ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

КСАРЕЛТО®

(XARELTO®)

 

Склад:

діюча речовина: ривароксабан;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 10 мг ривароксабану;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза

5 ср, лактози моногідрат, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, макрогол 3350, заліза оксид червоний (Е 172), титану діоксид (Е 171).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Код АТС  B01A F01.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) у дорослих пацієнтів, яким проводять оперативні втручання з ендопротезування кульшового чи колінного суглобів. 

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до ривароксабану або до допоміжних речовин препарату.

Клінічно значуща активна кровотеча (наприклад внутрішньочерепний крововилив, шлунково-кишкова кровотеча).

Захворювання печінки, що асоціюються з коагулопатією, яка призводить до клінічно значущого ризику кровотечі, в тому числі цироз печінки класу В та С (за класифікацією Чайлд-П’ю) (див. розділ «Фармакокінетика»).

Діти віком до 18 років.

Вагітність та годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

 

Спосіб застосування та дози.

Рекомендується призначати по 1 таблетці Ксарелто® 10 мг 1 раз на добу незалежно від вживання їжі. Першу дозу слід приймати через 6-10 годин після операції за умови ефективного гемостазу.

Тривалість лікування визначається залежно від індивідуального ризику пацієнта та типу ортопедичного оперативного втручання.

Після втручання з приводу заміни кульшового суглоба рекомендована тривалість лікування становить 5 тижнів.

Після заміни колінного суглоба рекомендована тривалість лікування становить 2 тижні.

У випадку пропуску прийому таблетки пацієнту слід прийняти Ксарелто® негайно і наступного дня продовжити лікування по 1 таблетці на добу, як і до пропуску прийому таблетки.

При застосуванні для профілактики ВТЕ у дорослих пацієнтів, яким проводять оперативні втручання з ендопротезування кульшового чи колінного суглобів, максимальна добова доза 10 мг.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Ксарелто® протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що асоціюються з коагулопатією, яка призводить до клінічно значущого ризику кровотечі, в тому числі хворим на цироз печінки класу В та С за класифікацією Чайлд-П’ю (див. розділ «Протипоказання» та «Фармакокінетика»).

 

Пацієнти з порушенням функції нирок

При призначенні хворим з нирковою недостатністю легкого (кліренс креатиніну

50-80 мл/хв) або середнього (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв) ступеня тяжкості корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Наявні обмежені клінічні дані у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну 15 – 29 мл/хв) вказують на значне підвищення концентрації ривароксабану у плазмі. Зважаючи на це, при лікуванні пацієнтів цієї категорії препарат Ксарелто® слід застосовувати з обережністю.

Не рекомендується застосування препарату пацієнтам з кліренсом креатиніну менше

15 мл/хв (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

 

Перехід з антагоністів вітаміну К на Ксарелто®

При переході пацієнтів з антагоністів вітаміну К на Ксарелто® після застосування Ксарелто® значення МНВ можуть бути хибно підвищені. МНВ не є валідованим методом для оцінки антикоагулянтної активності Ксарелто® (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). »). Тому  MНВ не слід використовувати в разі  застосування  Ксарелто®,

 

Перехід з Ксарелто® на антагоністи вітаміну К

Існує можливість недостатньої антикоагуляції протягом періоду переходу з Ксарелто® на антагоніст вітаміну К. Так само, як і під час будь-якого переходу на альтернативний антикоагулянт, у цьому випадку потрібно забезпечити безперервну адекватну антикоагуляцію. Необхідно пам’ятати про те, що на тлі застосування Ксарелто® можуть визначатися хибно підвищені значення МНВ.

У разі переходу із Ксарелто® на антагоніст вітаміну К останній починають приймати одночасно з Ксарелто®, поки показник МНВ не буде становити ≥ 2. Упродовж перших двох днів періоду переходу можна використовувати стандартне дозування антагоніста вітаміну К. Надалі дозування антагоніста вітаміну К коригується залежно від значення МНВ. Поки пацієнт одночасно застосовує Ксарелто® та антагоніст вітаміну К, МНВ слід визначати не раніше ніж через 24 години після прийому останньої дози Ксарелто® (перед прийомом наступної дози Ксарелто®). Достовірне значення МНВ на тлі прийому антагоніста вітаміну К можна визначити  не раніше, ніж через 24 години після застосування останньої дози Ксарелто®.

 

Перехід з парентеральних антикоагулянтів на Ксарелто®

Пацієнтам, які отримують парентеральні антикоагулянти, застосування Ксарелто® слід розпочинати за 0-2 години до моменту наступного планового введення парентерального препарату (наприклад низькомолекулярного гепарину) або у момент припинення застосування препарату для постійного парентерального введення (наприклад нефракціонованого гепарину для внутрішньовенного введення).

 

Перехід з Ксарелто® на парентеральні антикоагулянти

Необхідно припинити прийом Ксарелто®, а першу дозу парентерального антикоагулянту ввести у момент, коли слід застосовувати наступну дозу Ксарелто®.

 

Лікування пацієнтів літнього віку (віком від 65 років).

Корекція дози не потрібна.

 

Маса тіла

Корекція дози не потрібна.

