Прочие ингредиенты: кополимер метакрилата, триацетамин, тальк, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид высокодисперсный, магния стеарат, кросповидон.

№  UA/9848/01/01 от 08.05.2019По рецепту B

Прочие ингредиенты: кополимер метакрилата, триацетамин, тальк, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид высокодисперсный, магния стеарат, кросповидон.

№  UA/9848/01/02 от 08.05.2019По рецепту B

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

фармакодинамика. Финлепсин ретард — противосудорожное средство, производное трициклического иминостильбена. Проявляет противоэпилептическую, нейротропную и психотропную активность. Терапевтический эффект прежде всего обусловлен торможением синаптической передачи возбуждения и, как следствие, уменьшением распространения судорожных приступов. В более высоких концентрациях карбамазепин вызывает снижение посттетанического потенцирования. Финлепсин ретард уменьшает выраженность болевых ощущений при невралгии тройничного нерва. Этот эффект обусловлен торможением синаптической передачи раздражения в спинальном ядре тройничного нерва. При несахарном диабете Финлепсин ретард оказывает антидиуретическое действие, обусловленное, возможно, гипоталамическим влиянием на осморецепторы.
Фармакокинетика. После перорального применения карбамазепин всасывается медленно и почти полностью.
Период полувсасывания составляет 8,5 ч и имеет большой диапазон (около 1,72–12 ч). После однократного приема C_max карбамазепина в плазме крови у взрослых достигается через 4–16 ч (очень редко — через 35 ч), у детей — приблизительно через 4–6 ч. Концентрация карбамазепина в плазме крови не находится в линейной зависимости от дозы, и при применении в более высоких дозах кривая концентрации в плазме крови имеет вид плато.
При применении таблеток пролонгированного действия достигается более низкая концентрация карбамазепина в плазме крови, чем при применении обычных таблеток.
Равновесная концентрация достигается через 2–8 дней. Нет тесной корреляции между дозой карбамазепина и стабильной концентрацией в равновесном состоянии в плазме крови.
Относительно терапевтических и токсических концентраций карбамазепина в плазме крови указывается, что приступы могут исчезнуть при его уровне в плазме крови 4–12 мкг/мл. Концентрация лекарственного средства в плазме крови, превышающая 20 мкг/мл, ухудшает картину заболевания.
Финлепсин ретард при концентрации активного вещества в плазме крови 5–18 мкг/мл устраняет боль при невралгии тройничного нерва.
70–80% карбамазепина связывается с белками плазмы крови. Часть несвязанного с белками карбамазепина при его концентрации 50 мкг/мл остается постоянной. 48–53% фармакологически активного метаболита карбамазепин-10, 11-эпоксида связывается с белками плазмы крови. Концентрация карбамазепина в СМЖ составляет 33% концентрации в плазме крови.
Карбамазепин проникает через плацентарный барьер, экскретируется в грудное молоко.
После приема однократной дозы карбамазепин выводится из плазмы крови с T_½ 36 ч. При продолжительном лечении T_½ уменьшается на 50% в связи с индукцией микросомальних ферментов печени.
У здоровых лиц общий клиренс из плазмы крови составляет около 19,8 мл/ч/кг массы тела, у больных при монотерапии — около 54,6 мл/ч/кг, у больных при комбинированном лечении — около 113,3 мл/ч/кг.
После однократного приема карбамазепина внутрь 72% дозы в виде метаболитов выделяется из организма почками. Оставшиеся 28% выводятся вместе с калом, частично — в неизмененном виде. Только 2–3% вещества, выведенного с мочой, — это карбамазепин в неизмененном виде.

ПОКАЗАНИЯ:

