазия эндометрия; наличие в анамнезе идиопатической желтухи или тромбоэмболических заболеваний вен (особенно тромбоз глубоких вен, легочная эмболия); активные или тромбоэмболические заболевания артерий (особенно стенокардия, инфаркт миокарда); тяжелые заболевания печени (синдромы Дубина — Джонсона, Ротора); порфирия; опухоли печени в данный период или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

нежелательные эффекты классифицированы по частоте проявлений: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестные (частота не может быть оценена из-за отсутствия данных).
Реакции в месте применения (такие как эритема и зуд), головная боль, ощущение напряженности в молочных железах и боль в груди, а также болезненные ощущения во время менструации и жалобы в течение менструального цикла — наиболее распространенные побочные явления при применении препарата.
Нарушение со стороны иммунной системы: очень редко — крапивница, анафилактоидные реакции, повышенная чувствительность (включая анафилактические реакции и ангиоэдему).
Нарушение метаболизма и питание: иногда — гиперхолестеринемия, увеличение массы тела; очень редко — изменение толерантности к углеводам.
Психические нарушения: часто — депрессия; иногда — тревожность; очень редко — обострение эпилепсии.
Нарушение со стороны ЦНС: очень часто — головная боль; часто — нервозность, сонливость, бессонница, изменения настроения, раздражительность, приливы; иногда — мигрень, головокружение; редко — парестезии; очень редко — хорея.
Нарушения со стороны органа зрения: иногда — нарушение зрения, ощущение сухости в глазах; очень редко — непереносимость контактных линз.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — АГ, тахикардия, потеря сознания; редко — венозная тромбоэмболия, ощущение тяжести в ногах.
Нарушения со стороны ЖКТ и гепатобилиарной системы: часто — тошнота, диспепсия, метеоризм, диарея, боль в животе, повышение аппетита; иногда — рвота, запор, повышение уровня ферментов в печени; редко — изменение печеночных функций и нарушение оттока желчи (образование камней в желчном пузыре).
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — реакции в месте применения, включая раздражение кожи, эритему; часто — акне, кожная сыпь, сухость кожи, зуд; иногда — изменение цвета кожи; редко — алопеция; очень редко — некроз кожи, появление лишних волос, мультиформная эритема, узловатая эритема и геморрагическая сыпь, хлоазма или меланоз.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: иногда — артралгия, спазмы мышц; редко — миастения.
Респираторные нарушения: иногда — боль в горле.
Нарушения со стороны мочевыделительной системы: иногда — дизурия, инфекционные заболевания мочевыделительной системы.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень часто — ощущение напряженности и боли в молочных железах; иногда — увеличение молочных желез, спазмы матки, гиперплазия эндометрия, вагинальные выделения, усиление секреции с шейки матки, новообразования шейки матки, патология матки, маточные/вагинальные кровотечения, включая кровомазание, боль в области таза, патология эндометрия, вульвовагинит, вагинальный кандидоз, сухость влагалища, рак молочной железы, киста яичника, фиброкистозные заболевания молочных желез, киста в молочных железах, отклонение от нормы показателей цитологического мазка, опущение матки; редко — лейомиома матки, образование кист вне труб, эндоцервикальные полипы, галакторея.
Общие нарушения: часто — боль, дорсалгия, астения, периферические отеки, изменение массы тела; иногда — недомогание; редко — изменение либидо, аллергические реакции.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