 

Стать

Корекція дози не потрібна.

 

Діти

Безпека та ефективність застосування препарату Ксарелто® у дітей до 18 років не встановлена. Дані щодо цієї категорії відсутні. Тому не рекомендується застосування препарату дітям і підліткам (до 18 років).

Для пацієнтів, які не мають змоги проковтнути цілу таблетку, препарат Ксарелто® може бути подрібнений та змішаний з водою або їжею м’якої консистенції, такою як яблучне пюре, безпосередньо перед прийомом перорально.

Таблетки Ксарелто® у подрібненому вигляді можуть бути введені через шлунковий зонд. Правильне розташування зонду у шлунку має бути перевірено перед введенням Ксарелто®. Подрібнені таблетки слід вводити з невеликою кількістю води через шлунковий зонд, після чого зонд слід промити водою  (див. розділ "Фармакокінетика").

 

Побічні реакції.

Безпеку Ксарелто® оцінювали в ході восьми досліджень фази ІІІ за участю 16041 пацієнта, які отримували лікування ривароксабаном (див. Таблицю 1).

                                                                                                                                    Таблиця 1.

Кількість пацієнтів, що брали участь у дослідженні, максимальна добова доза та тривалість лікування в дослідженнях фази ІІІ

 

Показання

Кількість пацієнтів*

Максимальна добова доза

Максимальна тривалість лікування

Попередження венозної тромбоемболії (ВТЕ) у дорослих пацієнтів, яким здійснюється  планове оперативне втручання  з ендопротезування кульшового або колінного суглобів

6 097

10 мг

39 днів

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та попередження рецидивів ТГВ, тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА)

2 194

День 1 – 21: 30 мг

День 22 і в подальшому:

20 мг

21 місяць

Попередженя інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь

7 750

20 мг

41 місяць

* Пацієнти, які отримали принаймні одну дозу ривароксабану

 

Загалом, у близько 73% пацієнтів, що отримали принаймні одну дозу ривароксабану, відмічались побічні реакції, які виникли після початку лікування. Майже у 24% хворих спостерігались побічні реакції, які на думку дослідників пов’язані з вище вказаним лікуванням. Серед пацієнтів, які отримували Ксарелто® 10 мг і яким здійснювали оперативне втручання з ендопротезування кульшового або колінного суглобів, кровотечі зареєстровані приблизно у 6,8% хворих, а анемія – у близько 5,9%. У пацієнтів, які приймали Ксарелто® в дозі 15 мг двічі на день з подальшим переходом на дозу 20 мг один раз на день для лікування ТГВ або Ксарелто 20 мг один раз на день для попередження рецидивів ТГВ і ТЕЛА, кровотечі відмічались у майже 22,7% випадків, а анемія – у близько 1,8% випадків. У хворих, які проходили лікування з метою попередження інсульту та системної емболії, кровотечі різного типу та тяжкості спостерігались з частотою 28 випадки на 100 пацієнто-років, а анемія – 2,5 випадків на 100 пацієнто-років.

Нижче у таблиці 2 наведено частоту побічних реакцій, що виникали при застосуванні Ксарелто®. Побічні реакції узагальнені та описані з використанням класифікації Система Орган Клас (MedDRA).У межах кожної групи побічні реакції представлені у порядку зменшення їх тяжкості.

Частота побічних реакцій визначається таким чином:

часто (≥1/100 - <1/10);
нечасто (≥1/1 000 - <1/100);
поодинокі (≥1/10 000 - <1/1 000).

Частота невідома: не може бути встановлена з огляду на наявні дані.

                                                                                                                                   Таблиця 2.

 Всі побічні реакції, відмічені у пацієнтів після початку лікування в ході досліджень фази ІІІ (попередження венозної тромбоемболії (ВТЕ) у дорослих хворих, яким проводилося планове оперативне втручання з ендопротезування кульшового чи колінного суглобів; лікування ТГВ й попередження рецидивів ТГВ і ТЕЛА; та попередження інсульту й системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь

 

Органи та системи

Часто

Нечасто

Поодинокі

Частота невідома

Порушення з боку кровоносної та лімфатичної систем

Анемія (включаючи відповідні лабораторні параметри)

Тромбоцитемія (включаючи збільшення кількості тромбоцитів A)

 

 

Серцеві порушення

 

Тахікардія

 

 

Порушення з боку органів зору

Очний крововилив (включаючи крововилив у кон’юнктиву)

 

 

 

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

Шлунково-кишкова кровотеча (включаючи кровотечу з ясен і ректальну кровотечу)

Біль у животі та шлунково-кишковому тракті

Диспепсія

Нудота

Запор A

Діарея

Блювання A

Сухість у роті

 

 

 

Системні порушення та стани, пов’язані з місцем застосування препарату

ГарячкаA

Периферичний набряк

Загальне погіршення самопочуття та зниження активності (включаючи втому, астенію)

Погане самопочуття
(включаючи нездужання)

 

Локалізований

набряк A

 

 

Гепатобіліарні порушення

 

Порушення функції печінки

Жовтяниця

 

Порушення з боку імунної системи

 

