ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

КСАРЕЛТО®

(XARELTO®)

 

Склад:

діюча речовина: ривароксабан;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 2,5 мг ривароксабану;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, лактози моногідрат, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, заліза оксид жовтий (Е 172), поліетиленгліколь, титану діоксид (Е 171).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Код АТС  B01A Х06.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Попередження смерті від серцево-судинних подій, інфаркту міокарда та тромбозу стента в пацієнтів, які перенесли гострий коронарний синдром (ГКС) (без елевації сегмента ST, з елевацією сегмента ST чи нестабільною стенокардію) в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) чи АСК з тієнопіридинами (клопідогрелем чи тиклопідином).

 

Протипоказання.

·                                       Підвищена чутливість до ривароксабану або допоміжних речовин препарату.

·                                       Клінічно значима активна кровотеча (наприклад внутрішньочерепний крововилив, шлунково-кишкова кровотеча).

·                                       Захворювання печінки, що асоціюються з коагулопатією, яка призводить до клінічно значимого ризику кровотечі (див. розділ «Фармакокінетика»).

·                                       У вагітних та жінок, які годують груддю, безпека і ефективність Ксарелто® не вивчалися. Дані, отримані в ході досліджень на тваринах, демонструють, що ривароксабан проходить через плацентарний бар’єр та екскретується у грудне молоко. Зважаючи на це, вагітність та годування груддю є протипоказаннями для застосування Ксарелто® (див. розділ «Застосування в період вагітності або годування груддю»).

 

Спосіб застосування та дози.

Пацієнтам, які перенесли ГКС, рекомендується призначати Ксарелто® 2,5 мг перорально по 1 таблетці 2 рази на добу. Пацієнт також повинні приймати АСК у добовій дозі 75-100 мг чи АСК у добовій дозі 75-100 мг разом із клопідогрелем у добовій дозі 75 мг або зі стандартною добовою дозою тиклопідину.

Рекомендована тривалість лікування повинна становити як мінімум 24 місяці. Пацієнт після перенесеного ГКС належить до групи ризику кардіоваскулярних подій, отже, розширене лікування може мати переваги.

Застосування Ксарелто® 2,5 мг слід розпочинати одразу після стабілізації стану, пов’язаного з ГКС (включаючи реваскуляризаційні процедури). Лікування препаратом Ксарелто® 2,5 мг слід розпочинати не раніше ніж через 24 години після госпіталізації, тоді як терапію парентеральними антикоагулянтами звичайно припиняють.

Ксарелто® приймають  по одній таблетці, що містить 2,5 мг препарату, двічі на день незалежно від прийому їжі.

У випадку пропуску прийому таблетки пацієнту слід прийняти наступну дозу Ксарелто® 2,5 мг відповідно до звичайного графіку прийому.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Ксарелто® протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що асоціюються з коагулопатією, яка призводить до клінічно значущого ризику кровотечі.

Хворим з іншими захворюваннями печінки Ксарелто® застосовують без корекції дози.

Наявні обмежені клінічні дані свідчать про виражене збільшення фармакологічної активності у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (ступінь В за класифікацією Чайлд-П’ю). Клінічні дані щодо застосування препарату пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (ступінь С за класифікацією Чайлд-П’ю) відсутні.

Пацієнти з порушенням функції нирок

При призначенні хворим з нирковою недостатністю легкого (кліренс креатиніну <80-50 мл/хв) або середнього (кліренс креатиніну <50-30 мл/хв) ступеня тяжкості корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Наявні обмежені клінічні дані стосовно пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня  з кліренсом креатиніну <30-15 мл/хв вказують на значне підвищення концентрації ривароксабану у плазмі цих хворих. Зважаючи на це, при лікуванні пацієнтів цієї категорії препарат Ксарелто® слід застосовувати з обережністю.

Застосування препарату не рекомендується для пацієнтів із кліренсом креатиніну менше 15 мл/хв (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

Перехід з антагоністів вітаміну К (АВК) на Ксарелто®

При переході пацієнтів з АВК на Ксарелто® після прийому Ксарелто® значення МНВ можуть бути хибно підвищені. Ці значення МНВ не слід використовувати для оцінки антикоагулятної активності Ксарелто® (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід із Ксарелто® на антагоністи вітаміну К (АВК)

Існує ймовірність недостатнього рівня антикоагуляції при переході з Ксарелто® на АВК. Як і під час будь-якого переходу на альтернативний антикоагулянт, у цьому випадку потрібно забезпечити безперервну адекватну антикоагуляцію. Необхідно враховувати, що Ксарелто® може впливати на значення МНВ, які використовують для визначеня рівня антикоагуляції при прийомі АВК.

У разі переходу із Ксарелто® на антагоніст вітаміну К, АВК приймають одночасно з Ксарелто® доти, доки показник МНВ не буде становити ≥ 2,0. Упродовж перших двох днів періоду переходу можна затосовувати стандартне дозування АВК. У подальшому дозування АВК коригується залежно від значення МНВ. Поки пацієнт одночасно застосовує Ксарелто® та АВК, МНВ слід визначати не раніше ніж через 24 год після прийому останньої дози Ксарелто®, але перед прийомом наступної дози Ксарелто®. Після припинення застосування Ксарелто® МНВ можна достовірно визначати через 24 год після прийому останньої дози Ксарелто®.

