ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КЛАЙРА

(QLAIRA®)

Склад:

діючі речовини: естрадіолу валерат, дієногест;

Кожна календарна упаковка (28 таблеток, вкритих плівковою оболонкою) містить:

2 темно-жовтого кольору таблетки, кожна з яких містить 3 мг естрадіолу валерату;

5 червоного кольору таблеток, кожна з яких містить 2 мг естрадіолу валерату і 2 мг дієногесту;

17 світло-жовтого кольору таблеток, кожна з яких містить 3 мг дієногесту і 2 мг естрадіолу валерату;

2 темно-червоного кольору таблетки, кожна з яких містить 1 мг естрадіолу валерату;

2 білого кольору таблетки плацебо;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований, повідон, магнію стеарат, гіпромелоза, макрогол 6000, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172) або заліза оксид червоний (Е 172);

плацебо: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, повідон, магнію стеарат, гіпромелоза, тальк, титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, темно-жовтого, темно-червоного, світло-жовтого, червоного та білого кольору, з одного боку яких витиснені літери «DD», «DJ», «DH», «DN» або «DT» відповідно у правильному шестикутнику.

Фармакотерапевтична група.

Гормони статевих залоз та препарати, що застосовуються при патології статевої сфери. Гормональні контрацептиви для системного застосування.

Код АТX G03F А15.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

В клінічних дослідженнях, що проводилися з Клайра в Європейському Союзі та в США/Канаді, були визначені наступні індекси Перля:

Індекс Перля (вік: 18-50 років):

Ненадійність методу: 0,42 (верхня межа 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,77)

Помилки з боку пацієнток та ненадійність методу: 0,79 (верхня межа 95% ДІ 1,23)

Індекс Перля (вік: 18-35 років):

Ненадійність методу: 0,51 (верхня межа 95% ДІ 0,97)

Помилки з боку пацієнток та ненадійність методу: 1,01 (верхня межа 95% ДІ 1,59)

Контрацептивна дія КПК ґрунтується на взаємодії різних факторів, найважливішими з яких є пригнічення овуляції, зміни цервікальних виділень та зміни ендометрія.

Програму лікування за допомогою препарату Клайра (поступове зниження дози естрогену і поступове підвищення дози прогестогену) можна застосовувати для лікування тяжких менструальних кровотеч у жінок без органічної патології, які іноді називають дисфункціональними матковими кровотечами (ДМК).

Було проведено два багатоцентрових рандомізованих подвійних сліпих дослідження з подібним дизайном для вивчення ефективності та безпеки застосування Клайра у жінок із симптомами ДМК, які бажають застосовувати пероральні засоби контрацепції. Всього до групи, в якій застосовувався препарат Клайра, було відібрано випадковим методом 269 жінок, а до плацебо-групи – 152 жінки.

Через 6 місяців терапії відзначено зниження середньої кількості втраченої під час менструації крові на 88 % (з 142 мл до 17 мл) у групі, де застосовувався препарат Клайра, та на 24 % (з 154 мл до 117 мл) у плацебо-групі.

Кількість жінок, у яких повністю зникли ДМК через 6 місяців терапії, становила у групі, де застосовувався препарат Клайра – 29 %, на відміну від 2 % у плацебо-групі.

Естрогеном, що міститься у препараті Клайра, є естрадіолу валерат, ефір 17 бета-естрадіолу, природного гормону людини (1 мг естрадіолу валерату відповідає

0,76 мг 17 бета-естрадіолу). Цей естроген різниться від таких естрогенів як етинілестрадіол або його попередник – местранол (що входять до складу інших КПК) відсутністю етинільної групи у положенні 17 альфа.

Дієногест є похідним нортестостерону, що характеризується відсутністю андрогенної активності та наявністю антиандрогенної дії, що дорівнює приблизно одній третині дії ципротерону ацетату. Дієногест зв’язується із рецепторами прогестерону у матці людини, виявляючи при цьому лише 10 % відносної спорідненості прогестерону. Незважаючи на низьку спорідненість до рецепторів прогестерону, дієногест показує потужний прогестагенний ефект in vivo. Дієногест не виявляє суттєвих андрогенних, мінералкортикоїдних або глюкокортикоїдних властивостей in vivo.

За даними гістологічного дослідження ендометрія, що проводилося у підгрупі жінок (n = 218) у клінічному дослідженні після 20 циклів лікування, жодних відхилень від норми не було виявлено.

Фармакокінетика.

Дієногест
При пероральному прийомі дієногест швидко і майже повністю всмоктується. Супутній прийом їжі не має клінічно значущого ефекту на швидкість і ступінь адсорбції дієногесту. Дієногест майже повністю метаболізується за відомими шляхами метаболізму стероїдів (гідроксилювання, кон'югація). Період напіввиведення дієногесту становить приблизно 11 годин.

Естрадіолу валерат

Після перорального прийому естрадіолу валерат повністю адсорбується. Супутній прийом їжі не має клінічно значущого ефекту на швидкість і ступінь адсорбції естрадіолу валерату.

Валеріанова кислота піддається дуже швидкому метаболізму. Після прийому внутрішньо приблизно 3 % від прийнятої дози має пряму біодоступність як естрадіол. Період напіввиведення циркулюючого естрадіолу становить приблизно

90 хв. Естрадіол та його метаболіти в основному виводяться із сечею, близько 10 % виділяються з калом.

Клінічні характеристики.

Показання.

Пероральна контрацепція.

Лікування тяжких менструальних кровотеч у жінок без органічної патології, яким призначили пероральну контрацепцію.

Протипоказання.