Алергічна реакція

Алергічний дерматит

 

 

Травми, отруєння,  процедурні ускладнення

Постпроцедурна кровотеча (включаючи післяопераційну анемію та крово-течу з ран)

Синці

Секреція з рани A

 

 

 

Результати аналізів

Підвищення  рівня трансаміназ

 

Підвищення рівня білірубіну

Підвищення рівня лужної фосфатази крові A

Підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ) A

Підвищення рівня ліпази A

Підвищення рівня амілази A

Підвищення рівня (гама-глутамілтрансферази) ГГТ A

Підвищення рівня кон’югованого білірубіну (при супутньому підвищенні  рівня АЛТ або без такого)

 

Порушення з боку опорно-рухового апарату, сполучної та кісткової тканини

Біль у кінцівках A

Гемартроз

Крововиливи у м’язи 

Компарт-мент синдром внаслідок кровотечі

 

Розлади з боку нервової системи

Запаморочення

Головний біль

 

Мозкові та внутрішньочерепні крововиливи Синкопальний стан

 

 

Розлади з бо-ку нирок і сечовивідних шляхів

Урогенітальні кровотечі (включаючи гематурію і мено-рагіюB)

 

Порушення функції нирок (включаючи підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня сечовини в крові)A

 

Ниркова недостат-ність /гостра ниркова недостат-ність внаслідок кровотечі, що спричинила гіпо-перфузію

Розлади з бо-ку дихальних шляхів

Носова кровотеча Кровохаркання

 

 

 

Розлади з бо-ку шкіри та підшкірної тканини

Свербіж (включаючи нечасті випадки генералізованого свербежу)

Висипання

Екхімоз

Шкірний та під-шкірні крововиливи

Кропив’янка

 

 

 

Судинні порушення

Артеріальна гіпотензія

Гематома

 

 

Псевдо-аневризма після під- шкірного втручання С

 

A  Спостерігалися при профілактиці ВТЕ у дорослих хворих, яким проводилося планове оперативне втручання з ендопротезування кульшового чи колінного суглобів.

              B Спостерігалися при лікуванні ВТЕ як дуже часті у жінок віком до 55 років.

              С Такі реакції зустрічались також у інших клінічних дослідженнях, а не тільки в дослідженнях фази ІІІ, серед пацієнтів, яким проводили об’ємні ортопедичні операції на нижніх кінцівках, отримували терапію з метою лікування ТГВ та попередження рецидивів ТГВ і ТЕЛА або для попередження інсульту й системної емболії.

 

Інформація стосовно окремих побічних реакцій

З огляду на фармакологічний механізм дії ривароксабану, застосування Ксарелто® може супроводжуватися підвищенням ризику виникнення внутрішньої або відкритої кровотечі у будь-яких тканинах та органах, що може призводити до постгеморагічної анемії. Ризик виникнення кровотечі може бути вищим у певних групах пацієнтів, наприклад у пацієнтів з неконтрольованою тяжкою артеріальною гіпертензією і/або у пацієнтів, які одночасно приймають препарат, який впливає на гемостаз (див. розділ «Особливості застосування»). Ознаки, симптоми та ступінь тяжкості (включаючи можливий летальний наслідок) відрізняються залежно від локалізації та вираженості кровотечі та/або анемії (див. розділ «Передозування/Лікування кровотечі»).

В клінічних дослідженнях кровотечі зі слизових оболонок (наприклад носові кровотечі, кровотечі з ясен, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи) та анемія зустрічались частіше при довготривалому лікуванні ривароксабаном, ніж при лікуванні антагоністами вітаміну К. Зважаючи на це, окрім належного клінічного спостереження, у відповідних випадках рекомендується проводити лабораторну перевірку показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення випадків внутрішніх кровотеч. Може посилюватись інтенсивність та/або тривалість менструальних кровотеч.

Проявами геморагічних ускладнень можуть бути слабкість, астенія, блідість, запаморочення, головний біль або набряк нез’ясованої етіології, диспное, шок  невідомої етіології. У деяких випадках як наслідок анемії спостерігалися такі симптоми ішемії серця, як біль у грудях або стенокардія.

Були повідомлення про вторинні ускладнення, відомі як наслідок тяжкої кровотечі, такі як компартмент-синдром і ниркова недостатність внаслідок гіпоперфузії. Тому під час оцінки стану пацієнта, якому призначають антикоагулянти, слід зважувати ризик виникнення кровотечі.

 

Постмаркетингове спостереження

Набряк Квінке та алергічні набряки були зареєстровані протягом постмаркетингового спостереження в часовому зв'язку з застосуванням Ксарелто®. Частота цих побічних реакцій не може бути визначена за даними постмаркетингового спостереження. У фазі ΙΙΙ клінічних досліджень ці події були нечастими (≥ 1/1000 до <1/100).

 

Передозування.

Зафіксовано рідкісні випадки передозування (до 600 мг) без таких ускладнень як кровотеча або інші побічні реакції. Унаслідок обмеженої абсорбції при введенні препарату у дозах, що значно перевищують терапевтичні (50 мг або вище), очікується ефект насичення без подальшого зростання середнього рівня у плазмі крові.