заместительную гормональную терапию следует начинать лишь для лечения таких постменопаузальных симптомов, которые отрицательно влияют на качество жизни. Не менее 1 раза в год следует проводить тщательную оценку соотношения пользы и риска терапии перед началом или продолжением применения пластыря Эстрамон 50.
Реакции в месте применения. При местном применении пластыря очень редко возможно проявление тяжелых анафилактических реакций и ангионевротического отека. Возможны реакции со стороны кожи (крапивница, зуд, отек губ, языка, гортани, лица, конечностей), дыхательных путей (осложненное дыхание) или ЖКТ (боль в животе, рвота). При возникновении ангиоэдемы применение пластыря следует прекратить.
Эстрогены способны усиливать и обострять симптомы ангионевротического отека, в частности у женщин с наследственной склонностью к нему.
При наличии или обострении любого из указанных ниже заболеваний или факторов риска рекомендуется особый контроль за состоянием здоровья больного.
Венозная тромбоэмболия. Результаты исследований с применением стандартных доз эстрогенов при монотерапии или в комбинации с прогестагенами дают основания сделать предположение относительно повышения риска развития венозной тромбоэмболии, то есть тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии. Вследствие этого необходимо тщательно взвесить соотношение риск/польза лечения.
К общепризнанным факторам риска развития венозной тромбоэмболии относятся: личный анамнез, семейный анамнез (случай венозной тромбоэмболии у близких родственников в относительно раннем возрасте может свидетельствовать о генетической склонности) и ожирение тяжелой степени. Риск возникновения венозной тромбоэмболии также повышается с возрастом. Вопрос о роли варикозного расширения вен в развитии венозной тромбоэмболии остается противоречивым.
Риск возникновения венозной тромбоэмболии может временно повышаться при продолжительной иммобилизации, после серьезной плановой или посттравматической операции или тяжелой травмы. Вопрос о временном прекращении применения пластыря Эстрамон 50 следует решать в зависимости от характера обстоятельств и продолжительности иммобилизации.
Артериальная тромбоэмболия. Результаты клинических исследований с применением комбинации конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата (МПА) в непрерывном режиме указывают на возможное повышение риска развития коронарной болезни сердца на протяжении 1-го года их применения. При продолжении лечения не отмечали никаких преимуществ относительно сердечно-сосудистой системы. Результаты исследований показали потенциальное снижение частоты коронарной болезни сердца у женщин в возрасте 50–59 лет, у которых применяли монотерапию эстрогенами, при отсутствии общих преимуществ в популяции. Другим отрицательным последствием является повышение риска возникновения инсульта на 30–40% при монотерапии эстрогенами или применении их в комбинации с МПА. Однако не установлена зависимость от способа применения.
Рак эндометрия. Продолжительная монотерапия стандартными дозами эстрогенов повышает риск развития гиперплазии или рака эндометрия. При применении пластыря Эстрамон 50 не было выявлено значительной стимуляции эндометрия благодаря низкой дозе эстрадиола в препарате. Однако клинический контроль за состоянием здоровья женщин, получающих терапию эстрогенами в постменопаузальный период, является необходимым (например определение толщины эндометрия с помощью трансвагинального УЗИ 1 раз в год). При наличии недиагностированного персистирующего или рецидивирующего патологического вагинального кровотечения с целью исключения злокачественного состояния необходимо применять адекватные диагностические меры, в том числе биопсию эндометрия по показаниям.
Рак молочной железы. Установлено повышение риска развития рака молочной железы у женщин, применявших стандартные дозы эстрогенов в монотерапии или в комбинации с прогестагенами на протяжении многих лет. Эти факты могут быть связаны с более ранней диагностикой, стимулирующим действием на существующие опухоли или объединением обоих факторов.
Относительный риск повышается с продолжительностью лечения и может быть минимальным или неизменным при монотерапии эстрогенами.
Повышение риска выявления рака молочной железы отмечают, например, с задержкой начала естественной менопаузы, употреблением алкогольных напитков или ожирением.
Через несколько лет после заместительной гормональной терапии повышение риска нивелируется.
Отмечалось, что опухоли, выявленные у женщин, которым проводят или недавно проводили заместительную гормональную терапию, характеризуются высшей степенью дифференциации, чем опухоли, выявленные у женщин, не получавших заместительную гормональную терапию. Данные относительно распространения выявленной опухоли за границы молочной железы неубедительны.
Заместительная гормональная терапия повышает плотность снимков при маммографических исследованиях, что может в некоторых случаях отрицательно влиять на диагностику рака молочной железы.
Влияние низкой дозы эстрогена, который содержится в пластыре Эстрамон 50, в связи с риском развития рака молочной железы не исследован.
Рак яичника. Определен повышенный риск развития рака яичника у женщин, получающих заместительную терапию эстрогенами на протяжении длительного периода (>10 лет), тогда как метаанализ исследований не показал повышенного риска для женщин, получающих заместительную терапию эстрогенами. С учетом вышеизложенного, влияние заместительной терапии на развитие рака яичника не установлено.
Влияние низкой дозы эстрогена, который содержится в пластыре Эстрамон 50, на риск развития рака яичника еще не исследовано.
Опухоль печени. После применения гормональных препаратов, в том числе эстрогенов, в отдельных случаях выявляли развитие доброкачественных, а еще реже — злокачественных опухолей печени. В отдельных случаях эти опухоли оказались причиной внутрибрюшного кровотечения, которые угрожали жизни. При боли в верхней части живота, увеличении печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия опухоли печени.
Желчнокаменная болезнь. Известно, что эстрогены повышают литогенность желчи. Некоторые женщины склонны к заболеваниям желчного пузыря во время лечения эстрогенами.
Деменция. Не доказано, что прием гормонов может повышать риск развития деменции, если лечение начато у женщин в возрасте ≥65. Риск может быть снижен, если начать лечение в ранний менопаузальный период. Не установлено, касаются ли эти факты других препаратов заместительной гормональной терапии.
Другие состояния
Причины для немедленного прекращения терапии: терапию следует немедленно прекратить в случае выявления любого из противопоказаний, а также при возникновении указанных ниже состояний и заболеваний:

• мигренеподобная, частая и непривычно сильная головная боль, появившаяся впервые, или другие симптомы, которые, возможно, являются продромальными признаками окклюзии сосудов головного мозга;
• рецидив холестатической желтухи или холестатического зуда, который впервые отмечали в период беременности либо предыдущего применения половых стероидов;
• симптомы тромботических нарушений или подозрение на их возникновение.