Не застосовувати комбіновані пероральні контрацептиви (КПК) при наявності будь-якого зі станів або захворювань, зазначених нижче; якщо будь-яке з них розвинулось на початку застосування КПК, необхідно негайно припинити прийом препарату:

· венозні або артеріальні тромботичні/тромбоемболічні події (наприклад, тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії, інфаркт міокарда) чи цереброваскулярні події, що спостерігаються нині або виникали у минулому;

· стан, який може бути першою ознакою тромбозу (наприклад, транзиторна ішемічна атака, стенокардія), що спостерігається нині або виникав у минулому;

· високий ризик розвитку венозного чи артеріального тромбозу (див. розділ «Особливості застосування»);

· цукровий діабет із судинними ускладненнями;

· виражена артеріальна гіпертензія;

· виражені порушення ліпідного обміну;

· спадкова або набута схильність до венозних або артеріальних тромбозів включаючи резистентність до активованого протеїну С (АРС), гіпергомоцистеїнемію, дефіцит антитромбіну ІІІ, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S, наявність антифосфоліпідних антитіл (антикардіоліпінові антитіла, вовчаковий антикоагулянт);

· панкреатит нині або в анамнезі, пов'язаний із вираженою гіпертригліцеридемією;

· тяжкі захворювання печінки (поки показники функції печінки не повернуться до норми);

· доброякісна або злоякісна пухлина печінки нині або в минулому;

· наявність (або підозра щодо наявності) нині або у минулому злоякісних пухлин, що є залежними від статевих гормонів (наприклад, статевих органів або молочної залози);

· піхвова кровотеча, причина якої не з'ясована;

· наявність в анамнезі мігрені, що супроводжувалася фокальними неврологічними симптомами;

· підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших препаратів на Клайра

Може мати місце взаємодія з препаратами, що є індукторами мікросомальних ферментів, що може призвести до збільшення кліренсу статевих гормонів та виражених кровотеч і/або порушення контрацепції. Жінки, які отримують лікування вказаними препаратами, мають тимчасово застосовувати з КПК додаткові бар’єрні методи контрацепції або обрати інший метод контрацепції. Додаткові методи контрацепції необхідно застосовувати протягом усього періоду прийому супутнього лікування та 28 днів після його закінчення.

Речовини, що підвищують кліренс КПК (зниження ефективності КПК через індукцію ферментів), наприклад:

 • фенітоїн, барбітурати, примідон, карбамазепін, рифампіцин і, можливо, також окскарбазепін, топірамат, фелбамат, гризеофульвін і препарати, що містять звіробій).

Максимальне індукування ферментів спостерігається зазвичай тільки через 2-3 тижні, проте може зберігатися протягом 4 тижнів або більше після припинення терапії відповідним лікарським препаратом.

У клінічному дослідженні здорових жінок у постменопаузі супутнє призначення рифампіцину як індуктора CYP3A4 з естрадіолу валератом/дієногестом у таблетках спричиняло суттєве зниження рівноважних концентрацій та системної експозиції дієногесту та естрадіолу. Системна експозиція дієногесту та естрадіолу у рівноважному стані визначена AUC (0-24 години) зменшувалася на 83 % та 44 % відповідно.

Речовини з різними впливами на кліренс КПК

При супутньому призначенні з КПК значна кількість HIV/HCV інгібіторів протеаз та ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази може збільшувати або зменшувати плазмові концентрації естрогенів чи прогестинів, що в окремих випадках може мати клінічне значення.

Речовини, що впливають на метаболізм комбінованих гормональних контрацептивів (інгібітори ферментів)

Дієногест є субстратом цитохрому Р450 (CYP) 3A4.

Відомі інгібітори CYP3A4, такі як протигрибкові азоли (наприклад, кетоконазол), циметидин, верапаміл, макроліди (наприклад, еритроміцин), дилтіазем, антидепресанти і грейпфрутовий сік можуть збільшувати рівень дієногесту у плазмі крові.

У дослідженні щодо вивчення впливу інгібіторів CYP3A4 (кетоконазол, еритроміцин) спостерігалося збільшення рівноважних концентрацій дієногесту та естрадіолу у плазмі крові. При одночасному застосуванні кетоконазолу, потужного інгібітору ферментів, відзначалося збільшення показників AUC (0-24 години) у рівноважному стані для дієногесту на 186 % і для естрадіолу на 57 %. При одночасному застосуванні еритроміцину, який є помірним інгібітором, спостерігалося збільшення показників AUC (0-24 години) у рівноважному стані для дієногесту та естрадіолу на 62 % і 33 % відповідно.

На фоні прийому певних антибіотиків, зокрема пеніцилінового та тетрациклінового ряду, відзначалося зниження ефективності препарату. Механізм дії цього явища наразі не з’ясовано.

Вплив Клайра на інші препарати

Пероральні контрацептиви можуть впливати на метаболізм деяких інших препаратів. Відповідно, плазменні та тканинні концентрації можуть збільшуватися або зменшуватися (наприклад, ламотриджин).

Інші форми взаємодії

Лабораторні аналізи

Застосування контрацептивних стероїдів може вплинути на результати деяких лабораторних тестів, у тому числі на біохімічні параметри функції печінки, щитовидної залози, наднирникових залоз та нирок, показники вмісту у плазмі крові білків (носіїв), таких як глобулін, що зв’язує статеві гормони, фракції ліпідів/ліпопротеїнів, параметри вуглеводного обміну (толерантність до глюкози), а також коагуляції і фібринолізу. Зазвичай такі зміни перебувають у межах звичайних лабораторних норм.

Жінкам, які приймають тиреоїдну замісну гормональну терапію, може знадобитися збільшення дози гормонів щитовидної залози, тому що КПК збільшують рівень тиреоїдних глобулінів.

Особливості застосування.