Перехід з парентеральних антикоагулянтів на Ксарелто®

При засосуванні парентеральних антикоагулянтів прийом Ксарелто® слід розпочинати за 0-2 години до наступного планового введення парентерального препарату (наприклад низькомолекулярного гепарину) або одразу після припинення застосування препарату для тривалого парентерального введення (наприклад нефракціонованого гепарину для внутрішньовенного введення).

Перехід з Ксарелто® на парентеральні антикоагулянти

Необхідно припинити прийом Ксарелто®, а першу дозу парентерального антикоагулянту ввести тоді, коли потрібно було застосовувати наступну дозу Ксарелто®.

Літні пацієнти (віком понад 65 років).

Корекція дози не потрібна.

Маса тіла

Корекція дози не потрібна.

Стать

Корекція дози не потрібна.

Етнічна приналежність.

Корекція дози залежно від етнічної приналежності пацієнта не потрібна.

 

Побічні реакції.

Безпеку Ксарелто® оцінювали в ході чотирьох досліджень фази ІІІ за участю 6097 пацієнтів, яким було проведено велику ортопедичну операцію на нижніх кінцівках (повне заміщення колінного або кульшового суглоба) і яким призначали по 10 мг Ксарелто® (з них 3997 знаходилися на стаціонарному лікуванні упродовж періоду до 39 днів), та у ході двох досліджень лікування венозної тромбоемболії (ВТЕ) фази ІІІ за участю 2194 пацієнтів, яким призначали по 15 мг Ксарелто® двічі на добу протягом 3 тижнів, після чого - по 20 мг 1 раз на добу протягом періоду до 21 місяця.

У ході двох досліджень фази ІІІ були отримані додаткові дані про безпеку у 7 750 пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь, які отримали принаймні одну дозу Ксарелто®, як і у 10225 пацієнтів з ГКС, які отримували принаймні одну дозу 2,5 мг чи 5 мг  Ксарелто® в комбінації з АСК чи АСК з клопідогрелем або тиклопідином.

У пацієнтів, які отримували препарат для попередження смерті від серцево-судинних захворювань та інфаркту міокарда після ГКС, кровотечі будь-якого типу чи ступеня тяжкості спостерігалися з частотою 22 на 100 пацієнто-років. Про анемію повідомлялося з частотою 1,4 на 100 пацієнто-років.

З огляду на фармакологічний механізм дії ривароксабану, застосування Ксарелто® може асоціюватися з підвищеним ризиком виникнення внутрішньої або відкритої кровотечі в будь-яких тканинах та органах, що може призводити до постгеморагічної анемії. Ризик виникнення кровотечі може бути вищим у певних груп пацієнтів, наприклад у пацієнтів з неконтрольованою тяжкою артеріальною гіпертензією і/або у пацієнтів, які одночасно приймають препарат, який впливає на гемостаз (див. розділ «Особливості застосування»). Ознаки, симптоми та ступінь тяжкості (включаючи можливий летальний наслідок) залежать від локалізації та вираженості кровотечі та/або анемії (див. розділ «Передозування/Лікування кровотечі»).

Проявами геморагічних ускладнень можуть бути слабкість, астенія, блідість, запаморочення, головний біль або набряк нез’ясованої етіології, диспное, шок  невідомої етіології. У деяких випадках, як наслідок анемії, спостерігалися такі симптоми ішемії серця, як біль у грудях або стенокардія.

Були повідомлення про вторинні ускладнення, відомі як наслідок тяжкої кровотечі, такі як абдомінальний компартмент-синдром і ниркова недостатність внаслідок гіпоперфузії. Тому під час оцінки стану пацієнта, якому призначають антикоагулянти, слід зважувати ризик виникнення кровотечі.

Нижче у таблиці наведено побічні реакції, що виникали при застосуванні Ксарелто®. У межах кожної групи побічні реакції представлені у порядку зменшення їх тяжкості.

Частота побічних реакцій визначається таким чином:

дуже часті (≥ 1/10);
часті (≥ 1/100 - < 1/10);
нечасті (≥ 1/1 000 - < 1/100);
поодинокі (≥ 1/10 000 - < 1/1 000).

Побічні реакції, що виникали в період лікування у пацієнтів, які брали участь у дослідженнях фази ІІІ (узагальнені результати RECORD 1-4, Einstein-DVT, Einstein Extension, ROCKET, J‑ROCKET, MAGELLAN та ATLAS)

Класи систем органів

Часті
 

Нечасті
 

Поодинокі

Порушення з боку кровоносної та лімфатичної систем

Анемія (включаючи відповідні лабораторні параметри)

Тромбоцитемія (включаючи збільшення кількості тромбоцитів A)

 

Серцеві порушення

Тахікардія

 

 

Порушення з боку органів зору

Очний крововилив (включаючи крововилив у кон’юнктиву)

 

 

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

Шлунково-кишкова кровотеча (включаючи кровотечу з ясен і ректальну кровотечу)