эпилепсия: сложные или простые парциальные судорожные припадки (с потерей или без потери сознания) с вторичной генерализацией или без нее; генерализованные тонико-клонические судорожные припадки; смешанные формы судорожных припадков.
Финлепсин ретард можно применять как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии.
Острые маниакальные состояния; поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах с целью профилактики обострений или для уменьшения выраженности клинических проявлений обострения.
Синдром алкогольной абстиненции.
Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная).
Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Финлепсин ретард назначают перорально, обычно суточную дозу препарата следует распределять на 2 приема. Принимать препарат можно во время, после еды или в промежутках между приемами пищи, запивая небольшим количеством жидкости.
Перед началом лечения пациентам, которые относятся к китайской этнической группе Хан, или пациентам тайского происхождения необходимо, по возможности, пройти обследование на наличие HLA-B*1502, поскольку этот аллель может спровоцировать развитие тяжелого карбамазепинассоциированного синдрома Стивенса — Джонсона.
Эпилепсия. Лечение начинают с применения низкой суточной дозы, которую в дальнейшем медленно повышают (корректировать, учитывая потребности каждого конкретного пациента) до достижения оптимального эффекта.
В случаях, когда это возможно, Финлепсин ретард следует назначать в виде монотерапии, но при применении с другими лекарственными средствами рекомендуют режим такого же постепенного повышения дозы препарата. Если Финлепсин ретард добавить к уже существующей противоэпилептической терапии, дозу препарата следует повышать постепенно, при этом дозы применяемых препаратов не изменяют или в случае необходимости корректируют.
Для подбора оптимальной дозы препарата может быть полезным определение уровня активного вещества в плазме крови. Терапевтическая концентрация препарата в плазме крови должна составлять 4–12 мкг/мл.
У некоторых больных при применении таблеток ретард может возникнуть необходимость в повышении дозы препарата.
Взрослые. Рекомендуемая начальная доза — 100–200 мг 1–2 раза в сутки, затем постепенно повышают дозу до достижения оптимального эффекта; обычно суточная доза составляет 800–1200 мг, которую делят на 2 приема. Некоторым пациентам может потребоваться доза Финлепсина ретард, достигающая 1600 мг или даже 2000 мг/сут.
Пациенты пожилого возраста. Учитывая лекарственные взаимодействия и различную фармакокинетику противоэпилептических препаратов, пациентам пожилого возраста дозы Финлепсин ретард следует подбирать с осторожностью.
Дети в возрасте от 5 лет. Обычно лечение следует проводить в дозе 10–20 мг/кг массы тела в сутки (в несколько приемов).
Дети в возрасте 5–10 лет — 400–600 мг/сут.
Дети в возрасте 10–15 лет — 600–1000 мг/сут.
Острые маниакальные состояния и поддерживающее лечение аффективных (биполярных) расстройств. Диапазон доз составляет 400–1600 мг/сут в 2 приема.
Обычно терапию проводят в дозе 400–600 мг/сут в 2 приема. При лечении острых маниакальных состояний дозу Финлепсин ретард следует повышать довольно быстро до 800 мг/сут. При поддерживающей терапии биполярных расстройств в целях обеспечения оптимальной переносимости рекомендуется постепенное повышение низкими дозами.
Алкогольный абстинентный синдром. Средняя доза составляет 600 мг/сут в 2 приема. В тяжелых случаях в течение первых нескольких дней дозу можно повысить (например до 1200 мг/сут, разделенной на 2 приема). При тяжелых проявлениях алкогольной абстиненции лечение начинают комбинацией Финлепсин ретард с седативно-снотворными препаратами (например с клометиазолом, хлордиазепоксидом), придерживаясь вышеприведенных указаний по дозировке. После завершения острой фазы лечение препаратом Финлепсин ретард можно продолжать в виде монотерапии.
Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная). Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва. Начальная доза препарата Финлепсин ретард составляет 200–400 мг/сут (100 мг 2 раза в сутки для пациентов пожилого возраста). Ее следует медленно повышать до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы 400–800 мг, разделенной на 1–2 приема). В некоторых случаях может потребоваться суточная доза 1600 мг. После прекращения болевых ощущений дозу следует постепенно снижать до минимальной поддерживающей.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

Финлепсин ретард не следует назначать:

• при установленной гиперчувствительности к карбамазепину или подобным в химическом плане лекарственным препаратам (трициклические антидепрессанты), или другим компонентам препарата;
• при AV-блокаде;
• пациентам с угнетением функции костного мозга в анамнезе;
• пациентам с печеночной порфирией (например острой интермиттирующей порфирией, смешанной порфирией, поздней порфирией кожи) в анамнезе;
• в комбинации с ингибиторами МАО;
• в сочетании с вориконазолом, поскольку лечение может быть неэффективным.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