У разі наявності будь-якого із зазначених нижче захворювань/факторів ризику необхідно оцінити користь від застосування КПК та можливі ризики для кожної окремої жінки, обговорити їх з нею до того, як вона вирішить приймати КПК. При загостренні, погіршенні або виникненні вперше будь-якого із вказаних нижче захворювань або факторів ризику жінка повинна обов’язково звернутися до лікаря. Після цього лікар приймає рішення щодо необхідності припинення застосування КПК.

На даний момент немає епідеміологічних досліджень щодо впливу естрадіол/ естрадіол валерат-містких КПК. Усі зазначені наступні попередження і запобіжні заходи пов’язані з клінічними та епідеміологічними даними отриманими при застосуванні етинілестрадіол (ЕЕ)-містких КПК. Чи будуть ці попередження і запобіжні заходи стосуватися препарату Клайра, на даний час невідомо.

• Порушення кровообігу

Ризик ВТЕ під час використання Клайра у даний час невідомий.
Епідеміологічні дослідження показали зв'язок між застосуванням EE-містких КПК і збільшенням ризику артеріальних та венозних тромботичних та тромбоемболічних захворювань, таких як інфаркт міокарда, тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії та порушення мозкового кровообігу. Ці події спостерігаються рідко.
Ризик ВТЕ є найвищим протягом 1-го року застосування. Цей підвищений ризик спостерігається після того, як вперше або повторно (після 4-х тижнів або більшої перерви у прийомі) розпочато прийом одного і того ж або іншого КПК. Дані, отримані з великого проспективного трикогортного дослідження, свідчать про те, що підвищений ризик спостерігається в основному протягом перших 3 місяців.

Загальний ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ) у жінок, які приймають КПК, що містять естроген у низьких дозах (< 50 мкг етинілестрадіолу), від 2 до 3 раз вищий, ніж у невагітних жінок, які не застосовують КПК, проте він залишається нижчим, ніж ризик, пов'язаний з вагітністю та пологами.

ВТЕ може загрожувати життю або мати летальні наслідки (у 1-2 % випадків).

Венозна тромбоемболія (ВТЕ), що проявляється тромбозом глибоких вен та/або тромбоемболією легеневої артерії, може виникнути під час прийому будь-якого КПК.

Надзвичайно рідко повідомлялося про виникнення тромбозу в інших кровоносних судинах, наприклад, артеріях і венах печінки, нирок, мезентеріальних судинах, венах і артеріях головного мозку або сітківки, у жінок, які застосовують КПК. На даний час не існує єдиної думки щодо зв’язку цих ускладнень із застосуванням КПК.

Симптоми тромбозу глибоких вен (ТГВ) можуть включати: однобічний дифузний набряк нижньої кінцівки або набряк вздовж вени; біль або підвищену чутливість у нозі, що можуть відчуватися тільки під час стояння або ходьби, посилене відчуття тепла у хворій нозі, почервоніння або зміни кольору шкіри ноги.

Симптоми тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) можуть включати: раптову задишку незрозумілого походження або прискорене дихання; раптовий кашель (кровохаркання); гострий біль у грудній клітині, що може посилюватися при глибокому диханні; почуття тривожності, тяжке запаморочення або вертиго; швидке або нерегулярне серцебиття. Деякі із цих симптомів (наприклад, задишка, кашель) не є специфічними і можуть бути невірно інтерпретовані як захворювання, що зустрічаються частіше або є менш серйозними (наприклад, інфекції дихальних шляхів).

Артеріальні тромбоемболічні події можуть включати порушення мозкового кровообігу, оклюзію судини або інфаркт міокарда (ІМ). Симптомами порушення мозкового кровообігу можуть бути: раптове оніміння або слабкість м'язів обличчя, рук або ніг, особливо однієї сторони тіла; раптова сплутаність свідомості, проблеми з мовленням чи розумінням мови, раптове порушення зору одного або обох очей, раптові труднощі при ходьбі, запаморочення, втрата рівноваги або порушення координації; раптовий, сильний або тривалий головний біль без явної причини; втрата свідомості або непритомність з епілептичним нападом або без нього. Інші ознаки оклюзії судини можуть включати: раптовий біль, набряк, незначне посиніння кінцівки; «гострий» живіт.

Симптомами ІМ можуть бути: біль, дискомфорт, тиск, відчуття тяжкості, здавлювання або переповнення у грудній клітині, руці або за грудиною; біль, що може іррадіювати у спину, щелепу, горло, руку, живіт; відчуття переповнення, розлади шлунка; пітливість, нудота, блювання або запаморочення, виражена слабкість, занепокоєння, задишка, прискорене або нерегулярне серцебиття.

Артеріальні тромбоемболічні події можуть бути небезпечними для життя або мати летальні наслідки.

У жінок, які мають кілька факторів ризику або для яких характерна більша вираженість певних індивідуальних факторів ризику, слід розглядати можливість підвищення синергічного ризику тромбозу. Цей підвищений ризик може бути більшим, ніж просто кумулятивний ризик вказаних факторів. КПК не слід призначати у разі переважання ризику над користю від застосування препарату (див. розділ «Протипоказання»).

Фактори, що підвищують ризик виникнення венозних або артеріальних тромботичних/тромбоемболічних подій або цереброваскулярних явищ:

· вік;

· ожиріння (індекс маси тіла понад 30 кг/м²);

· позитивний щодо тромбозів родинний анамнез (наприклад, випадки венозної або артеріальної тромбоемболії у братів чи сестер або батьків у відносно ранньому віці). Якщо є дані або підозра щодо спадкової схильності, перед вирішенням питання щодо застосування будь-якого КПК жінку слід направити на консультацію до відповідного фахівця;

· тривала іммобілізація, великі хірургічні втручання, будь-які хірургічні операції на нижніх кінцівках, значні травми. У цих випадках рекомендується припинити застосування КПК (при планових операціях щонайменше за 4 тижні до її проведення) і знову розпочинати прийом препарату не раніше 2 тижнів після повної ремобілізації;

· паління (у поєднанні з інтенсивним палінням і підвищенням віку ризик зростає, особливо у жінок після 35 років);

· дисліпопротеїнемія;

· артеріальна гіпертензія;

· мігрень;

· захворювання клапанів серця;

· фібриляція передсердь.

