Эстрадиола валерат............................................. 2 мг
Вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; повидон К25; тальк; магния стеарат;
сахарная оболочка таблетки: сахароза, повидон К90, макрогол 6000, кальция карбонат, тальк, воск монтановый гликолевый.

№  UA/4865/01/01 от 11.12.2019По рецепту A

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Действующее вещество, синтетический эстрадиол (17β-синтезированный эстрадиол), химически и биологически идентичный эндогенному эстрадиолу человека. Препарат Прогинова следует применять для заместительной гормональной терапии (ЗГТ). ЗГТ минимизирует симптомы дефицита эстрадиола у женщин после наступления менопаузы.
Фармакокинетика.
Эстрадиола валерат
Абсорбция. После приема внутрь эстрадиола валерат полностью абсорбируется. Во время абсорбции и первого прохождения через печень эфир стероида расщепляется на эстрадиол и валериановую кислоту. Одновременно происходит значительный метаболизм эстрадиола, например, до эстрона, эстриола и эстрона сульфата. Только около 3% эстрадиола становится биодоступным после перорального приема эстрадиола валериата.
Прием пищи не влияет на биодоступность эстрадиола.
Распределение. C_max эстрадиола в плазме крови (около 30 пг/мл) достигается через 4-9 ч после приема таблетки. В течение суток после приема таблетки уровень эстрадиола в плазме крови снижается до концентрации, которая составляет около 15 пг/мл. Эстрадиол неспецифически связывается с альбумином и с глобулином связывающим половые гормоны (ГСПГ). В свободной (несвязанной) форме циркулирует только 1-1,5% эстрадиола, 30-40% связано с ГСПГ.
Кажущийся объем распределения эстрадиола после однократного введения составляет примерно 1 л/кг.
Метаболизм. После отщепления эфирной группы от введенного экзогенным путем эстрадиола валерата далее его метаболизм происходит по схеме биотрансформации эндогенного эстрадиола.
Эстрадиол в основном метаболизируется в печени, но также происходит за ее пределами, например, в кишечнике, почках, мышцах скелета и целевых органах. Процессы метаболизма включают образование эстрона, эстриола, катехолэстрогенов и сульфатов и глюкуроновых конъюгатов этих соединений, которые значительно менее активны либо не обладают эстрогенной активностью.
Выведение из организма. После однократного в/в введения скорость общего клиренса эстрадиола из плазмы крови является очень вариабельной и составляет 10—30 мл/мин/кг. Определенная часть метаболитов эстрадиола выводится с желчью и проходит так называемую энтерогепатическую циркуляцию. Эстрадиол и его метаболиты экскретируются с мочой в виде сульфатов и глюкуронидов.
Равновесная концентрация. После многократного приема наблюдаются уровни, которые почти в 2^раза превышают таковые при применении одноразовой дозы. Минимальная концентрация эстрадиола составляет 30 пг/мл, максимальная — 60 пг/мл. Эстроны — метаболиты с менее выраженной эстрогеновой активностью, достигают более высокой концентрации (в 8 раз) в плазме крови, а сульфаты эстронов — в 150 раз. Через 2 или 3 дня после окончания лечения концентрации эстрадиола и эстрона возвращаются к исходным значениям.

ПОКАЗАНИЯ:

ЗГТ сиптомов дефицита эстрогенов у женщин после наступления менопаузы.

ПРИМЕНЕНИЕ:

для начала, а также продолжения лечения постменопаузальных симптомов всегда следует назначать минимальную эффективную дозу на максимально короткий срок (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
В начале лечения каждый день следует принимать по 1 таблетке препарата Прогинова.
После 3 недель приема необходимо сделать перерыв по меньшей мере продолжительностью 1 неделю во избежание значительной гиперплазии эндометрия. Календарный блистер препарата Прогинова, содержащий 21 таблетку по 2 мг, покрытую оболочкой, облегчает для пациенток процесс лечения по указанной схеме. Такой блистер обеспечивает регулярность приема и помогает избежать передозировки.
Лечение женщин после гистерэктомии и женщин в постменопаузальном периоде можно начинать в любой день.
У пациенток, которым не проводили гистерэктомию, лечение препаратом Прогинова следует комбинировать с приемом монопрогестагена, показанным для данной клинической ситуации, в течение по меньшей мере 12–14  дней в месяц или в течение 28-дневного цикла. Доза, характер и продолжительность лечения определяют в зависимости от способа применения прогестагена (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Для женщин с удаленной маткой добавление прогестагена не рекомендуется, за исключением случаев диагностирования эндометриоза.