Біль у животі та шлунково-кишковому тракті

Диспепсія

Нудота

Запор A

Діарея

Блювання A

Сухість у роті

 

 

Системні порушення та стани, пов’язані з місцем застосування препарату

ГарячкаA Периферичний набряк

Загальне погіршення самопочуття та зниження активності (включаючи втомлюваність, астенію)

Погане самопочуття
(включаючи нездужання)

Локалізований

набряк A

 

 

Гепатобіліарні порушення

 

Порушення функції печінки

Жовтяниця

Порушення з боку імунної системи

 

Алергічна реакція

Алергічний дерматит

 

Травми, отруєння,  процедурні ускладнення

Постпроцедурна кровотеча (включаючи післяопераційну анемію та кровотечу з ран)

Синці

Секреція з рани A

 

Судинна псевдоаневризмаС

Результати аналізів

Підвищення  рівня трансаміназ

 

Підвищення   рівня білірубіну

Підвищення   рівня лужної фосфатази крові A

Підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ) A

Підвищення рівня ліпази A

Підвищення рівня амілази A

Підвищення рівня гама-глутамілтрансферази (ГГТ) A

Підвищення рівня кон’югованого білірубіну (за супутнього підвищення  рівня АЛТ або без такого)

Порушення з боку опорно-рухового апарату, сполучної й кісткової тканини

Біль у кінцівках A

Гемартроз 

Крововиливи у м’язи 

Розлади з боку нервової системи

Запаморочення

Головний біль

Синкопальний стан

Мозкові та внутрішньочерепні крововиливи

 

Розлади з боку нирок і сечо-вивідних шляхів

Урогенітальні кровотечі (включаючи гематурію і мено-рагіюB)

Порушення функції нирок (включаючи підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня сечовини в крові)A

 

 

Розлади  з боку дихальних шляхів

Носова кровотеча

Кровохаркання

 

Розлади  з боку шкіри й підшкірної тканини

Свербіж (включаючи нечасті випадки генералізованого свербежу)

Висипання

Екхімоз

Кропив’янка

Шкірний та під-шкірний крововиливи

 

Судинні порушення

Артеріальна гіпотензія

Гематома

 

 

 

A  Спостерігалися особливо після великих ортопедичних оперативних втручань.

              B Спостерігалися при лікуванні ВТЕ як дуже часті у жінок віком до 55 років.

              С Визначалися як нечасті при проведенні превентивного лікування при ГКС (після перкутанних втручань).

Побічні реакції названо термінами, представленими в MedDRA, версія 14.0

Передозування.

При зафіксованих рідкісних випадках передозування (до 600 мг) не спостерігалось таких ускладнень, як кровотеча, або інших побічних реакцій. Внаслідок обмеженої абсорбції при введенні препарату у дозах, що значно перевищують терапевтичні (50 мг або вище), очікується ефект насичення без подальшого зростання середнього рівня у плазмі.

Не існує специфічного антидоту, який протидіє фармакологічним ефектам ривароксабану.

При передозуванні препарату для зменшення всмоктування ривароксабану можна застосовувати активоване вугілля. З огляду на високе зв'язування з білками плазми крові очікується, що ривароксабан не  виводиться з організму шляхом діалізу.

При виникненні ускладнень у вигляді кровотечі слід відкласти прийом наступної дози ривароксабану або припинити лікування, залежно від ситуації. Період напіввиведення ривароксабану становить приблизно 5-13 годин. Лікування слід призначати індивідуально, залежно від інтенсивності та локалізації кровотечі. У разі потреби слід провести належне симптоматичне лікування, наприклад механічну компресію при інтенсивній кровотечі з носа, хірургічний гемостаз, відновлення водно-електролітного балансу й гемодинамічну підтримку, переливання крові або її компонентів.

Якщо після застосування зазначених вище заходів кровотеча не припинилась, слід розглянути можливість застосування концентрату протромбінового комплексу (РСС), концентрату активованого протромбінового комплексу (АРСС) або рекомбінантного фактора VIIa (rf VIIa).

Проте досвід застосування цих засобів при передозуванні ривароксабану обмежений.

Протаміну сульфат і вітамін К не впливають на антикоагулянтну активність ривароксабану.

Наукового обґрунтування доцільності або досвіду застосування системних гемостатичних препаратів (наприклад десмопресину, апротиніну) та антифібринолітиків (транексамова та амінокапронова кислота) для усунення симптомів передозування ривароксабану немає.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінкам репродуктивного віку приймати Ксарелто® слід лише за умови ефективної контрацепції.

Ефективність та безпека застосування Ксарелто® вагітним жінкам не вивчалися.

Результати експериментів на тваринах вказують на токсичність ривароксабану для матері, пов'язану з фармакологічним механізмом дії препарату (наприклад, геморагічні ускладнення), що може призводити до репродуктивної токсичності. Первинного тератогенного потенціалу при застосуванні Ксарелто® не виявлено. Через значний ризик кровотеч та проходження ривароксабану через плаценту застосування Ксарелто® під час вагітності протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Ефективність та безпека застосування Ксарелто® жінкам, які годують груддю, не вивчалися. У результаті досліджень на тваринах встановлено, що ривароксабан виділяється з грудним молоком. Зважаючи на це, Ксарелто® можна застосовувати жінкам у період лактації тільки після припинення годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

 

Діти.