Якщо у жінки з’являються нові напади головного болю, які повторюються або посилюються, потрібно встановити причину головного болю та відмінити препарат. Жінок, які приймають лікарський засіб Клайра, з депресією в анамнезі, слід ретельно спостерігати і, якщо депресія повторюється до тяжкого ступеня, слід припинити прийом лікарського засобу.

Наявність одного з серйозних факторів ризику чи множинних факторів ризику розвитку венозних або артеріальних судинних захворювань може також бути підставою для протипоказання. Крім цього, слід враховувати можливість проведення антикоагулянтної терапії. Зокрема, пацієнти, які використовують КПК, повинні бути попереджені, що в разі виникнення можливих симптомів тромбозу вони мають звернутися до свого лікаря. У випадку підозрюваного чи підтвердженого тромбозу, використання КПК слід припинити. Натомість мають застосовуватися належні альтернативні засоби контрацепції через тератогенну дію антикоагулянтної терапії (кумаринів).

Немає єдиної точки зору щодо можливої ролі варикозного розширення вен та поверхневого тромбофлебіту у виникненні венозної тромбоемболії.

Необхідно врахувати підвищений ризик тромбоемболії у післяпологовому періоді (інформацію про вагітність або годування груддю див. у розділі «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

До інших станів, що можуть асоціюватися з побічними подіями з боку системи кровообігу, належать: цукровий діабет, системний червоний вовчак, гемолітико-уремічний синдром, хронічні запальні захворювання кишечнику (захворювання Крона або виразковий коліт) та серпоподібно-клітинна анемія.

Підвищення частоти випадків або посилення інтенсивності мігрені під час застосування КПК (що може бути передвісником цереброваскулярних подій) може вимагати термінового припинення застосування КПК.

Біохімічні показники, що можна використати для визначення спадкової або набутої схильності до венозних або артеріальних тромбозів, включають: резистентність до активованого протеїну С (АРС), гіпергомоцистеїнемію, дефіцит антитромбіну ІІІ, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S, наявність антифосфоліпідних антитіл (антикардіоліпінові антитіла, вовчаковий антикоагулянт).

Аналізуючи співвідношення ризик/користь, лікар повинен враховувати той факт, що адекватне лікування захворювання може знижувати пов’язаний з ним ризик виникнення тромбозів, а також і те, що ризик виникнення тромбозів, асоційованих із вагітністю, вищий, ніж при застосуванні низькодозованих КПК (< 0,05 мг етинілестрадіолу).

· Пухлини

Найважливіший фактор ризику розвитку раку шийки матки – це персистенція папіломавірусної інфекції (HPV). Деякі епідеміологічні дослідження показали, що довготривале застосування КПК може підвищити цей ризик, проте це твердження все ще має суперечливий характер, оскільки остаточно не з’ясовано, наскільки результати досліджень враховували супутні фактори, наприклад, регулярність скринінгу шийки матки та статеву поведінку, включаючи застосування бар’єрних методів контрацепції.

Мета-аналіз 54 епідеміологічних досліджень вказує на незначне підвищення відносного ризику (ВР = 1,24) розвитку раку молочної залози у жінок, які застосовують КПК. Цей підвищений ризик поступово зникає протягом 10 років після припинення застосування КПК. Оскільки рак молочної залози у жінок молодше

40 років зустрічається рідко, збільшення частоти раку молочної залози у жінок, які застосовують у даний час або нещодавно застосовували КПК, є незначним порівняно із загальним ризиком раку молочної залози. Результати цих досліджень не надають доказів існування причинного взаємозв’язку. Виявлене підвищення ризику може бути зумовлене як більш ранньою діагностикою раку молочної залози у жінок, які застосовують КПК, так і біологічною дією КПК або поєднанням обох факторів. Відзначено, що рак молочної залози, виявлений у жінок, які будь-коли приймали КПК, як правило, клінічно менш виражений, ніж у тих, хто ніколи не застосовував КПК.

Рідко у жінок, які застосовують КПК, спостерігалися доброякісні, а ще рідше – злоякісні пухлини печінки. В окремих випадках такі пухлини призводили до небезпечної для життя внутрішньочеревної кровотечі. У разі скарг на сильний біль у верхній частині живота, збільшення печінки або при ознаках внутрішньочеревної кровотечі у жінок, які приймають КПК, пухлина печінки має розглядатися у рамках диференційного діагнозу.

Злоякісні пухлини можуть бути небезпечними для життя чи призводити до летального наслідку.

· Інші захворювання

Жінки з гіпертригліцеридемією або сімейним анамнезом цього захворювання при застосуванні КПК можуть мати підвищений ризик розвитку панкреатиту.

Хоча повідомлялося про незначне підвищення артеріального тиску у багатьох жінок, які приймають КПК, клінічно значущі підвищення спостерігаються рідко. Однак, якщо під час прийому КПК розвивається стійка клінічно значуща артеріальна гіпертензія, лікар має відмінити КПК і розпочати лікування артеріальної гіпертензії. Якщо після антигіпертензивної терапії буде досягнутий нормальний рівень артеріального тиску, прийом КПК можна відновити, якщо це вважатиметься доцільним.

Повідомлялося про виникнення або загострення зазначених нижче захворювань у період вагітності та при застосуванні КПК, однак їх взаємозв’язок із застосуванням КПК остаточно не доведено:

• жовтяниця та/або свербіж, пов’язаний з холестазом;
• утворення жовчних каменів;
• порфірія;
• системний червоний вовчак;
• гемолітико-уремічний синдром;
• хорея Сиденгама;
• герпес вагітних;
• втрата слуху, пов’язана з отосклерозом.