Не існує специфічного антидоту, який протидіє фармакологічним ефектам ривароксабану.

При передозуванні препарату для зменшення всмоктування ривароксабану можна застосовувати активоване вугілля.

При виникненні ускладнень у вигляді кровотечі слід відкласти введення наступної дози ривароксабану або припинити лікування, залежно від ситуації. Період напіввиведення ривароксабану становить приблизно 5-13 годин (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Лікування слід призначати індивідуально, залежно від інтенсивності та локалізації кровотечі. У разі потреби слід провести належне симптоматичне лікування, наприклад механічну компресію при інтенсивній кровотечі з носа, хірургічний гемостаз з процедурами контролю кровотечі, відновлення водно-електролітного балансу та гемодинамічну підтримку, переливання крові (еритроцитарної маси або свіжозамороженої плазми, в залежності від стану, що виник: анемія чи коагулопатія) або тромбоцитів.

Якщо після застосування зазначених вище заходів кровотеча не припинилася, слід розглянути можливість застосування прокоагулянтних препаратів зворотньої дії, таких як концентрат протромбінового комплексу (РСС), концентрат активованого протромбінового комплексу (АРСС) або рекомбінантний фактор VIIa (rf VIIa).

Проте досвід застосування цих засобів при передозуванні ривароксабану обмежений. Рекомендації також базуються на обмежених неклінічних даних.

Корекція дози рекомбінантного фактору VIIa має здійснюватися та титрування повинно проводитися залежно від ступеню контролю над кровотечею.

Протаміну сульфат і вітамін К не впливають на антикоагулянтну активність ривароксабану.

Наукового обґрунтування доцільності або досвіду застосування системних гемостатичних препаратів (наприклад, десмопресину, апротиніну) та антифібринолітиків (транексамова та амінокапронова кислота) для усунення симптомів передозування ривароксабану немає.

З огляду на високе зв’язування з білками плазми крові очікується, що ривароксабан не  виводиться з організму шляхом діалізу.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінкам репродуктивного віку приймати Ксарелто® слід лише за умови ефективної контрацепції.

Ефективність та безпека при застосуванні Ксарелто® у вагітних жінок не вивчалася.

Результати досліджень на тваринах вказують на токсичність ривароксабану для матері, пов'язану з фармакологічним механізмом дії препарату (наприклад, геморагічні ускладнення), що може призводити до репродуктивної токсичності. Первинного тератогенного потенціалу при застосуванні Ксарелто® не виявлено. Через значний ризик кровотеч та проходження ривароксабану через плаценту застосування Ксарелто® у період вагітності протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Ефективність та безпека при застосуванні Ксарелто® жінкам у період годування груддю не вивчалися. У результаті досліджень на тваринах (щури) встановлено, що ривароксабан виділяється з грудним молоком. Зважаючи на це, Ксарелто® можна застосовувати тільки після припинення годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Спеціальні дослідження з оцінки впливу ривароксабану на фертильність людини не проводились. В ході дослідження фертильності самців і самиць щурів не було виявлено жодного впливу (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

 

Діти.

Ефективність та безпека застосування препарату дітям і підліткам (до 18 років) не вивчалися. Дані з цього питання відсутні, тому застосування Ксарелто® протипоказане дітям віком до 18 років.

 

Особливості застосування.

Певні категорії пацієнтів, згідно із зазначеним нижче, мають підвищений ризик розвитку кровотечі. Такі пацієнти після початку лікування повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення ознак та симптомів геморагічних ускладнень і анемії. Ці заходи можуть здійснюватись шляхом регулярних медичних оглядів, ретельного спостереження за дренуванням хірургічних ран та періодичного контролю рівня гемоглобіну.

При будь-якому зниженні рівня гемоглобіну чи артеріального тиску нез’ясованої етіології необхідно виявити джерело кровотечі.

Супутнє лікування

Застосування Ксарелто® пацієнтам, які отримують системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи (наприклад кетоконазолом, ітраконазолом, вориконазолом і позаконазолом) або інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад ритонавіром), не рекомендується. Ці лікарські препарати є активними інгібіторами одночасно ізоферментів CYP 3A4 та P-gp. Як наслідок, ці лікарські засоби можуть підвищувати концентрації ривароксабану у плазмі до клінічно значущого рівня (у середньому у

2,6 раза), що може призводити до підвищення ризику кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Протигрибковий препарат азольної групи флуконазол – помірний інгібітор CYP 3A4, проявляє менший вплив на концентрацію ривароксабану і його можна призначати з препаратом Ксарелто®.

 

Ниркова недостатність

Ксарелто® необхідно застосовувати з обережністю  пацієнтам з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну <30- 49 мл/хв), які супутньо застосовують препарати, що призводять до підвищення концентрації ривароксабану у плазмі крові («Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) концентрація ривароксабану у плазмі крові може суттєво підвищуватися (в середньому у 1,6 раза), що може призвести до підвищеного ризику кровотечі. У зв’язку з супутніми захворюваннями у таких пацієнтів існує підвищений ризик як тромбозу, так і кровотеч.