Ефективність та безпека застосування препарату дітям (до 18 років) не вивчалися.

 

Особливості застосування.

Супутнє лікування

Застосування Ксарелто® пацієнтам, які отримують системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи (наприклад кетоконазолом, ітраконазолом, вориконазолом і позаконазолом) або інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад ритонавіром), не рекомендується. Ці лікарські препарати є активними інгібіторами одночасно ізоферментів CYP 3A4 та P-gp. Як наслідок, ці лікарські засоби можуть підвищувати концентрації ривароксабану в плазмі до клінічно значущого рівня (в середньому у 2,6 раза), що може призводити до підвищення ризику кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Протигрибковий препарат азольної групи флуконазол, помірний інгібітор CYP 3A4, менше впливає на концентрацію ривароксабану і може призначатися одночасно з препаратом Ксарелто®.

Ниркова недостатність

Ксарелто® необхідно застосовувати з обережністю  пацієнтам з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну <50-30 мл/хв), які супутньо застосовують препарати, що призводять до підвищення концентрації ривароксабану у плазмі крові (див.розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) концентрація ривароксабану в плазмі крові може суттєво підвищуватися (в середньому в 1,6 раза), що може призвести до підвищеного ризику кровотечі. У зв’язку з супутніми захворюваннями у таких пацієнтів існує підвищений ризик як тромбозу, так і кровотеч.

У зв’язку з обмеженими клінічними даними необхідно з обережністю застосовувати препарат при лікуванні хворих із кліренсом креатиніну <30-15  мл/хв.

Клінічних даних про застосування Ксарелто® пацієнтам із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв немає. Тому Ксарелто® не рекомендується застосовувати таким пацієнтам.

Пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю або з підвищеним ризиком кровотеч та пацієнти, які приймають антимікотичні перпарати азольної групи та інгібітори ВІЛ-протеази, повинні знаходитись під пильним наглядом з приводу ускладнень у вигляді кровотеч від початку лікування Ксарелто®. Таким чином, необхідними є регулярні фізикальні обстеження пацієнтів, ретельний контроль дренажу хірургічної рани та періодичні визначення рівня гемоглобіну.

ГКС у пацієнтів з інсультом або транзиторною ішемічною атакою в анамнезі

Ксарелто® 2,5 мг не варто призначати пацієнтам з ГКС та інсультом або транзиторною ішемічною атакою в анамнезі. На сьогодні накопичено незначну кількість даних щодо застосування препарату пацієнтам з ГКС та інсультом або транзиторною ішемічною атакою в анамнезі; отже, існує недостатньо даних про ефективність препарату для вказаної категорії хворих.

Ризик кровотечі

Ксарелто®, як і інші антитромботичні препарати, необхідно застосовувати з обережністю при лікуванні пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі, у тому числі за наявності:

•        вродженої або набутої патології згортання крові;

•        неконтрольованої тяжкої артеріальної гіпертензії;

•        виразкової хвороби шлунково-кишкового тракту в активній стадії;

•        нещодавно перенесеної активної виразки шлунково-кишкового тракту;

•        судинної ретинопатії;

•        нещодавно перенесеного внутрішньочерепного крововиливу або крововиливу в мозок;

•        внутрішньоспінальних або внутрішньоцеребральних судинних аномалій;

•        нещодавно проведених втручань на головному, спинному мозку або офтальмологічних операцій;

•        легеневої кровотечі в анамнезі або бронхоектазу.

Необхідно з обережністю призначати ривароксабан пацієнтам, які застосовують лікарські засоби, що впливають на гемостаз, наприклад нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), інгібітори агрегації тромбоцитів або інші антитромботичні засоби.

Пацієнти після перенесеного ГКС, які отримують лікування Ксарелто® та АСК чи Ксарелто®, АСК плюс клопідогрель/тиклопідин повинні продовжувати попередньо розпочате лікування НПЗЗ як супутню терапію лише в тому разі, якщо користь від його застосування перевищує ризик кровотечі.

При призначенні пацієнтам із ризиком виразкової хвороби шлунково-кишкового тракту слід розглянути питання про проведення відповідного профілактичного лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо причину зниження рівня гемоглобіну або артеріального тиску не вдається встановити, необхідно вести пошук локалізації кровотечі.

ГКС: хірургія та інтервенційні втручання

У разі необхідності інвазивних процедур або хірургічних втручань прийом Ксарелто® 2,5 мг слід припинити як мінімум за 12 годин до початку втручання, якщо це можливо та базується на клінічному рішенні лікаря. Якщо оперативне втручання можна відстрочити та антитромбоцитарний ефект не відповідає необхідному рівню, прийом інгібіторів агрегації тромбоцитів необхідно припинити відповідно до інструкції для медичного застосування препарату. Прийом Ксарелто® потрібно відновити після інвазивної процедури або хірургічного втручання так швидко, як тільки досягнуто адекватного гемостазу, та якщо застосування препарату дозволяє клінічна ситуація в цілому (див. розділ «Фармакокінетика»).