У жінок зі спадковим ангіоневротичним набряком екзогенні естрогени можуть спричиняти або загострити симптоми захворювання.

Гострі або хронічні порушення функції печінки можуть вимагати призупинення прийому КПК до нормалізації показників функції печінки. Рецидив холестатичної жовтяниці, що вперше маніфестувала у період вагітності або попереднього застосування статевих стероїдів, вимагає припинення прийому КПК.

Також КПК можуть впливати на периферичну резистентність до інсуліну та толерантність до глюкози, однак на даний момент немає даних щодо необхідності зміни терапевтичного режиму у пацієнтів, хворих на цукровий діабет, які приймають низькодозові КПК (містять < 0,05 мг етинілестрадіолу). Проте хворі на цукровий діабет під час застосування КПК повинні перебувати під ретельним наглядом, особливо на початку прийому препарату.

Хвороба Крона та виразковий коліт асоціюються з прийомом КПК. Під час застосування КПК відзначалися випадки погіршення ендогенної депресії, епілепсії, хвороби Крона та виразкового коліту.

Хлоазми іноді можуть виникати, особливо у жінок із наявністю в анамнезі хлоазми вагітних. Під час прийому КПК жінкам зі схильністю до появи хлоазм слід уникати перебування на сонці або ультрафіолетового випромінювання.

Естрогени можуть спричиняти затримку рідини, відповідно пацієнти із серцевими розладами чи порушенням функції нирок повинні перебувати під ретельним наглядом. Особливої уваги потребують хворі з термінальною cтадією ниркової недостатності через можливість збільшення концентрації естрогену у плазмі крові після застосування Клайра.

• Медичний огляд/консультування

Перед початком або відновленням прийому КПК слід зібрати повний анамнез (включаючи сімейний), провести медичний огляд та виключити можливість вагітності у пацієнтки. Необхідно виміряти артеріальний тиск та здійснити огляд пацієнтки з урахуванням протипоказань (див. розділ «Протипоказання») та застережень (див. розділ «Особливості застосування»). Жінка також повинна знати, що їй слід уважно прочитати інструкцію для медичного застосування препарату та дотримуватися вказаних у ньому рекомендацій. Періодичне медичне обстеження також має важливе значення, оскільки деякі протипоказання (наприклад, транзиторна ішемічна атака) або фактори ризику (наприклад, сімейний анамнез венозного або артеріального тромбозу) можуть з'явитися вперше під час застосування КПК.

Частота і характер обстежень повинні виходити з існуючих норм медичної практики та враховувати індивідуальні особливості кожної жінки, але як правило, повинні включати в себе виміри артеріального тиску, обстеження молочних залоз, органів черевної порожнини та тазових органів, у тому числі цитологію шийки матки.

Жінок слід проінформувати, що пероральні контрацептиви не захищають від ВІЛ-інфекції (СНІД) та інших венеричних захворювань.

• Зниження ефективності

Ефективність КПК може бути зниженою у випадку, наприклад, пропуску прийому таблетки, що містить гормони, шлунково-кишкових розладів (див. розділ «Спосіб застосування та дози») під час прийому гормоновмісних таблеток або супутньої терапії (див. розділ «Взаємодія з іншими ЛЗ та інші види взаємодій»).
• Контроль циклу

При застосуванні всіх КПК нерегулярні кровотечі (кров'янисті виділення або виражені кровотечі) можуть виникнути, особливо протягом перших місяців використання.

Зважаючи на це, медичну оцінку будь-яких нерегулярних кров’янистих виділень доцільно проводити після періоду адаптації організму до препарату, який становить приблизно три цикли.

У випадку стійких нерегулярних кровотеч або якщо нерегулярні кровотечі спостерігаються у жінок, які мали раніше регулярний цикл, слід розглянути питання про можливість наявності негормональних причин та вжити необхідні діагностичні заходи для виключення онкологічної патології або вагітності. Діагностичні заходи можуть також включати кюретаж.

У жінок, що приймають Клайра, навіть якщо вони не вагітні, може зустрічатися аменорея. Виходячи з даних щоденників пацієнтів, близько 15% циклів проходять з аменореєю.

У деяких жінок менструальні кровотечі можуть не виникнути протягом фази прийому білих таблеток, вкритих оболонкою, що не містять гормони. Якщо КПК було прийнято відповідно до рекомендацій, описаних у розділі «Спосіб застосування та дози», малоймовірно, що жінка вагітна. Однак якщо КПК не було прийнято відповідно до цих вказівок, перед першою чи другою очікуваними менструаціями, що не розпочалися, до продовження подальшого прийому КПК необхідно виключити вагітність.

Кожна таблетка Клайра темно-жовтого, червоного, світло-жовтого або темно-червоного кольорів містить 46, 45, 48 або 44 мг лактози відповідно, кожна біла таблетка плацебо містить 50 мг лактози. Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, дефіцитом лактази або синдром мальабсорбції глюкози і галактози, які знаходяться на безлактозній дієті, не слід застосовувати цей препарат.

Лабораторні аналізи

Застосування контрацептивних стероїдів може вплинути на результати деяких лабораторних тестів, у тому числі на біохімічні параметри функції печінки, щитовидної залози, наднирникових залоз та нирок, показники вмісту у плазмі крові білків (носіїв), таких як глобулін, що зв’язує статеві гормони, фракції ліпідів/ліпопротеїнів, параметри вуглеводного обміну (толерантність до глюкози), а також коагуляції і фібринолізу. Зазвичай такі зміни перебувають у межах звичайних лабораторних норм.