У зв’язку з обмеженими клінічними даними необхідно з обережністю застосовувати препарат при лікуванні хворих у кліренсом креатиніну <30-15  мл/хв.

Клінічних даних про застосування Ксарелто® пацієнтам з кліренсом креатиніну

< 15 мл/хв немає, тому Ксарелто® не рекомендується застосовувати таким пацієнтам.

Пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю або з підвищеним ризиком кровотеч та пацієнтам, які приймають антимікотичні препарати азольної групи та інгібітори ВІЛ-протеази, слід перебувати під пильним наглядом з приводу ускладнень у вигляді кровотеч від моменту початку лікування Ксарелто®. Таким чином, необхідними є регулярні фізикальні обстеження пацієнтів, ретельний контроль дренажу хірургічної рани та періодичні визначення рівня гемоглобіну.

 

Профілактика ВТЕ: хірургічні втручання при переломах стегна

Ксарелто® не вивчали у ході клінічних досліджень з участю пацієнтів після оперативного втручання з приводу перелому стегна.

 

Ризик кровотечі

Ксарелто®, як і інші антитромботичні препарати, необхідно застосовувати з обережністю при лікуванні пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі, у тому числі при наявності:

•        вродженої або набутої патології згортання крові;

•        неконтрольованої тяжкої артеріальної гіпертензії;

•        виразкової хвороби шлунково-кишкового тракту в активній стадії;

•        виразки шлунково-кишкового тракту в активному стані;

•        судинної ретинопатії;

•        нещодавно перенесеного внутрішньочерепного крововиливу або крововиливу у мозок;

•        внутрішньоспінальних або внутрішньоцеребральних судинних аномалій;

•        нещодавно виконаних втручань на головному, спинному мозку або очах;

•        легеневої кровотечі в анамнезі або бронхоектазу.

Необхідно бути обережними при призначенні ривароксабану пацієнтам, які застосовують лікарські засоби, що впливають на гемостаз, наприклад, нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) в тому числі ацетилсаліцилова кислота, інгібітори агрегації тромбоцитів або інші антитромботичні засоби.

При призначенні пацієнтам із ризиком розвитку виразкової хвороби шлунково-кишкового тракту слід розглянути питання про проведення відповідного профілактичного лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо причину зниження рівня гемоглобіну або артеріального тиску не вдається встановити, необхідно вести пошук локалізації кровотечі.

Під час лікування ривароксабаном у рамках рутинної клінічної практики немає потреби в контролі параметрів згортання крові. Проте, в разі клінічної необхідності, рівень ривароксабану може бути виміряний за допомогою каліброваних кількісних анти-фактор Ха тестів (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

 

Cпинномозкова (епідуральна/спінальна) анестезія або пункція

При епідуральній/спінальній анестезії або виконанні спинномозкової (епідуральної/спінальної) пункції існує ризик розвитку епідуральної або спинномозкової гематоми, що може привести до тривалого чи незворотнього паралічу, у пацієнтів, які застосовують антитромботичні засоби для профілактики тромбоемболічних ускладнень.

Ризик цих ускладнень підвищується при використанні постійних епідуральних катетерів або супутньому застосуванні лікарських препаратів, що впливають на гемостаз. Травматична або повторна епідуральна або спинномозкова пункції також можуть сприяти підвищенню ризику вказаних ускладнень.

Пацієнти повинні перебувати під спостереженням для виявлення ознак або симптомів неврологічних розладів (наприклад оніміння або відчуття слабкості у ногах, дисфункції кишечнику або сечового міхура). При виявленні неврологічного дефіциту необхідні термінова діагностика та лікування.

Лікар повинен оцінити потенційну користь і ризик перед проведенням такого втручання у пацієнтів, які застосовують антикоагулянти або готуються до застосування антикоагулянтів з метою профілактики тромбозу.

Епідуральний катетер вилучати не раніше ніж через 18 годин після призначення останньої дози Ксарелто®.

Ксарелто® не приймати протягом перших 6 годин після вилучення епідурального катетера.

У випадку травматичної пункції призначення Ксарелто® варто відкласти на 24 години.

 

Жінки репродуктивного віку.

Жінкам репродуктивного віку приймати Ксарелто® слід лише за умови ефективної контрацепції.

 

Інформація про допоміжні речовини

Ксарелто® містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, що супроводжуються непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа та мальабсорбцією глюкози-галактози, не слід застосовувати цей препарат.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Повідомлялося про випадки синкопального стану або запаморочення, що може впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Пацієнтам, у яких відзначаються реакції такого типу, не слід керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

 

Фармакокінетична взаємодія

Метаболізм ривароксабану у печінці здійснюються в основному за допомогою ферментів системи цитохрому Р450 (СYP 3A4, CYP 2J2). Ниркова екскреція відбувається за рахунок білків-переносників Р-gp (Р-глікопротеїну) і Bcrp (білка резистентності до раку молочної залози).

 

Вплив на ферменти CYP 3A4

Ривароксабан не впливає (не індукує і не інгібує) на фермент CYP 3A4 або інші ізоформи цитохрому.