Если прием таблетки пропущен, ее не следует принимать в дополнение к следующей таблетке. Пропуск приёма таблетки повышает вероятность появления выделений или нерегулярных кровотечений.
Пациенты пожилого возраста. Отсутствуют данные, свидетельствующие о необходимости коррекции дозы для пациентов пожилого возраста. О применении женщинами в возрасте старше 65 лет. см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Применение препарата Прогинова пациентками с нарушениями функции печени специально не изучалось. Применение препарата Прогинова противопоказано женщинам с печеночной недостаточностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Пациенты с почечной недостаточностью. Применение препарата Прогинова пациентками с нарушениями функции почек специально не изучалось.
Имеющиеся данные не свидетельствуют о необходимости коррекции дозы.
Способ применения и продолжительность приема.
Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.
Дети. Препарат не показан к применению детьми и подростками.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата.
Диагностированный на момент начала лечения рак молочной железы, наличие его в анамнезе или подозрении на его наличие.
Злокачественные опухоли, являющиеся эстрогензависимыми, или при подозрении на их наличие (например рак эндометрия).
Генитальное кровотечение неустановленной этиологии.
Невылеченная гиперплазия эндометрия.
Венозные тромбоэмболические события (например тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоэмболия легочной артерии), наличие которых отмечается в настоящее время или их наличие в анамнезе.
Артериальные тромбоэмболические события (например, стенокардия, инфаркт миокарда), наличие которых отмечается в настоящее время или их наличие в анамнезе.
Предрасположенность к развитию тромбозов (например, дефицит протеина C, дефицит протеина S или антитромбина).
Высокий риск развития венозного или артериального тромбоза.
Острые заболевания печени или наличие данных заболеваний в анамнезе (до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в норму).
Тяжелые заболевания печени.
Порфирия.
Опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или их наличие в анамнезе.
Тяжелая гипертриглицеридемия.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

в таблице 1 указаны побочные реакции по классам систем органов MedDRA, о которых сообщалось при применении ЗГТ. Представлены термины MedDRA, наиболее четко описывающие соответствующие побочные реакции. Синонимы и схожие состояния не указаны, но, однако, их необходимо учитывать.
Для определения частоты ПР выделены следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота не определена (частоту нельзя определить на основе имеющихся данных).
Дополнительную информацию см.в разделе ^ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и таблице 1.
Таблица 1.

У женщин с наследственной предрасположенностью к ангионевротическому отеку экзогенные эстрогены могут вызывать или усугублять симптомов ангионевротического отека (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Также имелись сообщения о следующих побочных реакциях, связанных с лечением эстрогенами: изменение толерантности к глюкозе, обострение порфирии, изменения настроения, хорея, инсульт, АГ, инфаркт миокарда, экзема, геморрагическая сыпь, хлоазма (ограниченная гиперпигментация кожи), появление или обострение флебитов, венозная тромбоэмболия, мышечные спазмы, метеоризм, диарея, нарушение функции печени, заболевания желчного пузыря (включая холестаз), симптом, напоминающий цистит, вагинальный кандидоз, избыточная секреция цервикальной слизи, эктропион, увеличение размеров леймиомы матки, выделения из молочных желез, рак молочной железы, рак эндометрия, носовые кровотечения.
Рак молочной железы. Согласно ряду эпидемиологических исследований и рандомизированного плацебо-контролируемого исследования WHI у женщин, получающих или недавно получавших ЗГТ, риск возникновения рака молочной железы значительно повышается по мере увеличения продолжительности ЗГТ.
Относительно ЗГТ эстрогенами оценки относительного риска (ОР) (полученные в новом анализе данных 51 эпидемиологических исследований, в которых 80% женщин получали ЗГТ монопрепаратами эстрогенов) подобны таковым в эпидемиологическом исследовании MWS — 1,35 (95% ДИ: 1,2—1,49) и 1,30 (95% ДИ: 1,21-1,40).
Относительно комбинированной ЗГТ эстрогенами/прогестинами, многочисленными эпидемиологическими исследованиями был подтвержден повышенный общий риск рака молочной железы по сравнению с монотерапией эстрогенами.
В исследовании MWS было показано, что у женщин, никогда не получавших ЗГТ, прием различных комбинаций эстрогенов/прогестинов в качестве ЗГТ повышает риск развития рака молочной железы (ОР = 2,00; 95% ДИ: 1,88–2,12) по сравнению с монотерапией эстрогенами (ОР = 1,30; 95% ДИ: 1,21–1,40) или приемом тиболона (ОР = 1,45; 95% ДИ: 1,25–1,68).