Жінкам, які вживають тиреоїдну замісну гормональну терапію може знадобитися збільшення дози гормонів щитовидної залози, тому що КПК збільшують рівень тиреоїдних глобулінів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Додаткова інформація для окремих груп пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Клайра не призначаюти після настання менопаузи.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Клайра протипоказана для жінок із тяжкими захворюваннями печінки. Див. також розділ «Протипоказання».

Пацієнти з нирковою недостатністю

Застосування препарату Клайра окремо не вивчалося у пацієнтів із нирковою недостатністю. Доступні на даний момент дані не передбачають необхідності у зміні лікування у вказаної категорії пацієнтів.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Препарат не можна приймати жінкам у період вагітності. Якщо жінка завагітніла під час прийому Клайра, подальший прийом препарату слід припинити. Екстенсивні епідеміологічні дослідження з комбінованими пероральними контрацептивами з етинілестрадіолом не виявили як підвищення ризику вад розвитку у дітей, які народилися у жінок, які приймали КПК перед вагітністю, так і тератогенного ефекту при ненавмисному прийомі КПК на початку вагітності.

Годування груддю

Прийом КПК може впливати на лактацію, оскільки може знижуватися кількість та змінюватися склад молока. Отже, застосування КПК в основному не рекомендується поки дитину ще годують груддю. Невелика кількість контрацептивних стероїдів та/або їх метаболітів може проникати у молоко і чинити негативний вплив на здоров’я дитини.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Немає даних щодо впливу на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами. Не було встановлено жодного впливу на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами у пацієнток, які приймали КПК.

Спосіб застосування та дози.

Для перорального застосування.

Таблетки слід приймати у порядку, зазначеному на упаковці щодня, приблизно у той самий час, запиваючи достатньою кількістю рідини. Таблетки слід приймати безперервно. Приймати по 1 таблетці щодня протягом 28 днів поспіль. Кожну наступну упаковку слід розпочинати наступного дня після прийому останньої таблетки із попередньої упаковки. Проривна кровотеча зазвичай розпочинається під час прийому останніх таблеток з упаковки і може тривати до початку прийому таблеток з наступної упаковки. У деяких жінок кровотеча розпочинається вже після прийому перших таблеток з упаковки.

Прийом першої упаковки препарату Клайра

Коли жоден гормональний протизаплідний засіб не застосовували у попередньому місяці.

Прийом таблеток слід розпочинати у 1-й день природного циклу жінки (тобто перший день її менструальної кровотечі).

При переході з іншого комбінованого перорального контрацептива, вагінального кільця або трансдермального пластиру.

Необхідно розпочати прийом препарату Клайра наступного дня після того, як прийняли останню таблетку, що містить гормони, попереднього КПК. У випадку застосування вагінального кільця або трансдермального пластиру необхідно розпочати прийом препарату Клайра у день видалення засобу.

При переході з прогестагенового методу (перорального контрацептива, що містить тільки прогестаген, ін'єкційного контрацептива, імпланта або внутрішньоматкової системи (ВМС) з прогестагеном).

Жінка може перейти на Клайра з перорального контрацептива що містить тільки прогестаген, у будь-який день (з імплантата або ВМС у день видалення, з ін’єкції – у день, у який має бути зроблена наступна ін’єкція), але в будь-якому разі у перші

9 днів прийому препарату Клайра слід використовувати додаткові негормональні контрацептивні засоби (наприклад, презерватив).

Після викидня, що стався протягом Ι триместру вагітності.

Можливо одразу розпочати прийом препарату Клайра. Якщо прийом препарату розпочато, жінка не потребує застосування додаткових методів контрацепції.

Після пологів або викидня, що стався протягом ΙΙ триместру вагітності.

Для жінок, які годують груддю, див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».

Рекомендовано розпочати прийом препарату на 21-28 дні після пологів або викидня, що стався протягом ΙΙ триместру вагітності. При більш пізньому застосуванні жінці необхідно порекомендувати додаткові бар’єрні методи контрацепції протягом перших 9 днів прийому препарату. Однак якщо після народження дитини статевий акт уже мав місце, до початку застосування КПК необхідно виключити вагітність або дочекатися першого менструального періоду.

Прийом Клайра за умови пропущених таблеток

Пропущений прийом білих вкритих плівкою таблеток, що не містять гормонів, може бути проігноровано. Однак їх слід вони вилучити для запобігання ненавмисної пролонгації негормональної фази прийому білих таблеток.

Подальші поради стосуються пропущених гормоновмісних таблеток

Якщо запізнення у прийомі чергової таблетки менше, ніж 12 годин, протизаплідна дія препарату Клайра не знижується. Необхідно прийняти таблетку, як тільки жінка згадала про це. Наступну таблетку необхідно прийняти у звичний час.

Якщо запізнення у прийомі чергової таблетки становить більше 12 годин, контрацептивна надійність препарату може бути знижена. Жінка має прийняти пропущену таблетку якомога швидше, навіть якщо це буде означати прийом двох таблеток одночасно. У подальшому жінка продовжує прийом таблеток у звичайному режимі.

Залежно від дня циклу, в який була пропущена таблетка (див. таблицю нижче), можуть знадобитися додаткові контрацептивні засоби, наприклад, такий бар’єрний метод як презерватив. Приймати таблетки слід відповідно до наведених нижче рекомендацій.