Жінки репродуктивного віку.

Жінкам репродуктивного віку приймати Ксарелто® слід за умови ефективної контрацепції.

Подовження інтервалу QT

Ксарелто® не призводить до ефекту подовження інтервалу QT.

Інформація про допоміжні речовини

Ксарелто® містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими захворюваннями, що супроводжуються непереносимістю галактози, дефіцитом лактази та мальабсорбцією глюкози-галактози, не повинні застосовувати цей препарат.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Повідомлялось про випадки синкопального стану або запаморочення, що може впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Пацієнтам, у яких відзначаються реакції такого типу, не слід керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакокінетична взаємодія

Метаболізм ривароксабану в печінці здійснюється в основному за допомогою ферментів системи цитохрому Р450 (СYP 3A4, CYP 2J2). Ниркова екскреція відбувається за рахунок білків-переносників Р-gp (Р-глікопротеїну) і Bcrp (білка резистентності до раку молочної залози).

Вплив на ферменти CYP 3A4

Ривароксабан не впливає (не індукує і не інгібує) на фермент CYP 3A4 або інші ізоформи цитохрому.

Вплив інших лікарських засобів на ривароксабан

Супутнє застосування Ксарелто® з активними інгібіторами ферменту CYP 3A4 та Р-глікопротеїну може призводити до зменшення печінкового і ниркового кліренсу і, таким чином, до клінічно значущого посилення системної дії препарату.

Супутнє застосування ривароксабану і антимікотичного препарату азолової групи  кетоконазолу  (400 мг 1 раз на добу) або інгібітору ВІЛ-протеази ритонавіру (600 мг 2 рази на добу) – активних інгібіторів одночасно ферменту CYP 3A4 та Р-глікопротеїну – призводило до 2,6-кратного/2,5-кратного підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабану й 1,7-кратного/1,6-кратного збільшення середньої Сmax ривароксабану, яке супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів препарату, що може призводити до підвищення ризику кровотечі. Зважаючи на це, застосування Ксарелто® не рекомендується пацієнтам, які отримують супутнє системне лікування протигрибковими препаратами азолової групи або інгібіторами ВІЛ-протеази (див. розділ «Особливості застосування»).

Речовини, які активно інгібують тільки один зі шляхів виведення ривароксабану з організму, CYP 3A4 або P-gp, як очікується, збільшують концентрацію ривароксабану в плазмі меншою мірою.

Кларитроміцин (500 мг 2 рази на добу), що є потужним інгібітором CYP 3A4 і інгібітором P-gp середньої інтенсивності, спричиняв 1,5-кратне збільшення середніх значень AUC та 1,4-кратне збільшення Сmax ривароксабану. Ці значення знаходяться у межах норми, і їх збільшення не вважається клінічно значущим.

Еритроміцин (500 мг 3 рази на добу), що помірно інгібує ізофермент CYP 3A4 і P-gp, спричиняв 1,3-кратне збільшення середніх рівноважних значень AUC і Сmax ривароксабану. Ці значення знаходяться у межах норми, і їх збільшення не вважається клінічно значущим.

Флуконазол (400 мг 1 раз на добу) вважається інгібітором CYP 3A4 середньої інтенсивності, і його застосування спричиняло 1,4-кратне збільшення середніх значень AUC та 1,3-кратне збільшення Сmax ривароксабану. Ці значення є близькими до показників норми, і їх збільшення не вважається клінічно значущим.

Одночасне застосування ривароксабану й рифампіцину, сильного індуктора CYP 3A4 і P-gp, призводило до приблизно 50 % зниження середньої AUC ривароксабану й паралельного зменшення його фармакодинамічних ефектів. Одночасне застосування Ксарелто® з іншими сильнодіючими індукторами CYP3A4 (наприклад з фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або засобами на основі звіробою) також може спричинити зниження концентрацій ривароксабану в плазмі. Пацієнтам з ГКС, які приймають Ксарелто® в дозі 2,5 мг двічі на день, сильнодіючі індуктори CYP3A4 слід застосовувати з обережністю.

Фармакодинамічна взаємодія

Після комбінованого призначення еноксапарину (одноразової дози 40 мг) і Ксарелто® (одноразової дози 10 мг) спостерігався адитивний ефект відносно активності анти-фактора Ха, що не супроводжувався змінами результатів аналізів на згортання крові (ПЧ (протромбіновий час), АЧТЧ (активований частковий тромбопластиновий час)). Еноксапарин не змінював фармакокінетику ривароксабану.

Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між ривароксабаном 15 мг і клопідогрелем (ударна доза 300 мг із подальшим призначенням підтримуючих доз 75 мг), але в підгрупі пацієнтів виявлено релевантне збільшення часу кровотечі, що не корелювало з агрегацією тромбоцитів і рівнями Р-селектину або GPIIb/ IIIa-рецепторів.

Після сумісного застосування ривароксабану 15 мг й 500 мг напроксену клінічно релевантного подовження часу кровотечі не спостерігалося. Проте в окремих осіб можлива більш виражена фармакодинамічна реакція.