В исследовании WHI было определено ОР = 1,24 (95% ДИ: 1,01-1,54) через 5-6 лет проведения ЗГТ с применением комбинации конъюгированных эквинных эстрогенов и МПА (по сравнению с плацебо для всех участвовавших женщин) в исследовании).
Абсолютные риски, рассчитанные на основе исследования MWS и WHI, приведены ниже.
По данным исследования MWS и на основе известных средних значений заболеваемости раком молочной железы в индустриальных странах определены следующие показатели. Рак молочной железы диагностируется у примерно 32 на 1000 женщин, которые не получали ЗГТ в период между 50-м и 64-м годом жизни. На 1000 женщин, получающих или недавно получавших ЗГТ, были установлены следующие дополнительные случаи за соответствующий период:
в случае монотерапии эстрогенами
0–3 (оптимальный показатель = 1,5) при приеме эстрогенов в течение 5 лет,
3–7 (оптимальный показатель = 5) при приеме эстрогенов в течение 10 лет;
в случае получения ЗГТ комбинацией эстрогенов/прогестинов
5–7 (оптимальный показатель = 6) при приеме комбинации в течение 5 лет,
18-20 (оптимальный показатель = 19) при приеме комбинации в течение 10 лет.
Согласно оценкам исследования WHI при наблюдении за женщинами в возрасте от 50 до 79 лет, 8 дополнительных случаев инвазивного рака молочной железы на 10 000 женщин обнаруживают за каждый год ЗГТ (конъюгированные эквинные эстрогены/МПА) при расчете данных через 5-6 лет терапии.
Выполненные расчеты по данным исследования показали: на 1000 женщин из группы плацебо будет диагностировано около 16 случаев инвазивного рака молочной железы в течение следующих 5 лет; на 1000 женщин, получавших ЗГТ комбинацией эстрогенов/прогестинов (конъюгированные эквинные эстрогены/МПА), количество дополнительных случаев составит от 0 до 9 (оптимальный показатель = 4) за 5-летний период лечения.
Количество дополнительных случаев рака молочной железы у женщин, получавших ЗГТ, является подобным для всех женщин из группы ЗГТ независимо от возраста, в начале которого было начато заместительное лечение (проанализирован возрастной интервал 45–65 лет) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Рак печени. После применения стероидных гормонов, содержащихся в препарате Прогинова, в единичных случаях наблюдали доброкачественные новообразования печени, реже — злокачественные, которые иногда вызывали жизнеугрожающие внутрибрюшные кровотечения, В случае наличия сильной боли в эпигастральной области, гепатомегалии или признаков внутрибрюшного кровотечения при проведении дифференциальной диагностики следует рассматривать возможность наличия новообразований печени.
Рак эндометрия. У женщин с интактной маткой, риск гиперплазии эндометрия и рака эндометрия повышается по мере увеличения продолжительности монотерапии эстрогенами. Согласно данным эпидемиологических исследований, оптимальный показатель рисков предполагает, что 5 из 1000 женщин, не получавших ЗГТ, будут иметь диагностированный рак эндометрия в период с 50 до 65 лет. В зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена повышение риска рака эндометрия наблюдается у женщин, получавших только эстрогены (от 2 до 12 случаев), по сравнению с женщинами, не получавшими указанное лечение. Комбинация прогестинов с эстрогенами существенно снижает указанный риск.
Сообщалось о других побочных реакциях во время лечения эстрогенами/прогестинами:
— эстрогензависимая доброкачественная, а также злокачественная неоплазия, например рак эндометрия;
— венозная тромбоэмболия (тромбозы глубоких вен нижних конечностей и малого таза, а также тромбоэмболия легочной артерии, которая возникает у пациенток, получавших ЗГТ, чаще, чем у женщин, не получавших это лечение (см. подробную информацию в ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ);
— инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения;
— заболевание желчного пузыря;
— возможная деменция (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Рак яичников. Применение лекарственных средств для монотерапии эстрогеном или комбинированных лекарственных средств с эстрогеном и гестагеном для ЗГТ связано с незначительно повышенным риском диагноза карциномы яичника (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). По результатам метаанализа 52 эпидемиологических исследований риск возникновения карциномы яичника повышенный у женщин, для лечения которых в настоящее время применяют ЗГТ, по сравнению с женщинами, для лечения которых никогда не применяли ЗГТ (ОР = 1.43; 95% ДИ 1,31-1,56). У женщин в возрасте от 50 до 54 лет, для лечения которых применяли ЗГТ в течение 5 лет, наблюдали 1 дополнительный случай на 2000 пациенток. Относительно женщин в возрасте от 50 до 54 лет, для лечения которых не применяли ЗГТ, в течение периода продолжительностью 5 лет диагностировали около 2 случаев возникновения карциномы яичника на 2000 пациенток.