Таблиця 1

Принципи застосування у разі пропущеної таблетки

День	Колір Вміст естрадіолу валерату(EV)/дієногесту(DNG)	Рекомендації, яких необхідно дотримуватися у разі пропуску 1 таблетки (запізнення більш ніж 12 годин)
1-2	темно-жовтого кольору таблетки (3 мг естрадіолу валерату)	Прийняти пропущену таблетку негайно та наступну таблетку як зазвичай (навіть якщо це означає прийом двох таблеток одночасно) Продовжувати прийом таблеток як зазвичай Додаткові контрацептивні засоби на наступні 9 днів
3-7	червоного кольору таблетки (2 мг естрадіолу валерату і 2 мг дієногесту)
8-17	світло-жовтого кольору таблетки ( 2 мг естрадіолу валерату і 3 мг дієногесту)
18-24	світло-жовтого кольору таблетки ( 2 мг естрадіолу валерату і 3 мг дієногесту)	Вилучити дану упаковку препарату (який жінка застосовує за календарем прийому) та негайно розпочати з першої таблетки нову календарну упаковку препарату Продовжувати прийом таблеток як зазвичай Додаткові контрацептивні засоби на наступні 9 днів
25-26	темно-червоного кольору таблетки (1 мг естрадіолу валерату)	Прийняти пропущену таблетку негайно та наступну таблетку як зазвичай (навіть якщо це означає прийом двох таблеток одночасно) Немає потреби у додаткових контрацептивних засобах
27-28	Білого кольору таблетки (плацебо)	Вилучити пропущену таблетку та продовжувати прийом таблеток як зазвичай Немає потреби у додаткових контрацептивних засобах

Не слід приймати у 1-й день більше ніж 2 таблетки.

Якщо жінка забула розпочати прийом нової календарної упаковки або забула прийняти 1 чи більше таблеток у дні 3-9 поточної упаковки, існує ризик, що вона вже завагітніла (якщо впродовж 7 днів перед забутою таблеткою у неї були статеві контакти). Чим більше таблеток пропущено (особливо тих, що містять комбінацію з двох гормонів у дні 3-24) і чим ближче вони до фази неактивних таблеток, тим більший ризик вагітності.

Якщо після пропуску прийому таблеток відсутня очікувана менструація упродовж прийому останніх таблеток календарної упаковки/початку нової календарної упаковки, необхідно розглянути вірогідність вагітності.

Рекомендації у разі наявності шлунково-кишкових порушень

У разі наявності тяжких розладів шлунково-кишкового тракту (наприклад, блювання або діарея), адсорбція може бути не повною та є необхідність у застосуванні додаткових методів контрацепції.

Якщо блювання розпочалось упродовж 3-4 годин після прийому таблетки, що містить гормони, необхідно дотримуватися рекомендацій для пропущених таблеток. Якщо жінка не бажає змінювати звичайний графік прийому таблеток, вона має прийняти додаткову таблетку(и) з іншої упаковки.

Діти.

Дані щодо застосування препарату дітям відсутні.

Передозування.

Немає повідомлень про серйозні наслідки передозування препарату Клайра.

Симптоми, що можуть спостерігатися у випадку передозування таблеток, які містять гормони, наступні: нудота, блювання та, у молодих дівчат, незначна вагінальна кровотеча. Немає специфічних антидотів та подальше лікування повинно бути симптоматичним.

Побічні реакції.

Побічними реакціями, про які найчастіше повідомлялося у зв’язку з прийомом Клайра в якості перорального контрацептива або для лікування тяжких та\чи пролонгованих менструальних кровотеч у жінок без органічної патології, які обирали пероральні контрацептиви, були нудота, біль у молочних залозах та нерегулярні маткові кровотечі. Вони реєструвалися у ˃ 2 % жінок.

Серйозними побічними реакціями були артеріальні та венозні тромбоемболії.

Найбільш серйозні побічні ефекти, що асоціювалися із застосуванням КПК, описані у розділі «Особливості застосування».

Частота побічних реакцій описана у клінічних дослідженнях ІІ та ІІІ фази при прийомі Клайра у якості перорального контрацептива (N=2423) та для лікування тяжких та\або пролонгованих менструальних кровотеч у жінок без органічної патології, які обирали пероральні контрацептиви (N=264), підсумована у таблиці розташованій нижче, та класифіковано за MedDRA система=орган=клас (MedDRA SOCs)*.

Перелічені нижче побічні реакції розподілені за частотою виникнення відповідно до наступної градації у порядку зниження частоти: часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), поодинокі (від ≥1/10000 до <1/1000).

Таблиця 1

Побічні реакції, фаза ΙΙ та ΙΙΙ клінічних досліджень, N=2687 жінок (100,0 %)

Система Орган Клас		Часто	Нечасто	Поодинокі **
Психічні розлади		Депресія/пригнічений настрій (1,6 %) Емоційна лабільність (1,4 %) Зниження або втрата лібідо (1,1 %)
Розлади нервової системи		Мігрень (1,9 %)
Судинні порушення				Венозні та артеріальні тромбоемболічні події^† (< 0,1 %)
Розлади з боку шлун-ково-кишкового тракту		Нудота (3,1 %)
Розлади з боку репродуктивної системи та захворюван-ня молочних залоз	Біль у молочних залозах (5,8 %) Нерегулярні маткові кровотечі (4,4 %)		Генітальні кровотечі (0,4 %)

^*Вказані найбільш відповідні MedDRA терміни (версія 10.0) для описання певних побічних реакцій.

^** Усі побічні реакції, вказані у категорії «Поодинокі», мали місце лише в

1-2 пацієнтів, що становило < 0,1 %.

† Інфаркт міокарда (< 0,1 %), тромбоз глибоких вен (< 0,1 %).

Венозні та артеріальні тромбоемболічні події включають наступні нозологічні форми: оклюзія, тромбоз та емболія периферичних глибоких вен/Оклюзія, тромбоз, емболія та інфаркт судин легень/Інфаркт міокарда/Церебральний інфаркт та інсульт (не диференційовано геморагічний чи ішемічний).