При подозрении на наличие пролактиномы перед началом лечения следует исключить вероятность такого заболевания.
Лейомиома и фиброма матки могут увеличиваться в размерах под действием эстрогенов. В таком случае терапию следует прекратить.
Рекомендуется прекратить лечение, если во время терапии отмечен рецидив эндометриоза.
В месте применения пластыря могут выявлять персистирующее раздражение кожи (например перстистирующая эритема или зуд).
Общей связи между применением заместительной гормональной терапии и развитием клинической АГ не установлено. Сообщалось о незначительном повышении АД у женщин, которые принимают стандартные дозы эстрогенов при монотерапии или в комбинации с прогестагенами, клинически значимые случаи повышения АД отмечали редко.
Половые гормоны могут плохо метаболизироваться у пациенток с нарушениями функции печени. Хотя при трансдермальном применении гормонов не выявлено эффекта первого прохождения через печень, таким пациенткам эстрогены необходимо применять с осторожностью.
Имеющаяся информация не свидетельствует о повышении риска сахарного диабета при применении эстрадиола. Трансдермальное применение эстрогена может быть наиболее благоприятной формой применения для женщин с сахарным диабетом II типа (инсулинзависимым). Назначать Эстрамон 50 больным сахарным диабетом II типа и с дополнительными факторами риска (такими как курение, нарушение свертывания крови) следует с осторожностью; пациентки должны регулярно обследоваться во время его применения.
В некоторых случаях могут отмечать хлоазму, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. При применении пластыря Эстрамон 50 женщинам, предрасположенным к возникновению хлоазмы, следует избегать пребывания на солнце или ультрафиолетового облучения.
Установлено, что при применении стандартных доз эстрогенов при монотерапии или в комбинации с прогестагенами могут возникать или обостряться перечисленные ниже состояния и заболевания. Хотя уверенности нет, что эти изменения связаны с терапией, необходимо внимательно наблюдать пациенток, у которых выявлены эпилепсия, доброкачественные заболевания молочных желез, астма, мигрень, порфирия, отосклероз, системная красная волчанка, малая хорея.
Медицинское обследование/консультация
Перед началом или возобновлением применения препарата Эстрамон 50 необходимо тщательно изучить анамнез пациентки и провести физикальное обследование, принимая во внимание противопоказания (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ) и предостережения (см. ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ), и периодически повторять подобные обследования. Частота и характер обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой пациентки. Обследованию подлежат, как правило, тазовые органы, включая стандартное цитологическое обследование шейки матки, брюшной полости, молочных желез, измерение АД.
Применение в период беременности и кормления грудью. Применять препарат в период беременности и кормления грудью противопоказано.
Дети. Препарат не назначают детям.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Неизвестна.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

уровень метаболического преобразования эстрогенов может повышаться при одновременном применении средств, которые активируют ферменты системы цитохрома Р450. К таким активным веществам относятся фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин и антибактериальные препараты (такие как рифампицин, рифабутин, невирапин и эфавиренз).
Хотя ритонавир и нелфинавир относятся к сильным ингибиторам, они приобретают свойства активаторов ферментов при одновременном применении со стероидными гормонами.
Растительные лекарственные средства, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), также повышают показатели метаболического преобразования эстрогенов.
Повышенный метаболизм может привести к снижению эффективности гормона и изменениям характеристик маточного кровотечения.
При трансдермальном применении эстрадиола эффект первого прохождения через печень устраняется, поэтому уровень гормона в организме при наличии активаторов ферментов меняется менее существенно, чем при пероральном приеме.
Ингибиторы CYP 3A4, такие как эритромицин, кларитромицин, кетоконазол, итраконазол, ритонавир и грейпфрутовый сок, могут повышать концентрацию эстрогенов в плазме крови, что может способствовать проявлению побочного действия.
Эстрогены усиливают терапевтическое влияние и побочные явления при применении имипрамина.
При одновременном применении с циклоспорином возможно повышение концентрации циклоспорина, креатинина и трансаминаз в плазме крови.
Эстрогены могут влиять на переносимость глюкозы и терапевтический ответ на инсулин, поэтому необходима коррекция дозы антидиабетических препаратов или инсулина.
Эстрогены могут снижать эффект антигипертензивных препаратов и антикоагулянтов.
Чрезмерное употребление алкоголя в период применения заместительной гормональной терапии может приводить к повышению уровня эстрадиола в кровотоке.
Прием половых стероидов может влиять на результаты лабораторных исследований, в том числе на биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечных желез и почек, уровень транспортных белков, таких как глобулин, который связывает кортикостероиды и фракции липидов/липопротеинов, параметры углеводного обмена, а также параметры коагуляции и фибринолиза.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

при таком способе применения передозировка эстрадиола маловероятна. Могут возникать тошнота, рвота, а также в некоторых случаях — кровотечение отмены.
Специфического антидота нет. Пластырь следует снять. Лечение симптоматическое.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре до 25 °C.