Риск венозной тромбоэмболии. Риск возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ), например тромбоза глубоких вен ног или таза или эмболии легких, при применении ЗГТ увеличивается в 1,3–3 раза. Возникновение этой патологии более вероятно в течение первого года проведения ЗГТ, чем в дальнейшем (см. см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Соответствующие результаты исследования Инициатива во имя здоровья женщин (WHI) представлены в таблице 2.
Таблица 2. Исследование в рамках инициативы WHI в США: дополнительный риск возникновения венозной тромбоэмболии после ЗГТ в течение 5 лет

Риск ИБС. У женщин старше 60 лет, для лечения которых применяли комбинированную ЗГТ эстрогеном и гестагеном, риск развития ИБС несколько повышен (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Риск ишемического инсульта. Комбинированная эстроген-гестагенная терапия и монотерапия эстрогеном ассоциируются с повышением риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта при применении ЗГТ не повышается.
Этот относительный риск не зависит от возраста пациентки или продолжительности применения препарата. Однако, поскольку исходный риск в значительной степени зависит от возраста пациентки, общий риск у женщин при применении ЗГТ возрастает с увеличением возраста (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Таблица 3. Комбинированные исследования в WHI: дополнительный риск ишемического инсульта^a после применения ЗГТ в течение 5 лет.

^a Различия между ишемическим и геморрагическим инсультами при оценке рисков не учитывали.
В связи с лечением эстрогеном/гестагеном сообщали о нижеприведенных нежелательных эффектах:
— заболевания желчного пузыря;
— заболевания кожи и подкожной клетчатки: хлоазма, многоформная эритема, узловатая эритема, сосудистая пурпура;
— вероятная деменция у женщин старше 65 лет (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Также сообщалось о следующих побочных реакциях: порфирия, снижение толерантности к глюкозе, тревожные/депрессивные симптомы, хорея, желчнокаменная болезнь, экзема, мышечные судороги, боли в нижних конечностях, симптомы, напоминающие цистит, увеличение размера миомы матки, вагинальный кандидоз, эрозии шейки матки, нерегулярные кровотечения.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

ЗГТ следует применять только для лечения постменопаузальных нарушений, оказывающих негативное влияние на качество жизни. Необходимо тщательно взвешивать соотношение польза/риск для каждого случая терапии не менее 1 раза в год. ЗГТ необходимо проводить только в том случае, когда польза превалирует над рисками.
Данные о рисках, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы, ограничены. Однако, благодаря низкому значению абсолютного риска у женщин более молодого возраста, соотношение пользы и рисков у этих женщин более благоприятно, чем у женщин старшего возраста.
Медицинское обследование/консультация. Перед началом или возобновлением ЗГТ следует подробно изучить анамнез пациентки (в том числе и семейный анамнез) и выполнить физикальное обследование (включая исследования органов малого таза и молочных желез), учитывая противопоказания, предостережения и периодически повторять подобные обследования. Частота и характер этих обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учетом индивидуальных особенностей каждой женщины и включать в себя, помимо всего, маммографию. Женщин следует проинформировать о необходимости обращать внимание на возможные изменения молочных желез и в случае их наличия немедленно сообщать об этом врачу.
При наличии у пациентки пролактиномы, необходимо проводить регулярное медицинское обследование через короткие интервалы времени (включая регулярное измерение уровня пролактина).
Требующие наблюдения ситуации.
Необходимо тщательно контролировать состояние пациентки, у которой в анамнезе или в настоящее время иммется одно из нижеперечисленных заболеваний или указанные состояния имелись/ухудшалось их течение во время беременности или предыдущей гормональной терапии (в том числе и препаратом Прогинова):
• лейомиома (миома матки) или эндометриоз;
• тромбоэмболии в анамнезе или наличие соответствующих факторов риска (см. ниже);
• факторы риска эстрогензависимых опухолей (например рака молочной железы I степени у пациентки);
• АГ;
• диабет (сахарный диабет) с поражением/без поражения сосудов;
• желчнокаменная болезнь;
• заболевания печени (в т.ч. аденома печени);
• мигрень или (сильная) головная боль;
• системная красная волчанка;
• гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже);
• фиброзно-кистозная мастопатия;
• эпилепсия;
• БА;
• отосклероз;
• синдром Дабина-Джонсона или Ротора;
• серповидноклеточная анемия;
• идиопатическая желтуха беременных и тяжелое течение зуда беременных в анамнезе;
• тяжелое ожирение;
• малая хорея;
• наследственный ангионевротический отек.