 

Вплив інших лікарських засобів на ривароксабан

Супутнє застосування Ксарелто® з активними інгібіторами ферменту CYP 3A4 та

Р-глікопротеїну може призводити до зменшення печінкового і ниркового кліренсу і, таким чином, до клінічно значущого посилення системного впливу препарату.

Супутнє застосування ривароксабану та антимікотичного препарату азолової групи кетоконазолу  (400 мг 1 раз на добу) або інгібітору ВІЛ-протеази ритонавіру (600 мг 2 рази на добу) – сильних інгібіторів одночасно ферменту CYP 3A4 та Р-глікопротеїну – призводило до 2,6-кратного/2,5-кратного підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабану та 1,7-кратного/1,6-кратного збільшення середньої Сmax ривароксабану, яке супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів препарату, що може призводити до підвищення ризику кровотечі. Зважаючи на це, застосування Ксарелто® не рекомендується пацієнтам, які отримують супутнє системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи або інгібіторами ВІЛ- протеази (див. розділ «Особливості застосування»).

Речовини, які активно інгібують тільки один зі шляхів виведення ривароксабану з організму, CYP 3A4 або P-gp, як очікується, збільшують концентрації ривароксабану у плазмі меншою мірою.

Кларитроміцин (500 мг 2 рази на добу), що є потужним інгібітором CYP 3A4 і інгібітором P-gp середньої інтенсивності, спричиняв 1,5-кратне збільшення середніх значень AUC та 1,4-кратне збільшення Сmax ривароксабану. Ці значення знаходяться у межах норми, і їх збільшення не вважається клінічно значущим.

Еритроміцин (500 мг 3 рази на добу), що помірно інгібує ізофермент CYP 3A4 і P-gp, спричиняв 1,3-кратне збільшення середніх рівноважних значень AUC і Сmax ривароксабану. Ці значення знаходяться у межах норми і їх збільшення не вважається клінічно значущим.

Флуконазол (400 мг 1 раз на добу) вважається інгібітором CYP 3A4 середньої інтенсивності, і його застосування спричиняло 1,4-кратне збільшення середніх значень AUC та 1,3-кратне збільшення Сmax ривароксабану. Ці значення близькі до показників норми, і їх збільшення не вважається клінічно значущим.

Зважаючи на обмежені клінічні дані стосовно дронедарону, слід уникати одночасного застосування його з ривароксабаном.

Одночасне застосування ривароксабану та рифампіцину, що є сильним індуктором CYP 3A4 і P-gp, призводило до приблизно 50 % зниження середньої AUC ривароксабану та паралельного зменшення його фармакодинамічних ефектів. Одночасне застосування Ксарелто® з іншими сильнодіючими індукторами CYP3A4 (наприклад фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або засобами на основі звіробою) також може спричинити зниження концентрацій ривароксабану у плазмі крові. Слід з обережністю призначати потужні індуктори CYP3А 4 одночасно з ривароксабаном.

 

Фармакодинамічна взаємодія

Після комбінованого призначення еноксапарину (одноразової дози 40 мг) і Ксарелто® (одноразової дози 10 мг) спостерігався адитивний ефект відносно активності анти-фактора Ха, що не супроводжувався змінами результатів аналізів згортання крові (ПЧ (протромбіновий час), АЧТЧ (активований частковий тромбопластиновий час)). Еноксапарин не змінював фармакокінетику ривароксабану. Через збільшення ризику розвитку кровотеч слід з обережністю застосовувати інші антикоагулянти (див. розділ «Особливості застосування»).

Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між ривароксабаном і клопідогрелем (ударна доза – 300 мг із подальшим призначенням підтримуючих доз 75 мг), але в підгрупі пацієнтів виявлено релевантне збільшення часу кровотечі, що не корелювало з агрегацією тромбоцитів і рівнями Р-Селектину або GPIIb/ IIIa-рецепторів.

Після сумісного застосування ривароксабану та 500 мг напроксену клінічно релевантного подовження часу кровотечі не спостерігалося. Проте в окремих осіб можлива більш виражена фармакодинамічна реакція.

Необхідно дотримуватися обережності при призначенні ривароксабану пацієнтам, які одночасно застосовують нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) (включаючи ацетилсаліцилову кислоту) та інгібітори агрегації тромбоцитів, оскільки ці лікарські засоби зазвичай підвищують ризик кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»).

При переході пацієнтів з варфарину (МНВ 2,0–3,0) на Ксарелто® (20 мг) або з  Ксарелто® (20 мг) на варфарин (МНВ 2,0–3,0) збільшувався протромбіновий час/МНВ (тест Neoplastin) більш як адитивно (індивідуальні значення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) досягали 12), тоді як вплив на АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa та ендогенний тромбіновий потенціал (ЕТП) були адитивними.

Якщо необхідно визначати фармакодинамічні ефекти Ксарелто® під час періоду переходу, може бути визначена активність фактора Xa, PiCT і HepTest, оскільки варфарин не впливає на результати цих тестів. Починаючи з 4 доби після відміни варфарину і в подальшому всі тести (включаючи ПТ, АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa та ЕТП) відображають лише ефект Ксарелто®.