отмечаемые побочные эффекты чаще возникали при комбинированном лечении, чем при монотерапии. В зависимости от дозы и в основном в начале лечения могут возникать определенные побочные эффекты. В целом они исчезают самостоятельно через 8–14 дней или после временного снижения дозы.
Со стороны крови и лимфатической системы: лейкоцитоз, эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, дефицит фолиевой кислоты, агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, эритроцитарная аплазия, анемия, мегалобластная анемия, острая перемежающаяся порфирия, вариегатная порфирия, поздняя кожная порфирия, ретикулоцитоз, возможна гемолитическая анемия, недостаточность костного мозга.
Со стороны иммунной системы: медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), мультиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией; признаки, напоминающие лимфому; артралгии, лейкопения, эозинофилия, гепатоспленомегалия и аномальные результаты печеночных проб, возникающие в различных комбинациях, синдром исчезновения желчных протоков (деструкция и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков); асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией, анафилактической реакцией, ангионевротическим отеком, гипогаммаглобулинемией. Могут быть задействованы и другие органы (например печень, легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстый кишечник).
Со стороны эндокринной системы: отеки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы крови через эффект карбамазепина, подобный действию антидиуретического гормона, что иногда приводит к гипергидратации, которая сопровождается летаргией, рвотой, головной болью, спутанностью сознания и неврологическими расстройствами, повышение уровня пролактина с или без клинических симптомов, таких как галакторея и гинекомастия; аномальные результаты тестов функции щитовидной железы: снижение уровня L-тироксина (FT₄, T₄, T₃) и повышение ТТГ, которое обычно проходит без клинических проявлений, нарушения показателей костного метаболизма (снижение уровня кальция в плазме крови и 25-гидроксиколекальциферола в плазме крови, которое влечет остеомаляцию/остеопороз, повышение уровня ХС, включая ХС ЛПВП и ТГ. Карбамазепин может снижать уровень фолиевой кислоты в плазме крови. Также сообщалось о снижении под влиянием карбамазепина уровня витамина B₁₂ в плазме крови и повышении уровня гомоцистеина.
Со стороны обмена веществ и нарушения питания: недостаточность фолатов, снижение аппетита, острая порфирия, хроническая порфирия.
Со стороны психики: галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, отсутствие аппетита, беспокойство, агрессивное поведение, ажитация, нервное возбуждение, спутанность сознания, активизация латентного психоза, изменения настроения, такие как депрессивные или маниакальные колебания настроения, фобии, недостаток мотивации, непроизвольные движения, такие как астериксис.
Со стороны нервной системы: общая слабость, головокружение, атаксия, сонливость, седативный эффект, усталость, головная боль, аномальные рефлекторные движения (например тремор, крупноразмашистый тремор, дистония, тик), нистагм, орофациальная дискинезия, замедленное мышление, расстройства речи (например дизартрия или невнятная речь), хореоатетоз, периферическая нейропатия, парестезии, мышечная слабость и парез, нарушение вкуса, злокачественный нейролептический синдром, ухудшение памяти, атаксические и мозжечковые расстройства, которые иногда сопровождаются головной болью.
Со стороны органа зрения: конъюнктивит, нарушение аккомодации (диплопия, расплывчатость зрения), повышение внутриглазного давления, помутнение хрусталика, ретинотоксичность, окуломоторные нарушения.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нарушения слуха, шум в ушах, звон в ушах, гиперакузия, гипоакузия, нарушение восприятия высоты звука.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения внутрисердечной проводимости, брадикардия, аритмия, ухудшение течения коронарной болезни сердца, застойная сердечная недостаточность, циркуляторный коллапс, AV-блокада с синкопе, АГ или гипотензия, васкулит, тромбофлебит, тромбоэмболия (например эмболия сосудов легких).
Со стороны дыхательной системы: повышенная чувствительность со стороны легких, которая характеризуется повышением температуры тела, одышкой, пульмонитом или пневмонией. В случае возникновения таких реакций повышенной чувствительности прием препарата необходимо прекратить.
Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, сухость во рту, тошнота, рвота, диарея, запор, боль в животе, стоматит, гингивит, глоссит, панкреатит, колит.
Гепатобилиарные нарушения: изменения показателей функциональной пробы печени (повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня ЩФ, трансаминаз), желтуха, различные формы гепатита (холестатический, гепатоцеллюлярный, гранулематозный, смешанный), угрожающий жизни острый гепатит, печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: аллергический дерматит, крапивница, зуд, эксфолиативный дерматит, эритродермия, некроз поверхностных участков кожи с образованием пузырей (синдром Лайелла), фотосенсибилизация, покраснение кожи с полиморфными высыпаниями в виде пятен и образованием узлов, с геморрагиями (экссудативная мультиформная эритема, мультиформная узловатая эритема, синдром Стивенса — Джонсона), петехиальные кровоизлияния в кожу и красная волчанка (красная диссеминированная волчанка, алопеция), диафорез, изменения пигментации кожи, угри, гирсутизм, васкулит, пурпура, повышенное потоотделение, острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), лихеноидный кератоз, онихомадез.
Со стороны опорно-двигательной системы: артралгия, миалгия, судороги мышц, мышечная боль, переломы, снижение минеральной плотности костной ткани.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: протеинурия, гематурия, олигурия, дизурия, поллакиурия, задержка мочи, тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность, повышение уровня мочевины в крови/азотемия, учащенное мочеиспускание.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нарушение сперматогенеза (с уменьшением количества и/или подвижности сперматозоидов), эректильная дисфункция, импотенция, снижение полового влечения.
Инфекции и инвазии: реактивация вируса герпеса человека VI типа.
Отклонение результатов лабораторных исследований: гипогаммаглобулинемия.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