При переході пацієнтів з варфарину (МНВ 2,0–3,0) на Ксарелто® (20 мг) або з  Ксарелто® (20 мг) на варфарин (МНВ 2,0–3,0) збільшувався протромбіновий час (тест Neoplastin) більш як адитивно (індивідуальні значення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) досягали 12), тоді як вплив на АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa і ендогенний тромбіновий потенціал (ЕТП) були адитивними.

Якщо необхідно визначати фармакодинамічні ефекти Ксарелто® під час періоду переходу, можна визначити активність фактора Xa, PiCT і HepTest, оскільки варфарин не впливає на результати цих тестів. Починаючи з 4 доби після відміни варфарину і в подальшому всі тести (включаючи ПТ, АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa та ЕТП) відображають лише ефект Ксарелто®.

Якщо необхідно визначати фармакодинамічні ефекти варфарину під час періоду переходу, можна використати тест МНВ при мінімальній плазмові концентрації ривароксабану (через 24 години після прийому попередньої дози ривароксабану), оскільки у цей момент ривароксабан найменше впливає на результати тесту МНВ.

Між варфарином та Ксарелто® не відзначено фармакокінетичної взаємодії.

Відсутня взаємодія

При застосуванні препарату з мідазоламом (субстрат CYP3А4), дигоксином (субстрат P-gp) або аторвастатином (субстрат CYP3А4 і P-gp) не спостерігалось фармакокінетичної взаємодії.

Одночасне призначення інгібітору протонної помпи омепразолу та антагоніста Н2 рецепторів ранітидину, антацидних засобів (алюмінію гідроксиду та магнію гідроксиду), напроксену, клопідогрелю або еноксипарину не впливало на біодоступність та фармакокінетику ривароксабану.

При супутньому застосуванні ривароксабану з ацетилсаліциловою кислотою (500 мг) не спостерігалось жодної клінічно значущої фармакокінетичної або фармакодинамічної взаємодії.

Вплив на лабораторні параметри

Вплив на результати проб згортання (ПЧ, АЧТЧ, Hep Test®) є передбаченим, з урахуванням механізму дії ривароксабану.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ривароксабан - високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що має достатньо високу біодоступність при пероральному застосуванні.

Активація фактора Х з утворенням фактора Ха (FXa) по внутрішньому та зовнішньому шляхах відіграє центральну роль у коагуляційному каскаді. Одна молекула фактора Ха генерує більше 1000 молекул тромбіну. Крім того, фактор Ха зв’язаний з протромбіназою, генерує відповідь, що у 300000 разів перевищує реакцію на вільний фактор Ха, що призводить до значного зростання вироблення тромбіну. Як наслідок, багато специфічних та загальних тестів для визначення згортальної здатності крові впливають на ривароксабан. 

Фармакодинамічні ефекти

При використанні тесту Neoplastin ривароксабан демонструє дозозалежний вплив на протромбіновий час і достовірно корелює з концентраціями в плазмі (r=0,98). При використанні інших тестів/наборів результати будуть іншими. Показання приладу варто знімати в секундах, оскільки МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) відкаліброване й провалідоване тільки для кумаринів і не може застосовуватися для інших антикоагулянтів. У пацієнтів, яким проводять великі ортопедичні втручання, 5/ 95-процентилів для протромбіну (тест Neoplastin®) через 2-4 години після прийому таблетки (тобто під час досягнення максимального ефекту) коливаються від 13 до 25 секунд.

Також ривароксабан дозозалежно збільшує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) і результат HepTest®; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. Ривароксабан також впливає на активність анти-фактора Ха; однак стандарти для калібрування відсутні.

Ривароксабан застосовують у фіксованій дозі, тому проведення рутинного моніторингу параметрів згортання крові не потрібно.

 

ГКС: клінічна ефективність і безпека

Клінічні дослідження ривароксабану були проведені з метою визначення ефективності Ксарелто® для профілактики кардіоваскулярної смерті, інфаркту міокарда чи інсульту в пацієнтів, які недавно перенесли ГКС (з елевацією сегмента ST [STEMI], без елевації сегмента ST [NSTEMI] чи нестабільної стенокардії [UA]). Лише незначна кількість пацієнтів з інсультом чи транзиторною ішемічною атакою в анамнезі були включені у вказані дослідження, тому обмежена кількість даних не дає змоги остаточно стверджувати, що застосуваня Ксарелто® 2,5 мг та АСК чи Ксарелто, АСК плюс клопідогрель/тиклопідин забезпечить адекватну ефективність для лікування вказаної категорії хворих.

У ході пілотного подвійного сліпого дослідження ATLAS ACS 2 TIMI 51 15526 пацієнтів були рандомізовані у співвідношенні 1:1:1 для лікування в одній із трьох груп: Ксарелто® 2,5 мг перорально двічі на день, 5 мг перорально двічі на день чи плацебо двічі на день. Медіана часу лікування становила 13 місяців та загальна тривалість лікування була близько 3 років.

93,2 % пацієнтів отримували супутньо АСК плюс клопідогрель/тиклопідин та 6,8 %  ̶ тільки АСК.

Серед пацієнтів, які отримували подвійну антитромбоцитарну терапію, 98,8 % приймали клопідогрель, 0,9 %  ̶  тиклопідин та 0,3 %  ̶  празугрель.