Якщо необхідно визначати фармакодинамічні ефекти варфарину під час періоду переходу, можна використовувати тест МНВ при мінімальній плазмовій концентрації ривароксабану (через 24 години після прийому попередньої дози ривароксабану), оскільки у цей момент ривароксабан найменше впливає на результати тесту МНВ.

Між варфарином та Ксарелто® не відзначено фармакокінетичної взаємодії.

Препарат Ксарелто®, таблетки 10 мг, можна приймати незалежно  від вживання їжі.

Відсутня взаємодія

При застосуванні препарату з мідазоламом (субстрат CYP3А4), дигоксином (субстрат P-gp) або аторвастатином (субстрат CYP3А4 і P-gp) не спостерігалося фармакокінетичної взаємодії.

Одночасне призначення інгібітору протонної помпи омепразолу та антагоніста Н2-рецепторів ранітидину, антацидних засобів (алюмінію гідроксиду та магнію гідроксиду), напроксену, клопідогрелю або еноксипарину не впливало на біодоступність та фармакокінетику ривароксабану.

При супутньому застосуванні ривароксабану з ацетилсаліциловою кислотою (500 мг) не спостерігалося жодної клінічно значущої фармакокінетичної або фармакодинамічної взаємодії.

Вплив на лабораторні параметри

Вплив на результати проб на згортання (ПЧ, АЧТЧ, Hep Test®) передбачений з урахуванням механізму дії ривароксабану.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ривароксабан - високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що має достатньо високу біодоступність при пероральному застосуванні.

Активація фактора Х з утворенням фактора Ха (FXa) внутрішнім та зовнішнім шляхами відіграє центральну роль у коагуляційному каскаді.

Фармакодинамічні ефекти

При застосуванні у людей відмічено дозозалежне інгібування активності фактора Ха. При використанні тесту Neoplastin ривароксабан виявляє дозозалежний вплив на протромбіновий час і достовірно корелює з концентраціями у плазмі крові (r=0,98). При використанні інших тестів/наборів результати будуть іншими. Показання приладу варто знімати у секундах, оскільки МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) відкаліброване та провалідоване тільки для кумаринів і його не можна застосовувати для інших антикоагулянтів. У пацієнтів, яким проводять великі ортопедичні втручання,

5/ 95-процентилів для протромбіну (тест Neoplastin®) через 2-4 години після прийому таблетки (тобто під час досягнення максимального ефекту) коливаються від 13 до

25 секунд (вихідні значення до проведення втручання: 12 - 15 секунд).

Також ривароксабан дозозалежно збільшує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) і результат HepTest®; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану.

Ривароксабан слід застосовувати у фіксованій дозі, тому проведення рутинного моніторингу параметрів згортання крові не потрібне.

Проте, в разі клінічної необхідності, рівень ривароксабану може бути виміряний за допомогою каліброваних кількісних антифактор Ха тестів  (див. розділ «Фармакокінетика»).

Клінічна ефективність і безпека

Клінічна програма розробки ривароксабану планувалася з метою демонстрації ефективності ривароксабану, що застосовується для профілактики венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто проксимального та дистального тромбозу глибоких вен (ТГВ) і ТЕЛА у хворих, яким проводяться великі ортопедичні втручання на нижній кінцівці. У рамках програми RECORD, що включала контрольовані, рандомізовані, подвійні сліпі клінічні дослідження фази III, спостерігали понад 9500 пацієнтів (7050 пацієнтів, яким проводилося тотальне протезування кульшового суглоба та 2531 пацієнт, якому проводилося тотальне протезування колінного суглоба). Ривароксабан у дозі 10 мг 1 раз на добу призначали через 6 годин після операції. При цьому його ефективність порівнювали з еноксапарином 40 мг 1 раз на добу, першу дозу якого призначали за 12 годин до операції.

У усіх дослідженнях фази III (див. таблицю 3) ривароксабан достовірно знижував частоту усіх випадків ВТЕ (виявленого венографічно або симптомного ТГВ, нелетальної ТЕЛА або летального наслідку) та серйозних ВТЕ (проксимального ТГВ, нелетальної ТЕЛА та летального наслідку, пов’язаного з ВТЕ) – заздалегідь запланованих первинних кінцевих точок ефективності. Окрім того, у всіх трьох дослідженнях частота симптомної ВТЕ (симптомного ТГВ, нелетальної ТЕЛА та летального наслідку, пов’язаного з ВТЕ) була нижчою у пацієнтів групи ривароксабану порівняно з пацієнтами, які отримували еноксапарин. Первинна кінцева точка безпеки – масивні кровотечі - була подібною у пацієнтів, які отримували ривароксабан 10 мг та еноксапарин.

 

                                                                                                                                     Таблиця 3.