карбамазепин следует назначать только под медицинским наблюдением, только после оценки соотношения польза/риск и при условии тщательного мониторинга пациентов с сердечными, печеночными или почечными нарушениями, побочными гематологическими реакциями на другие препараты в анамнезе, или пациентов с прерванными курсами терапии карбамазепином.
Рекомендуется проведение общего анализа мочи и определение уровня азота мочевины в крови в начале и с определенной периодичностью во время терапии.
Карбамазепин проявляет легкую антихолинергическую активность, поэтому пациентов с повышенным внутриглазным давлением следует предупредить и проконсультировать о возможных факторах риска.
Следует помнить о возможной активации скрытых психозов, а относительно пациентов пожилого возраста — о возможной активации спутанности сознания и развитии тревожного возбуждения.
Препарат обычно неэффективен при абсансах (малых эпилептических припадках) и миоклонических припадках. Отдельные случаи свидетельствуют о том, что усиление приступов может возникнуть у пациентов с атипичными абсансами.
Гематологические эффекты. С применением препарата связывают развитие агранулоцитоза и апластической анемии; однако из-за чрезвычайно низкой частоты случаев развития этих состояний трудно оценить значимый риск при приеме карбамазепина.
Пациентов следует проинформировать о ранних признаках токсичности и симптомах возможных гематологических нарушений, а также о симптомах дерматологических и печеночных реакций. Пациента следует предупредить, что в случае появления таких реакций, как лихорадка, ангина, кожные высыпания, язвы в полости рта, кровоподтеки, которые легко возникают, точечные кровоизлияния или геморрагическая пурпура, следует немедленно обратиться к врачу.
Если количество лейкоцитов или тромбоцитов значительно уменьшается во время терапии, состояние пациента подлежит тщательному мониторингу, также следует проводить постоянный общий анализ крови пациента. Лечение карбамазепином необходимо прекратить, если у пациента развивается лейкопения, которая является серьезной, прогрессирующей или сопровождается клиническими проявлениями, например лихорадкой или болью в горле. Применение карбамазепина следует прекратить при появлении признаков угнетения функции костного мозга.
Периодически или часто отмечается временное или устойчивое снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов в связи с приемом карбамазепина. Однако для большинства этих случаев подтверждена их временность и они не свидетельствуют о развитии апластической анемии или агранулоцитоза. До начала терапии и периодически во время ее проведения следует проводить анализ крови, включая определение количества тромбоцитов (а также, возможно, количества ретикулоцитов и уровня гемоглобина).
Серьезные дерматологические реакции. Серьезные дерматологические реакции, включающие токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) или синдром Лайелла, синдром Стивенса — Джонсона (ССД), при применении карбамазепина возникают очень редко. Пациентам с серьезными дерматологическими реакциями может потребоваться госпитализация, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и иметь летальный исход. Большинство случаев развития ССД/ТЭН отмечают в течение первых нескольких месяцев лечения карбамазепином. При развитии признаков и симптомов, свидетельствующих о серьезных дерматологических реакциях (ССД, синдром Лайелла/ТЭН), прием карбамазепина следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию.
Фармакогеномика. Появляется все больше свидетельств о влиянии различных аллелей HLA на склонность пациента к возникновению побочных реакций, связанных с иммунной системой.
Связь с (HLA)-В*1502. Ретроспективные исследования у пациентов — китайцев этнической группы Хан продемонстрировали выраженную корреляцию между кожными реакциями ССД/ТЭН, связанными с карбамазепином, и наличием у этих пациентов лейкоцитарного антигена человека (HLA), аллеля (HLA)-В*1502. Большая частота сообщений о развитии ССД (скорее редко, чем очень редко) характерна для некоторых стран Азии (например о. Тайвань, Малайзия и Филиппины), где среди населения превалирует аллель (HLA)-В*1502. Количество носителей этого аллеля среди населения Азии составляет >15% на Филиппинах, в Таиланде, Гонконге и Малайзии, ≈10% — на о. Тайвань, почти 4% — в Северном Китае, ≈2–4% — в Южной Азии (включая Индию) и <1% — в Японии и Корее. Распространение аллеля (HLA)-В*1502 незначительно среди европейских, африканских народов, среди коренного населения Америки и Латиноамериканских стран.
У пациентов, которые рассматриваются как генетически относящиеся к группам риска, перед началом лечения карбамазепином следует проводить тестирование на наличие аллеля (HLA)-В*1502. Если анализ на наличие аллеля (HLA)-В*1502 дает положительный результат, то лечение карбамазепином начинать не следует, за исключением тех случаев, когда отсутствуют другие варианты терапевтического лечения. Пациенты, которые прошли обследование и получили отрицательный результат по (HLA)-B*1502, имеют низкий риск развития ССД, хотя очень редко такие реакции могут еще развиваться.
В настоящее время ввиду отсутствия данных точно неизвестно, для всех ли лиц юго-восточного азиатского происхождения существуют риски.
Аллель (HLA)-В*1502 может быть фактором риска развития ССД/ТЭН у пациентов-китайцев, которые получают другие противоэпилептические средства, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН. Таким образом, следует избегать применения других препаратов, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН, у пациентов с аллелем (HLA)-В*1502, если может применяться другая, альтернативная терапия. Обычно не рекомендуется проводить генетический скрининг пациентов, для национальностей которых характерен низкий коэффициент аллеля (HLA)-В*1502. Обычно не рекомендуется проводить скрининг у лиц, уже получающих карбамазепин, поскольку риск возникновения ССД/ТЭН значительно ограничен первыми несколькими месяцами независимо от наличия в генах пациента аллеля (HLA)-В*1502.
У пациентов европеоидной расы связь между геном (HLA)-B*1502 и возникновением ССД отсутствует.
Связь с (HLA)-А*3101. Лейкоцитарный антиген человека может быть фактором риска развития кожных побочных реакций, таких как ССД, ТЭН, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), макулопапулезная сыпь. Если анализ выявляет наличие аллеля HLA-А*3101, то от применения карбамазепина следует воздержаться.
Ограничение генетического скрининга. Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующее клиническое наблюдение и лечение пациентов. Роль в возникновении этих тяжелых кожных побочных реакций играют другие возможные факторы, такие как дозировка противоэпилептического средства, соблюдение режима терапии, сопутствующая терапия. Влияние других заболеваний и уровень мониторинга кожных нарушений не изучали.
Другие дерматологические реакции. Возможно развитие преходящих и не угрожающих здоровью легких дерматологических реакций, например изолированной макулярной или макулопапулезной экзантемы. Обычно они проходят через несколько дней или недель как при постоянном дозировании, так и после снижения дозы препарата. Поскольку ранние признаки более серьезных дерматологических реакций может быть очень сложно отличить от легких реакций быстрого течения, пациент должен находиться под наблюдением, чтобы немедленно прекратить применение препарата в случае, если с его продолжением реакция ухудшится.
Наличие у пациента аллеля (HLA)-В*1502 не является фактором риска возникновения у него менее серьезных нежелательных реакций на карбамазепин со стороны кожи, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулезная сыпь). Однако установлено, что наличие (HLA)-В*1502 может свидетельствовать о риске возникновения вышеупомянутых реакций.