Состояния, требующие немедленного прекращения лечения. Лечение должно быть прекращено при возникновении противопоказания, а также в следующих случаях:
— развитие желтухи или печеночной недостаточности;
— рецидив холестатической желтухи или холестатического зуда, которые отмечены впервые во время беременности или при предыдущем применении половых гормонов;
— значительное повышение АД;
— первое появление головных болей по типу мигрени;
— частые и необычно сильные головные боли, которые возникают впервые, или другие симптомы, которые могут быть продромальными признаками нарушений мозгового кровообращения;
— симптомы тромбоза или подозрение на их наличие;
— нарушение четкости зрения и другие подобные расстройства;
— беременность.
Возможное синергетическое увеличение риска тромбоза следует рассматривать у женщин, у которых имеется несколько факторов риска одновременно или один из факторов риска является более выраженным. В этом случае данный повышенный риск может быть большим, чем при наличии нескольких факторов риска одновременно. ЗГТ не следует назначать в случае отрицательной оценки соотношения польза/риск.
Гиперплазия эндометрия. Риск гиперплазии эндометрия и рака эндометрия повышается в случае длительной монотерапии эстрогенами (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Для снижения этого риска необходимо сочетать прием эстрогенов с прогестагенами у женщин, которым не проводили гистерэктомию (также см. ПРИМЕНЕНИЕ).
В первые месяцы лечения возможны незначительные кровотечения или периодические кровянистые выделения.
В случае частых нерегулярных кровотечений, продолжительных или повторяющихся:
— кровотечений, возникающих после курса лечения,
— кровотечений, которые не прекращаются после окончания лечения,
должна быть установлена их причина и выполнена биопсия эндометрия для исключения злокачественного перерождения эндометрия.
Некомпенсированная стимуляция эстрогенами может вызвать предзокачественное или злокачественное перерождение остаточных очагов эндометриоза. Если гистерэктомию выполняли с целью хирургического лечения эндометриоза, рекомендуется прием прогестагенов в качестве дополнения заместительной терапии эстрогенами, особенно если обнаружены остаточные явления эндометриоза.
После прекращения лечения риск может оставаться повышенным в течение не менее 10 лет.
Рак молочной железы. На основании плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования «Женская инициатива за здоровье» (WHI) и эпидемиологических исследований, в том числе «Исследование миллионов женщин» (MWS), был определен повышенный риск развития рака молочной железы у женщин, которые в течение нескольких лет принимали эстроген, комбинацию эстрогенов и прогестагенов или тиболон в рамках ЗГТ (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Риск развития рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированные эстроген-прогестагенную терапию возникает после 3 лет. После нескольких лет приема все варианты ЗГТ демонстрируют повышенный риск, который повышается при увеличении продолжительности лечения, но через несколько лет (в течение максимум 5 лет) после лечения возвращается к исходному уровню риска , который отвечает отдельной возрастной категории.
В исследовании MWS относительный уровень риска рака молочной железы при ЗГТ конъюгированными эквинными эстрогенами или эстрадиолом был выше при добавлении прогестагенов, при этом уровень риска не зависел от типа прогестагена и режима ЗГТ (непрерывный или последовательный прием прогестагена). Не обнаружено каких-либо указаний на различия уровня риска в зависимости от разных способов применения.
В исследовании WHI, при применении непрерывной комбинированной терапии конъюгированными эквинными эстрогенами с медроксипрогестерона ацетатом обнаружили опухоли молочных желез, для которых были характерны большие размеры и более частое метастазирование в регионарные лимфатические узлы, чем в группе плацебо.
ЗГТ, в частности комбинированное лечение эстрогенами и прогестагенами, повышает плотность снимков при маммографических исследованиях, что может в некоторых случаях негативно повлиять на диагностику рака молочной железы.
Венозная тромбоэмболия (ВТЭ). ЗГТ сопровождается незначительным повышением относительного риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ) (тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии). В контролируемом рандомизированном клиническом исследовании и в эпидемиологических исследованиях был установлен увеличение риска в 2–3 раза у женщин, получавших курс лечения, по сравнению с женщинами, которые его не получали. По оценкам на 1000 женщин, не получавших терапию указанными гормональными препаратами, за 5-летний период приходится около 3 случаев ВТЭ в возрастной категории от 50 до 59 лет и 8 случаев в возрастной категории от 60 до 69 лет.