Інформація щодо таких побічних реакцій як артеріальні, венозні тромботичні події, пухлини, панкреатит, артеріальна гіпертензія, жовтяниця, порфірія, системний червоний вовчак, гемолітико-уремічний синдром, хорея Сиденгама, герпес вагітних, втрата слуху, гострі та хронічні порушення функції печінки, вплив на периферичну резистентність до інсуліну, хвороба Крона, виразковий коліт, епілепсія, мігрень, міоми матки, хлоазми зазначена у розділі «Особливості застосування».

Окрім зазначених побічних ефектів, у жінок, які приймали комбіновані пероральні контрацептиви з етинілестрадіолом, спостерігалися випадки шкірних захворювань, таких як вузликова еритема та поліморфна еритема, а також поява секреції з молочних залоз і гіперчутливість. Хоча під час клінічних досліджень застосування Клайра цих симптомів не спостерігалося, не можна виключити можливість їх появи під час застосування препарату.

У жінок зі спадковим ангіоневротичним набряком екзогенні естрогени можуть індукувати або посилювати симптоми ангіоневротичного набряку.

Також спостерігалися наступні побічні реакції (див. таблицю 2):

Таблиця 2

Побічні реакції зафіксовані на фоні прийому Клайра (частота не визначена)

Класифікація Клас Систем Органів (MedDRA)
Інфекції та інвазії	Грибкова інфекція, Вульвовагінальні інфекційні ураження грибкового генезу, Вагінальні інфекції Кандидоз, Герпетичне ураження ротової порожнини, Інфекційні захворювання органів тазу, Підозра на синдром гістоплазмозу очей, Оперізувальний лишай, Інфекційне ураження сечовивідних шляхів, Бактеріальний вагініт
Розлади харчування та порушення обміну речовин	Підвищення апетиту, Затримка рідини в організмі, Гіпертригліцеридемія
Психічні розлади	Безсоння, Психічні розлади, Зміни настрою, Агресія, Тривожність, Пригнічений настрій, Плаксивість, Дистимічні розлади, Посилення лібідо, Нервозність, Нічні кошмари, Неспокій Розлади сну Відчуття перенапруження
Розлади з боку нервової системи	Головний біль Запаморочення, Розлади уваги, Парестезія, Вертиго
Розлади з боку очей	Непереносимість контактних лінз, Сухість очей, Припухлість очей
Серцеві розлади	Інфаркт міокарда, Відчуття посиленого серцебиття
Судинні розлади	Припливи, Артеріальна гіпертензія, Кровотеча з варикозно розширених вен, Артеріальна гіпотензія, Тромбофлебіт, Болісність по ходу вен,
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту	Абдомінальний біль, Діарея, Блювання, Запор, Сухість у роті, Диспепсія, Гастро-езофагеальний рефлюкс
Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів	Збільшення рівня печінкових ферментів, Фокальна нодулярна гіперплазія печінки, Хронічний холецистіт Гострий холецистит
Розлади з боку шкіри та підшкірної жирової клітковини	Акне, Алопеція, Гіпергідроз, Свербіж, Висипання Алергічні шкірні реакції, Хлоазма, Дерматит, Гірсутизм, Гіпертрихоз, Нейродерматит, Порушення пігментації, Себорея, Захворювання шкіри
Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Спазм м’язів Біль у поперековій ділянці, Болючість по ходу щелеп, Відчуття важкості
Розлади з боку нирок та сечовидільної системи	Біль по ходу сечовивідних шляхів
Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз	Аменорея, Відчуття дискомфорту у молочних залозах, Дисменорея, Фіброма матки, Збільшення розмірів молочних залоз, Зміна щільності молочних залоз, Дисплазія шийки матки, Дисфункціональна маткова кровотеча, Диспареунія, Фіброзно-кістозна мастопатія, Менорагія, Метрорагія, Розлади менструального циклу, Кісти яєчників, Біль у гіпогастрії, Передменструальний синдром, Лейоміома матки, Спастичні скорочення матки, Аномальні кровотечі відміни, Вагінальні кровотечі, у тому числі кровомазання, Вагінальні виділення, Вульвовагінальна сухість, Доброякісні новоутворення молочних залоз, Рак молочних залоз in situ, Кисти молочних залоз, Виділення з молочних залоз, Поліпи шийки матки, Еритема шийки матки, Кровотечі під час статевого акту, Галакторея, Гіпоменорея, Затримка менструації, Розрив кісти яєчника, Зміни вагінального запаху, Відчуття печіння у вульвовагінальній ділянці, Відчуття дискомфорту у вульвовагінальній ділянці
Розлади з боку кровотворної та лімфатичної систем	Лімфаденопатія
Розлади з боку органів дихання, грудної клітини та середостіння	Бронхіальна астма, Задишка, Носові кровотечі
Загальні розлади та ускладнення в місці введення	Слабкість, Роздратованість, Набряки, Болючість у ділянці молочних залоз, Відчуття дискомфорту, Гіпертермія
Дослідження	Зменшення/збільшення маси тіла, Зміни артеріального тиску, Відхилення від норми показників мазка Папаніколау

Взаємодія

Профузні кровотечі та/або порушення контрацепції можуть бути результатом взаємодії інших препаратів (індуктори ферментів) з пероральними контрацептивами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Термін придатності.

5 років.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 28 таблеток, вкритих плівковою оболонкою (2 темно-жовтого кольору таблетки, 5 червоного кольору таблеток, 17 світло-жовтого кольору таблеток, 2 темно-червоного кольору таблетки, 2 білого кольору таблетки плацебо) у блістері.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробники.

Байєр Ваймар ГмбХ і Ко. КГ/Bayer Weimar GmbH & Сo. KG

Місцезнаходження.

Доберайнерштрассе 20, 99427 Ваймар, Німеччина/Dobereinerstasse 20, 99427 Weimar Germany.