Порівняно з плацебо Ксарелто® достовірно знижував частоту смерті від серцево-судинних захворювань, інфаркту міокарда чи інсульту (первинна комбінована кінцева точка). Також було визначено достовірне зниження частоти розвитку інфаркту міокарда чи інсульту, загальної смертності (вторинна кінцева точка). Пацієнти з серцевою недостатністю в анамнезі мали значні переваги від лікування ривароксабаном. При проведенні додаткового аналізу було показано різницю в частоті розвитку тромбозу стента при порівнянні груп плацебо та ривароксабану в дозі 2,5 мг (HR:0.70, 95 % CI:0.51, 0.97) та ривароксабану в дозі 5 мг (HR:0.70, 95 % CI:0.51, 0.98). Частота розвитку основних побічних реакцій (non-CABG TIMI випадки сильних кровотеч; епізоди кровотеч, що загрожували життю) була вищою в пацієнтів, які отримували Ксарелто®, ніж у пацієнтів, яким було призначено плацебо. Однак різниця в частоті розвитку летальних кровотеч, артеріальної гіпотензії, що потребувала лікування внутрішньовенними інотропними препаратами та хірургічного втручання для зупинки кровотечі, в групі Ксарелто® та плацебо були статистично незначущою.

Пацієнти отримували першу дозу Ксарелто® мінімум через 24 години але не пізніше ніж через 7 днів (в середньому 4,7 дня) від моменту надходження в стаціонар та якнайшвидше після стабілізації індексу подій ГКС, включаючи процедури реваскуляризації, та після припинення терапії парентеральними антикоагулянтами.

Обидва режими прийому ривароксабану (2,5 мг двічі на день та 5 мг двічі на день на тлі стандартної антитромбоцитарної терапії) були ефективні для подальшого зниження частоти кардіоваскулярної смерті. Оскільки режим прийому ривароксабану 2,5 мг двічі на день призводив до зниження смертності та було отримано дані про менший ризик кровотеч у разі застосування в нижчих дозах, Ксарелто® слід застосовувати в дозі 2,5 мг двічі на день для профілактики кардіоваскулярної смерті у пацієнтів після ГКС у комбінації з АСК чи АСК та тієнопіридинами.

 

Фармакокінетика.

Всмоктування й біодоступність

Ривароксабан швидко всмоктується; максимальні концентрації (Сmax) досягаються через 2-4 години після прийому таблетки.

При пероральному застосуванні ривароксабан майже повністю всмокується і його біодоступність після прийому доз 2,5 мг та 10 мг є високою та становить 80-100 % незалежно від прийому їжі. Застосування таблетки ривароксабану 10 мг під час вживання  їжі не впливає на AUC (площа під кривою залежності концентрація – час) та Cmax ривароксабану. Ксарелто®, таблетки 2,5 мг та 10 мг, можна приймати незалежно від вживання їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика ривароксабану характеризується помірною мінливістю; індивідуальна мінливість (варіаційний коефіцієнт) становить від 30 % до 40 %.

Розподіл

В організмі людини більша частина ривароксабану (92-95 %) зв’язана з білками плазми, основним зв’язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Об'єм розподілу – середній, Vss становить приблизно 50 л.

Метаболізм і виведення з організму

Ривароксабан виводиться переважно у формі метаболітів (приблизно 2/3 від прийнятої дози), причому половина з них виводиться нирками, а інша половина – з калом. 1/3 дози підлягає прямій нирковій екскреції з сечею у вигляді незміненої активної речовини, головним чином, за допомогою активної ниркової секреції.

Метаболізм ривароксабану здійснюють ізоферменти CYP 3A4, CYP 2J2, а також ферменти, незалежні від системи цитохрому Р450. Основними ділянками біотрансформації є морфолінова група, що піддається окисному розкладанню, і амідні групи, які підлягають гідролізу.

Згідно з отриманими in vitro даними, ривароксабан є субстратом для білків-переносників Р-gp (Р-глікопротеїну) і Bcrp (білка резистентності до раку молочної залози).

Незмінений ривароксабан є найбільш важливою сполукою при метаболізмі, важливі або активні циркулюючі метаболіти в плазмі не виявлені. Ривароксабан, системний кліренс якого становить приблизно 10 л/год, може бути віднесений до лікарських речовин з низьким рівнем кліренсу. При виведенні ривароксабану із плазми термінальний період напіввиведення становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів і від 11 до 13 годин - у літніх пацієнтів.

Стать/літній вік (понад 65 років)

У літніх пацієнтів концентрації ривароксабану в плазмі вищі, ніж у молодих пацієнтів, середнє значення AUC приблизно в 1,5 раза перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів, головним чином, внаслідок зниженого загального й ниркового кліренсу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Стать

У чоловіків і жінок клінічно значущі розходження фармакокінетики не виявлені (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Маса тіла

Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг і більше 120 кг) лише незначно впливає на концентрації ривароксабану в плазмі (розходження становить менше 25 %) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Дитячий вік

Ефективність та безпека застосування препарату дітям (віком до 18 років) не вивчалися.