Согласно такой оценке на 1000 здоровых женщин, которые будут применять препарат для ЗГТ в течение 5 лет, будет от 2 до 6 дополнительных случаев (оптимальный показатель = 4) ВТЭ в возрастной категории от 50 до 59 лет и от 5 до^15 случаев (оптимальный показатель = 9) в возрастной категории от 60 до 69 лет. Развитие ВТЭ более вероятно в течение первого года ЗГТ, чем в дальнейшем.
К известным факторам ВТЭ относятся:
• соответствующая семейная или личная склонность;
• ожирение (ИМТ >30^кг/м²);
• системная красная волчанка (СКВ);
• пожилой возраст;
• обширные хирургические вмешательства;
• длительная иммобилизация;
• беременность/послеродовой период;
• рак.
ЗГТ противопоказана, если тромбофилические расстройства выявлены у членов семьи и/или если расстройства являются тяжелыми (например, дефицит антитромбина, протеина S или протеина С или комбинация указанных расстройств). Для женщин, уже принимающих постоянную антикоагулянтную терапию, следует тщательно взвесить пользу и риски применения ЗГТ.
В настоящее время не существует консенсуса относительно потенциальной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ.
У пациенток с наличием ВТЭ в анамнезе или установленной склонностью развития тромбозов (тромбофилия), существует повышенный риск ВТЭ. ЗГТ может повышать этот риск. Наличие значительной семейной, личной склонности к тромбоэмболиям или рецидивирующему спонтанному прерыванию беременности в анамнезе должно быть определено для исключения склонности к развитию тромбозов. До проведения точной оценки факторов тромбофилии или до начала лечения антикоагулянтами проведение ЗГТ этим пациенткам противопоказано. Для женщин, уже получавших лечение антикоагулянтами, необходимо тщательно взвесить соотношение польза/риск ЗГТ.
Риск развития ВТЭ может временно увеличиваться в результате длительной иммобилизации, тяжелой травмы или обширного хирургического вмешательства. Как и у всех пациентов в постоперационном периоде, следует тщательно проводить профилактику ВТЭ. Если после оперативного вмешательства, в частности на органах брюшной полости или ортопедической операции на нижних конечностях, предполагается продолжительная иммобилизация, следует обеспечить временный перерыв ЗГТ на 4–6 недель до запланированной операции. ЗГТ может быть продолжена только после полного восстановления двигательной активности женщины.
Если ВТЭ развивается после начала ЗГТ, прием препарата следует прекратить. Пациентки должны быть проинформированы о необходимости немедленно сообщать врачу о наличии подозрения на появление возможных симптомов тромбоэмболии (таких как отек нижней конечности, который сопровождается болью, внезапные боли в области грудной клетки, одышка).
Ишемическая болезнь сердца (ИБС). Результаты одного контролируемого рандомизированного клинического исследования не продемонстрировали преимуществ для сердечно-сосудистой системы ЗГТ с применением комбинации конъюгированных эквинных эстрогенов и МПА в непрерывном режиме. Результаты двух крупных клинических исследований (исследования WHI и HERS (Исследование сердца и эстроген/прогестиновой заместительной терапии)) указывают на увеличение риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы в течение первого года применения, при этом не было обнаружено преимуществ для общего состояния здоровья женщин.
Существует мало данных контролируемых рандомизированных исследований других препаратов, которые применяют для ЗГТ, в которых изучали влияние на заболевание сердечно-сосудистой системы или летальность.
Комбинированная эстроген-прогестагенная терапия. Относительный риск возникновения ИБС на фоне применения комбинированной эстроген-прогестагенной ЗГТ несколько увеличен. Поскольку базовый абсолютный риск ИБС в значительной степени зависит от возраста, количество дополнительных случаев ИБС, обусловленных применением эстрогенов и прогестагенов, очень мало у здоровых женщин в близком к менопаузе возрасте, но будет повышаться в старшем возрасте.
Монотерапия эстрогенами. Данные рандомизированных контролируемых исследований не продемонстрировали повышенный риск ИБС у женщин после гистерэктомии, получающих монотерапию эстрогенами.
Острое нарушение мозгового кровообращения. В масштабном рандомизированном клиническом исследовании (исследование WHI) было выявлено повышение риска острых нарушений мозгового кровообращения (в качестве вторичной конечной точки) у здоровых женщин при ЗГТ с применением комбинации конъюгированных эквинных эстрогенов и МПА в непрерывном режиме.
По оценке на 1000 женщин, которым не назначают ЗГТ, за период продолжительностью 5 лет возникает около 3 случаев острых нарушений мозгового кровообращения в возрастной категории от 50 до 59 лет и 11 случаев в возрастной категории от 60 до 69 лет.