Гиперчувствительность. Карбамазепин может спровоцировать развитие реакций гиперчувствительности, включая медикаментозную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), множественные реакции гиперчувствительности замедленного типа с лихорадкой, сыпью, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, изменением показателей функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (включая разрушение и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков).
Также возможное влияние на другие органы (легкие, почки, поджелудочную железу, миокард, толстую кишку).
Наличие у пациента аллеля HLA-А*3101 связано с возникновением менее серьезных нежелательных реакций на карбамазепин со стороны кожи, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулезная сыпь).
Пациенты с реакциями гиперчувствительности на карбамазепин должны быть проинформированы о том, что около 25–30% таких пациентов также могут иметь реакции гиперчувствительности на окскарбазепин.
При применении карбамазепина и фенитоина возможно развитие перекрестной гиперчувствительности.
В целом при появлении признаков и симптомов, указывающих на гиперчувствительность, применение карбамазепина следует немедленно прекратить.
Приступы. Карбамазепин следует применять с осторожностью у пациентов со смешанными приступами, которые включают абсансы (типичные или нетипичные). При таких обстоятельствах препарат может провоцировать приступы. В случае провоцирования приступов применение карбамазепина следует немедленно прекратить.
Повышение частоты приступов могут отмечать при переходе от пероральных форм препарата на суппозитории.
Функция печени. В период терапии препаратом необходимо проводить оценку функции печени на начальном уровне и периодическую оценку этой функции в течение терапии, особенно у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе и у лиц пожилого возраста. При обострении нарушений функции печени или у пациентов с активной фазой заболевания печени необходимо немедленно прекратить прием препарата.
Некоторые показатели лабораторных анализов, с помощью которых оценивают функциональное состояние печени, у пациентов, принимающих карбамазепин, могут выходить за пределы нормы, в частности гамма-глутамилтрансферазы. Это, вероятно, происходит из-за индукции печеночных ферментов. Индукция ферментов может также приводить к умеренному повышению уровня ЩФ. Такое повышение функциональной активности печеночного метаболизма не является показанием для отмены карбамазепина.
Тяжелые реакции со стороны печени при применении карбамазепина отмечают очень редко. В случае возникновения признаков и симптомов печеночной дисфункции или активного заболевания печени необходимо срочно обследовать пациента, а лечение карбамазепином приостановить до получения результатов обследования.
Функция почек. Рекомендуется проводить оценку функции почек и определение уровня азота мочевины крови в начале и периодически в течение курса терапии.
Гипонатриемия. Известны случаи развития гипонатриемии при применении карбамазепина. У пациентов с уже существующим нарушением функции почек, которое связано со сниженным уровнем натрия, или у пациентов с сопутствующим лечением лекарственными средствами, которые снижают уровень натрия (такими как диуретики, лекарственные средства, которые ассоциируются с неадекватной секрецией антидиуретического гормона), перед лечением следует определить уровень натрия в крови. Далее следует измерять каждые 2 нед, затем — с интервалом в 1 мес в течение первых 3 мес лечения или согласно клинической необходимости. Это касается в первую очередь пациентов пожилого возраста. Следует в данном случае ограничивать количество употребленной воды.
Гипотиреоидизм. Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы, в связи с этим необходимо повышение дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы для пациентов с гипотиреоидизмом.
Антихолинергические эффекты. Карбамазепин проявляет умеренную антихолинергическую активность. Таким образом, пациенты с повышенным внутриглазным давлением должны находиться под наблюдением во время терапии.
Психотические эффекты. Следует помнить о вероятности активизации латентного психоза и у пациентов пожилого возраста — спутанности сознания или возбуждения.
Суицидальные мысли и поведение. Зарегистрировано несколько сообщений о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противоэпилептические препараты. Метаанализ данных, полученных в ходе плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических препаратов, также свидетельствует о небольшом повышении риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска неизвестен, а доступные данные не исключают повышения риска возникновения суицидальных мыслей и поведения для карбамазепина.
Поэтому пациентов необходимо обследовать на наличие суицидальных мыслей и поведения и, если требуется, назначить соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, ухаживающим за пациентами) следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления признаков суицидальных мыслей и поведения.
Эндокринные эффекты. Ввиду индукции ферментов печени карбамазепин может стать причиной снижения терапевтического эффекта препаратов эстрогенов и/или прогестерона. Это может привести к снижению эффективности контрацепции, рецидиву симптомов или прорывным кровотечениям или кровянистым выделениям. Пациентки, принимающие карбамазепин и для которых гормональная контрацепция является необходимой, должны получать препарат, содержащий не менее 50 мкг эстрогена, или для таких пациенток следует рассмотреть возможность использования альтернативных негормональных методов контрацепции.
Мониторинг уровня препарата в плазме крови. Несмотря на то что корреляция между дозой и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью недостоверна, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть целесообразным в следующих случаях: при внезапном повышении частоты приступов, проверке комплаенса пациента, в период беременности, при лечении детей и подростков; при подозрении на нарушение абсорбции, при подозреваемой токсичности и применении более одного препарата.
Снижение дозы и синдром отмены препарата. Внезапная отмена препарата может спровоцировать приступы, поэтому карбамазепин следует отменять постепенно в течение 6 мес. При необходимости немедленной отмены препарата у пациентов с эпилепсией переход на новый противоэпилептический препарат следует осуществлять на фоне терапии соответствующими лекарственными средствами.
Применение в период беременности и кормления грудью. Лечение карбамазепином беременных с эпилепсией следует осуществлять с особой осторожностью.
У животных пероральное применение карбамазепина вызывало развитие дефектов.
У детей, у матерей которых отмечают эпилепсию, выявляют склонность к нарушениям внутриутробного развития, в том числе врожденных пороков развития. Сообщалось о вероятности того, что карбамазепин, как и большинство противоэпилептических средств, повышает частоту данных нарушений, однако убедительные доказательства в рамках контролируемых исследований монотерапии карбамазепином отсутствуют. Вместе с тем сообщалось об ассоциированных с применением карбамазепина нарушениях внутриутробного развития и врожденных пороках развития, в том числе о расщелине позвоночника и других врожденных аномалиях, например челюстно-лицевых дефектах, кардиоваскулярных аномалиях, гипоспадии и аномалии развития различных систем организма.
Следует иметь в виду следующие данные:

• применение карбамазепина у беременных с эпилепсией требует особого внимания;
• если женщина, принимающая карбамазепин, забеременела, планирует беременность или в период беременности появляется необходимость в применении карбамазепина, следует тщательно взвесить потенциальную пользу применения препарата по сравнению с возможным риском (особенно в I триместр беременности);
• женщинам репродуктивного возраста по возможности карбамазепин следует назначать в качестве монотерапии;
• рекомендуют назначать минимальные эффективные дозы и осуществлять мониторинг уровня карбамазепина в плазме крови;
• пациенток следует проинформировать о возможности повышения риска развития врожденных пороков и следует предоставлять им возможность пренатального скрининга;
• в период беременности не следует прерывать эффективную противоэпилептическую терапию, поскольку обострение заболевания угрожает здоровью как матери, так и ребенка.

Наблюдение и профилактика. Известно, что в период беременности возможно развитие дефицита фолиевой кислоты. Противоэпилептические препараты могут повышать уровень дефицита фолиевой кислоты, поэтому рекомендуют дополнительное назначение фолиевой кислоты до и в период беременности.
Новорожденные. С целью профилактики нарушений свертывания крови у новорожденных рекомендуется назначать витамин К₁ матерям в течение последних недель беременности и новорожденным. Известно несколько случаев судорог и/или угнетения функции дыхания у новорожденных, несколько случаев рвоты, диареи и/или плохого аппетита у новорожденных, что связывают с применением карбамазепина.
Кормление грудью. Карбамазепин проникает в грудное молоко (25–60% концентрации в плазме крови). Преимущества грудного вскармливания с отдаленной вероятностью развития побочных эффектов у ребенка следует тщательно взвесить. Матерям, которые получают карбамазепин, можно кормить грудью, только если ребенка наблюдают относительно развития возможных побочных реакций (например чрезмерной сонливости, аллергических кожных реакций).
Фертильность. Очень редко сообщалось о случаях нарушения фертильности у мужчин и/или об отклонении от нормы показателей сперматогенеза.
Дети. Карбамазепин в данной лекарственной форме не назначают детям в возрасте до 5 лет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Способность пациента, принимающего карбамазепин, к быстрой реакции (особенно в начале терапии или в период подбора дозы и/или при применении комбинации с другими препаратами, действующими на ЦНС) может быть нарушена вследствие возникновения побочных реакций со стороны ЦНС (головокружение, сонливость, утомляемость). Поэтому при управлении транспортными средствами или другими механизмами и работе, требующей положения тела без опоры, пациенту следует соблюдать осторожность.
Этот эффект усиливается в сочетании с алкоголем.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