Міжетнічні особливості

Клінічно значущі розходження фармакокінетики (ФК) й фармакодинаміки (ФД) у пацієнтів європейської, афро-американської, латиноамериканської, японської або китайської етнічної приналежності не спостерігалися (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність

Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику ривароксабану вивчався в осіб, розподілених відповідно до класифікації Чайлд-П’ю, що є стандартною процедурою при клінічній розробці. Першочергова мета класифікації Чайлд-П’ю полягає в оцінці прогнозу хронічного захворювання печінки, головним чином цирозу. У пацієнтів, яким призначені антикоагулянти, критичним аспектом порушення функції печінки є знижений синтез нормальних факторів згортання крові у печінці. Оскільки цей аспект є лише одним із 5 клінічних/біохімічних параметрів, що складають систему класифікації Чайлд-П’ю, ризик кровотечі у пацієнтів може нечітко корелювати з цією класифікацією. З огляду на це, рішення про лікування пацієнтів антикоагулянтами слід приймати незалежно від належності пацієнта до тієї чи іншої катерогії вказаної класифікації.

Ривароксабан протипоказаний пацієнтам із захворюванням печінки, що супроводжується коагулопатією, яка спричиняє клінічно релевантний ризик кровотечі.

У хворих на цироз печінки з легкою печінковою недостатністю (ступінь А за Чайлд-П’ю) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася від відповідних (у середньому 1,2-разове збільшення AUC ривароксабану) показників у контрольній групі здорових добровольців. Релевантні розходження фармакодинамічних властивостей між групами було відсутнє.

У хворих на цироз печінки із печінковою недостатністю середньої тяжкості (ступінь В за Чайлд-П’ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищена (2,3 раза) порівняно з такою у здорових добровольців внаслідок значущого зниженого кліренсу лікарської речовини, що вказує на серйозне захворюванням печінки. AUC незв’язаної речовини підвищувалась у 2,6 раза. Немає даних щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки.

Пригнічення активності фактора Ха було виражено сильніше (2,6-кратне розходження), ніж у здорових добровольців. ПЧ також (2,1-кратно) перевищувало показники здорових добровольців. Пацієнти з порушенням функції печінки середньої тяжкості були більш чутливими до ривароксабану, що призводило до більш крутої кривої залежності ФК\ФД концентрації від ПЧ.

Дані щодо пацієнтів з печінковою недостатністю ступеня С за класифікацією Чайлд-П’ю відсутні (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання»).

Ниркова недостатність

Відзначалося збільшення експозиції ривароксабану, яке обернено пропорційно корелює зі зниженням функції нирок, що визначали за кліренсом креатиніну.

В осіб з легким (CrC <80 - 50 мл/хв), середньої тяжкості (CrC <50 - 30 мл/хв) або тяжким (CrC <30 - 15 мл/хв) порушенням функції нирок концентрації ривароксабану в плазмі (AUC) були в 1,4, 1,5 та 1,6 раза більші порівняно з такими у здорових добровольців (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Відповідно спостерігалося збільшення фармакодинамічних ефектів (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

В осіб з легким, середньої тяжкості або тяжким порушенням функції нирок загальне пригнічення активності фактора Ха було в 1,5, 1,9 та 2 рази відповідно більше  порівняно з таким у здорових добровольців; ПЧ подібним чином зростало у 1,3, 2,2 та 2,4 раза відповідно. Дані щодо пацієнтів з CrC < 15 мл/хв відсутні.

Не рекомендується застосовувати препарат пацієнтам із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв. Ривароксабан слід застосовувати з обережністю  пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю з кліренсом креатиніну 15-30 мл/хв (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Доклінічні дані з безпеки

Під час доклінічної оцінки безпеки дані достовірних та змістовних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності (одноразової дози та багаторазових доз),  генотоксичності, фототоксичності, канцерогенності та репродуктивної токсичності не підтвердили наявність специфічного ризику для людини.

Ривароксабан не має органоспецифічного токсичного впливу навіть при застосуванні найвищих доз.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

круглі двоопуклі таблетки світло-жовтого кольору з трикутником та цифрою 2,5 з одного боку та хрестоподібним логотипом «Байєр» – з іншого.

 

Термін придатності.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 ºС в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері. По 1 або 4 блістери в картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник. Байєр Фарма АГ, Німеччина/ Bayer Pharma AG Germany.

Байєр Хелскер Мануфактурінг С.Р.Л., Італія/ Bayer Healthcare    Manufacturing S.R.L., Italy.

Штегеманн Лонферпакунг &Логістішер Сервіс е.К., Німеччина /

Stegemann Lohnverpakung & Logistischer Service e.K, Germany

 

Місцезнаходження.

Кайзер-Вільгельм-Алее, 51368, Леверкузен, Німеччина/Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368, Leverkusen, Germany.

Віа Делле Гроане, 126-20024, Гарбаньяте-Міланезе, Італія/Via Delle Groane, 126-20024 Garbagnate, Milanese, Italy.

Уп’н Ніен Еш 14 48268 Гревен, Німеччина /Up’n Nien Esch 14 48268  Greven, Germany  

Дата останнього перегляду.