На 1000 женщин, которые в течение 5 лет принимают комбинацию конъюгированных эквинных эстрогенов и МПА, количество дополнительных нарушений мозгового кровообращения следующее: в возрастной категории от 50 до 59 лет – от 0 до 3 случаев (оптимальный показатель = 1), а в возрастной категории от 60 до 69 лет – от 1 до 9 случаев (оптимальный показатель = 4).
Рак яичников Длительное применение (в течение не менее 5–10 лет) эстрогенов в качестве монотерапии при ЗГТ женщин, которым была выполнена гистерэктомия, согласно многочисленным эпидемиологическимм исследованиям связывают с повышенным риском рака яичников. В настоящее время нельзя установить, не связано ли длительное применение комбинации эстрогенов/прогестинов в качестве ЗГТ с другими рисками.
Другие состояния. Пациентки с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, нарушением всасывания глюкозы, галактозы или дефицитом сахаразы-изомальтазы не должны принимать препарат Прогинова.
Эстрогены могут вызвать задержку жидкости в организме. За пациентками с функциональными нарушениями сердца и печени, следует осуществлять тщательное наблюдение. За пациентками с терминальной стадией почечной недостаточности также следует тщательно наблюдать, поскольку следует ожидать повышения концентрации действующего вещества препарата Прогинова в плазме крови.
Женщинам с повышенным уровнем ТГ плазмы крови в анамнезе требуется особое наблюдение во время ЗГТ эстрогенами и эстрогенами/прогестинами, поскольку в рамках лечения эстрогенами при этих обстоятельствах отмечались редкие случаи значительного повышения концентрации ТГ в плазме крови, что спровоцировало развитие панкреатита.
Эстрогены повышают концентрацию тироксинсвязывающего глобулина. Это приводит к улучшению общей концентрации гормонов щитовидной железы в плазме крови (определяется с применением протеинсвязывающего йода, уровня Т₄ (хроматографический анализ или радиоиммунный анализ) или уровня Т₃ (радиоиммунный анализ). Всасывание Т₃ уменьшается, что свидетельствует об увеличении тироксинсвязывающего глобулина. Концентрации свободного Т₄ и Т₃ не изменяются. Концентрации других связывающих белков могут повышаться в плазме крови, например транскортина и глобулина, связывающего половые гормоны, что, в свою очередь, приводит к повышению концентрации циркулирующих кортикостероидов или половых гормонов. Концентрации других свободных и биологически активных гормонов не изменяются. Они могут повышать уровень других белков плазмы (ангиотензиноген/ субстрат ренина, α1-антитрипсина, церулоплазмин).
Отсутствуют безоговорочные доказательства улучшения когнитивных свойств благодаря ЗГТ. Исследование WHI указывает на рост риска деменции у получающих ЗГТ с применением комбинации конъюгированных эквинных эстрогенов и МПА в непрерывном режиме женщин старше 65 лет. Неизвестно, касаются ли эти риски также более молодых женщин с налчием постменопаузального синдрома или они связаны с другими препаратами ЗГТ.
У женщин с наследственным ангионевротическим отеком, прием эстрогенов может вызывать или сделать более тяжелыми симптомы ангионевротического отека.
Лечение препаратом Прогинова не оказывает контрацептивного эффекта и не защищает от ВИЧ.
Женщинам с наличием предрасположенности к хлоазме или наличием хлоазмы в анамнезе минимизировать пребывание на открытом солнце или воздействие ультрафиолетового облучения.
Известно, что эстрогены способствуют образованию конкрементов в желчевыделительной системе. У некоторых женщин выявлена склонность к развитию заболеваний желчного пузыря в период приема эстрогенов.
В редких случаях после применения гормональных веществ, входящих в состав препарата Прогинова, наблюдались доброкачественные и реже злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к жизнеугрожающему кровотечению в брюшной полости.
Связь между ЗГТ и развитием АГ не установлена. Сообщалось о незначительных повышениях АД у женщин, получавших ЗГТ, но клинически значимые повышения наблюдались редко. Однако, если в отдельных случаях во время ЗГТ регистрируются стабильно высокие цифры АД, следует рассмотреть возможность прекращения ЗГТ.
Необходимо тщательное наблюдение необходимо за пациентками с нетяжелыми нарушениями функции печени, включая гипербилирубинемию, такую как синдром Дабина-Джонсона или синдром Ротора, а также необходимо периодически контролировать показатели функции печени. В случае ухудшения показателей функции печени следует прекратить ЗГТ.