цитохром Р450 ЗА4 (СYР ЗА4) является основным ферментом, который катализирует образование активного метаболита карбамазепина-10, 11-эпоксида. Одновременное применение ингибиторов СYР ЗА4 может вызывать повышение концентрации карбамазепина в плазме крови, что, в свою очередь, может приводить к развитию побочных реакций. Одновременное применение индукторов СYР ЗА4 может усиливать метаболизм карбамазепина, что приводит к потенциальному снижению концентрации карбамазепина в плазме крови и его терапевтического эффекта. Подобным образом прекращение приема индуктора СYР ЗА4 может снижать скорость метаболизма карбамазепина, что приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови. Карбамазепин является мощным индуктором СYР ЗА4, поэтому может снижать концентрацию других препаратов в плазме крови, преимущественно метаболизирующихся путем индукции их метаболизма.
Микросомальная эпоксид-гидролаза человека представляет собой фермент, ответственный за образование 10,11-трансдиолпроизводных карбамазепина. Одновременное назначение ингибиторов микросомальной эпоксид-гидролазы человека может привести к повышению концентраций карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.
Препараты, которые могут повышать уровень карбамазепина и/или карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови. Поскольку повышение уровня карбамазенина в плазме крови может приводить к появлению побочных реакций (таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), то дозу препарата необходимо соответственно корректировать и/или контролировать его уровень в плазме крови при одновременном применении с такими препаратами:

• анальгетики, противовоспалительные препараты: декстропропоксифен, ибупрофен;
• андрогены: даназол;
• антибиотики: макролидные антибиотики (например эритромицин, тролеандомицин, джозамицин, кларитромицин, ципрофлоксацин);
• антидепрессанты: дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, вилоксазин, тразодон;
• противоэпилептические средства: стирипентол, вигабатрин;
• противогрибковые средства: азолы (например итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол). Пациентам, которые получают лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства;
• антигистаминные препараты: терфенадин, лоратадин;
• антипсихотические препараты: оланзалин, локсапин, кветиапин;
• противотуберкулезные препараты: изониазид;
• противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например ритонавир);
• ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид;
• сердечно-сосудистые препараты: верапамил, дилтиазем;
• препараты для лечения заболеваний ЖКТ: циметидин, омепразол;
• миорелаксанты: оксибутинин, дантролен;
• антиагрегантные препараты: тиклопидин;
• другие вещества: никотинамид (у взрослых, только в высоких дозах), грейпфрутовый сок.