Хотя ЗГТ может повлиять на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, в целом изменение терапии у пациенток с сахарным диабетом, получающих ЗГТ, не требуется. Но в период ЗГТ необходим тщательный мониторинг состояния здоровья женщин с сахарным диабетом.
У некоторых пациенток на фоне ЗГТ могут возникать нежелательные проявления эстрогенной стимуляции, например аномальное маточное кровотечение. Частые или постоянные маточные кровотечения в период терапии являются показанием для проведения комплексной оценки состояния эндометрия.
Фиброзные опухоли матки (миомы) могут увеличиваться в размерах под влиянием эстрогенов. Если это наблюдается, лечение следует прекратить.
Если в ходе лечения наблюдается повторное развитие эндометриоза, рекомендуется прекратить терапию.
Пациенткам с пролактиномой необходимо тщательное медицинское наблюдение (включая периодическое определение уровня пролактина).
В редких случаях могут возникать хлоазмы, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам с предрасположенностью к хлоазме следует избегать воздействия солнечных лучей или ультрафиолетового излучения во время ЗГТ.
Применение в период беременности или кормления грудью. Препарат противопоказан в период беременности или кормления грудью. Если пациентка забеременела во время применения препарата Прогинова, лечение следует немедленно прекратить.
Большинство доступных в настоящее время эпидемиологических исследований, содержащих данные по случайному непреднамеренному воздействию на плод эстрогенов, не обнаружили тератогенного или токсического воздействия на плод указанных препаратов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Влияние препарата на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами не наблюдалось.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

взаимодействие препарата с другими лекарственными средствами. Метаболизм эстрогенов может усиливаться одновременным приемом других веществ, повышающих активность метаболизирующих ферментов печени (цитохром Р450). Эти вещества включают противосудорожные лекарственные средства (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, примидон), противомикробные лекарственные средства (например рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз), гризеофульвин, мепробамат и препараты фенилбутазона. Максимально индукция ферментов может не проявляться в течение 2–3 нед, но затем она может стать устойчивой и продолжаться в течение не менее 4 нед после прекращения медикаментозной терапии.
При одновременном приеме со стероидными гормонами ритонавир и нелфинавир обладают свойством стимулировать ферменты, хотя они известны как сильные ингибиторы ферментов.
Препараты на растительной основе, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), могут стимулировать метаболизм эстрогенов.
Клинически значимое повышение метаболизма эстрогенов может вызвать снижение эффективности указанных гормонов и спровоцировать изменения периодичности менструальных кровотечений.
Мощные и умеренные ингибиторы CYP 3A4, например азольные фунгициды (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиды (кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок, могут повышать концентрации эстрогена в плазме крови.
Эстрогены могут усиливать действие и побочные эффекты имипрамина.
При одновременном применении циклоспорина на фоне сниженной способности печени экскретировать циклоспорин возможно повышение концентрации в плазме крови циклоспорина, креатинина и трансаминаз.
При одновременном применении половых гормонов ингибиторы протеазы ВИЧ и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, а также ингибиторы ВГС (вирус гепатита С) могут влиять на концентрацию эстрогенов в плазме. В некоторых случаях суммарный эффект этих изменений может являться клинически значимым.
Таким образом, при одновременном назначении препаратов для лечения ВИЧ/ВГС препаратов необходимо ознакомиться с информацией относительно их применения во избежание потенциальных взаимодействий.
В результате изменений кишечной микрофлоры после одновременного приема активированного угля и/или антибиотиков (например ампициллина или тетрациклина) было обнаружено снижение концентрации действующего вещества, а следовательно, и эффективность препарата Прогинова. Сообщалось о более частых случаях межменструальных кровотечений.
Вещества, которые в значительной степени образовывают конъюгаты при прохождении через ЖКТ (например парацетамол), могут повышать биодоступность эстрадиола путем конкурентного ингибирования систем конъюгации при адсорбции.
В отдельных случаях может измениться потребность в пероральных противодиабетических средствах или инсулине вследствие влияния на толерантность к глюкозе и реакции на инсулин.
Употребление алкоголя во время ЗГТ может вызвать повышение уровня эстрадиола.
Лабораторное исследование. Применение половых стероидов может повлиять на результаты определенных лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников, почек, уровень белков (транспортеров), например гормона, связывающего глобулины; уровень липидов/фракций липопротеинов; показатели коагуляции и фибринолиза.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

симптомы: тошнота, рвота, чувство сдавления в грудной клетке, влагалищные кровотечения могут быть признаками передозировки.
Лечение: симптоматическая терапия.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 30 °С.