Препараты, которые могут повышать уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови. Поскольку повышенный уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови может привести к развитию побочных реакций (например головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), дозу карбамазепина необходимо соответственно корректировать и/или контролировать уровень препарата в плазме крови, если Финлепсин ретард принимают одновременно с такими препаратами: локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроевая кислота, валпромид.
Препараты, которые могут снижать уровень карбамазепина в плазме крови. Может потребоваться коррекция дозы препарата Финлепсин ретард при одновременном применении с нижеприведенными препаратами.
Противоэпилептические препараты: фенобарбитал, фенитоин, примидон, фелбамат, метсуксимид.
Противоопухолевые препараты: доксорубицин, цисплатин.
Противотуберкулезные препараты: рифампицин.
Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин, аминофиллин.
Дерматологические препараты: изотретиноин.
Другие: препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum).
Мефлохин может проявлять антагонистические свойства относительно противоэпилептического эффекта карбамазепина. Соответственно необходимо корректировать дозу карбамазепина.
Изотретиноин, как сообщается, изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепина-10,11-эпоксида; необходимо контролировать концентрацию карбамазепина в плазме крови.
Влияние карбамазепина на уровень в плазме крови одновременно назначаемых препаратов. Карбамазепин может снижать уровень некоторых препаратов в плазме крови и уменьшать выраженность или нивелировать их эффекты. Возможна необходимость в коррекции дозы следующих препаратов соответственно клиническим требованиям.
Анальгетики, противовоспалительные препараты: бупренорфин, метадон, парацетамол (длительное применение карбамазепина с парацетамолом может быть связано с развитием гепатотоксичности), трамадол, феназон.
Антибиотики: доксициклин.
Антикоагулянты: пероральные антикоагулянты (например варфарин, фенпрокумон, дикумарол, аценокумарол).
Антидепрессанты: бупропион, циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты (например имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин).
Противорвотные препараты: аперпитант.
Противоэпилептические препараты: клобазам, клоназепам, этосукцимид, фелбамат, примидон, ламотригин, окскарбазепин, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота. Под влиянием карбамазепина могут повышаться или снижаться плазменные концентрации фенитоина. В исключительных случаях это может вызвать состояние спутанности сознания и даже кому.
Противогрибковые препараты: вориконазол, итраконазол, кетоназол. Пациентам, которые получают лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противоэпилептические средства.
Антигельминтные препараты: празиквантел, альбендазол.
Противоопухолевые препараты: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус.
Нейролептические препараты: клозапин, галоперидол и бромперидол, оланзапин, рисперидон, кветиапин, зипразидон, арипипразол, палиперидон.
Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например ритонавир, индинавир, саквинавир).
Анксиолитики: мидазолам, алпразолам.
Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин.
Контрацептивные препараты: гормональные контрацептивы. У пациенток, применяющих гормональные контрацептивы, может снизиться эффективность контрацепции и внезапно начаться межменструальное кровотечение. Поэтому следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов контрацепции.
Сердечно-сосудистые препараты: блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридина), например фелодипин, дигоксин, исрадипин, хинидин, пропранолол, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин.
ГКС: преднизолон, дексаметазон.
Средства, применяемые для лечения эректильной дисфункции: тадалафил.
Иммунодепрессанты: циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус.
Тиреоидные препараты: левотироксин.
Другие: препараты, содержащие эстрогены и/или прогестероны (следует рассмотреть альтернативные методы контрацепции), бупренорфин, гестринон, тиболон, торемифен, миансерин, сертралин.
Комбинации препаратов, которые требуют отдельного рассмотрения. Одновременное применение карбамазепина и леветирацетама может привести к усилению токсичности карбамазепина.
Одновременное применение карбамазепина и изониазида может привести к усилению гепатотоксичности изониазида.
Одновременное применение карбамазепина и препаратов лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептиков (галоперидол, тиоридазин) может привести к увеличению выраженности побочных неврологических эффектов (в случае последней комбинации — даже при условии терапевтических уровней в плазме крови).
Комбинированное применение Финлепсин ретард с большинством диуретиков (гидрохлоротиазид, фуросемид) может вызвать симптоматическую гипонатриемию.
Карбамазепин может антагонизировать эффекты недеполяризующих мышечных релаксантов (например панкурония). Может возникнуть необходимость в повышении доз этих препаратов, а пациентам требуется тщательный мониторинг по причине более быстрого, чем ожидается, завершения нейромышечной блокады.
Карбамазепин, как и другие психотропные препараты, может снижать переносимость алкоголя, поэтому пациентам рекомендуется воздерживаться от употребления алкоголя.
Противопоказанные взаимодействия. Поскольку карбамазепин структурно подобен трициклическим антидепрессантам, Финлепсин ретард не рекомендуют применять одновременно с ингибиторами МАО. Между началом приема карбамазепина и завершением приема ингибиторов МАО должно пройти не менее 2 нед или более, если это позволяет клиническое состояние пациента.
Влияние на серологические исследования. Карбамазепин может дать ложноположительный результат ВЭЖХ-анализа (высокоэффективная жидкостная хроматография) для определения концентрации перфеназина.
Карбамазепин и карбамазепин-10,11-эпоксид могут дать ложноположительный результат иммунобиологического анализа по методике поляризованной флуоресценции для определения концентрации трициклических антидепрессантов.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

симптомы. Симптомы и жалобы, возникающие при передозировке, обычно отражают поражение ЦНС, сердечно-сосудистой и дыхательной систем.
Со стороны ЦНС: угнетение функций ЦНС; дезориентация, возбуждение, сниженный уровень сознания, сонливость, возбуждение, галлюцинации, кома; затуманивание зрения, невнятная речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (вначале), гипорефлексия (позже); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз.
Со стороны дыхательной системы: угнетение дыхания, отек легких.
Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия, АГ, нарушение проводимости с расширением комплекса QRS; остановка сердца, сопровождающаяся потерей сознания.
Со стороны пищеварительной системы: рвота, задержка прохождения пищи из желудка, снижение моторики толстой кишки.
Со стороны костно-мышечной системы: рабдомиолиз, связанный с токсическим действием карбамазепина.
Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; гипергидратация, обусловленная эффектом карбамазепина, сходным с действием антидиуретического гормона.
Изменения лабораторных показателей: гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, гипергликемия, повышение мышечной фракции КФК.
Лечение. Специфический антидот отсутствует. Вначале лечение должно основываться на клиническом состоянии больного; показана госпитализация. Проводят определение концентрации карбамазепина в плазме крови для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки.
Осуществляют эвакуацию содержимого желудка, промывание желудка, прием активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному возникновению симптомов интоксикации в период выздоровления. Применяют симптоматическое поддерживающее лечение в отделении интенсивной терапии, мониторирование функций сердца, тщательную коррекцию электролитных нарушений.
Особые рекомендации. При развитии артериальной гипотензии показано в/в введение допамина или добутамина; при развитии нарушений ритма сердца лечение подбирают индивидуально; при развитии судорог — введение бензодиазепинов (например диазепама) или других противосудорожных средств, например фенобарбитала (с осторожностью ввиду повышенного риска развития угнетения функции дыхания) или паральдегида; при развитии гипонатриемии (водной интоксикации) — ограничение введения жидкости, медленная осторожная инфузия 0,9% р-ра натрия хлорида. Эти меры могут быть полезными для предотвращения отека мозга.
Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Сообщалось о неэффективности форсированного диуреза, гемодиализа и перитонеального диализа.
Необходимо предусмотреть возможность повторного увеличения выраженности симптомов передозировки на 2-й и 3-й день после ее начала, что обусловлено замедленным всасыванием препарата.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 30 °С.