 Результати клінічних досліджень фази ІІІ стосовно ефективності та безпеки

 

RECORD 1

RECORD 2

RECORD 3

Популяція, яка

досліджувалась

4541 пацієнт,

 яким проводилось

тотальне ендопротезування кульшового

суглобу

2509 пацієнтів,

 яким проводилось тотальне ендопротезування кульшового

суглобу

2531 пацієнт,

 яким проводилось тотальне ендопротезування колінного

 суглобу

Доза

 та тривалість

лікування

після операції

          Ривароксабан Еноксапарин  Р

           10 мг 1 р/д         40 мг 1 р/д

35±4 дні            35±4 дні

Ривароксабан    Еноксапарин Р

10 мг 1 р/д      40 мг 1 р/д

35±4 дні            12±2 дні

  Ривароксабан    Еноксапарин  Р

10 мг 1 р/д      40 мг 1 р/д

12±2 дні            12±2 дні

Всі випадки ВТЕ

18 (1,1%)       58 (3,7%) <0,001

        17 (2,0%)  81 (9,3%)<0,001

         79 (9,6%)  166 (18,9% <0,001

Серйозна ВТЕ

4 (0,2%)        33 (2,0%)   <0,001

           6 (0,6%) 49 (5,1%) <0,001

           9 (1,0%)   24 (2,6%)  0,01

Симптоматична

 ВТЕ

6 (0,4%)   11 (0,7%)

3 (0,4%)             15 (1,7%)

8 (1,0%)             24 (2,7%)

Масивні

 кровотечі

6 (0,3%)   2 (0,1%)

1 (0,1%)             1 (0,1%)

7 (0,6%)             6 (0,5%)

 

Аналіз узагальнених результатів досліджень фази ІІІ підтвердив дані, отримані в ході окремих досліджень з порівняння ефективності ривароксабану 10 мг 1 раз на добу та еноксапарину 40 мг 1 раз на добу, стосовно зниження частоти усіх випадків ВТЕ, серйозних ВТЕ та симптомних ВТЕ.

 

Застосування у дітей

Європейська Медична Агенція відклала зобов’язання стосовно подання результатів досліджень із застосування Ксарелто® в одній або декількох підгрупах представників дитячої популяції для лікування тромбоемболічних станів.

Європейська Медична Агенція відмовилась від права вимагати виконання зобов’язання стосовно подання результатів досліджень із застосування Ксарелто® в усіх підгрупах представників дитячої популяції для лікування тромбоемболічних станів. Для ознайомлення з інформацією про використання препарату у дітей дивись розділ «Діти».

 

Фармакокінетика.

Всмоктування та біодоступність

Ривароксабан швидко всмоктується; максимальні концентрації (Смax) досягаються через 2-4 години після прийому таблетки.

При пероральному застосуванні ривароксабан майже повністю всмоктується і його біодоступність після прийому дози 10 мг є високою і становить 80-100 % незалежно від прийому їжі. Застосування таблетки ривароксабану 10 мг під час вживання  їжі не впливає на AUC (площа під кривою залежності концентрація – час) та Cмax  ривароксабану. Ксарелто®, таблетки 10 мг можна приймати незалежно від вживання їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Ривароксабан характеризується майже лінійною фармакокінетикою до дози близько 15 мг (один раз на добу). У випадку застосування вищих доз абсорбція ривароксабану обмежується  параметрами розчинності, при цьому на фоні вищих доз відмічається зниження біодоступності та швидкості всмоктування. Це явище є більш вираженим при прийомі препарату натщесерце, ніж при використанні після їжі. Фармакокінетика ривароксабану характеризується помірною мінливістю; індивідуальна мінливість (варіаційний коефіцієнт) становить від 30 % до 40 %, за винятком дня проведення оперативного втручання та наступного дня, коли мінливість експозиції є високою (70%).

Всмоктування ривароксабану залежить від місця вивільнення лікарського засобу в шлунково-кишковому тракті. Визначено 29% і 56% зниження AUC і Cmax при застосуванні гранулята ривароксабану, з вивільненням діючої речовини в проксимальному відділі тонкого кишківника, у порівнянні з таблетованою формою. Експозиція зменшується ще більше при вивільненні діючої речовини в дистальному відділі тонкого кишківника чи висхідній частині ободової кишки. Необхідно уникати введення ривароксабану дистальніше шлунка, оскільки це  може призвести до зниження всмоктування та відповідного впливу на експозицію.

Біодоступність (AUC і Cmax) була співставною для ривароксабану 20 мг призначеному перорально у вигляді подрібненої таблетки змішаної з яблучним пюре чи водою та введеної через шлунковий зонд одразу після рідкої їжі, та прийомом цілої таблетки. Враховуючи, передбачуваний, дозо-пропорційний фармакокінетичний профіль ривароксабану, результати даного дослідження з біодоступності, ймовірно, можуть стосуватися і нижчих доз ривароксабану.

Розподіл

В організмі людини більша частина ривароксабану (92-95 %) зв'язана з білками плазми, основним зв’язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Об'єм розподілу – середній, Vss становить приблизно 50 л.

Метаболізм і виведення з організму

Ривароксабан виводиться переважно у формі метаболітів (приблизно 2/3 від прийнятої дози), причому половина з них виводиться нирками, а інша половина – з калом. 1/3 дози підлягає прямій нирковій екскреції з сечею у вигляді незміненої активної речовини головним чином за допомогою активної ниркової секреції.

Метаболізм ривароксабану здійснюють ізоферменти CYP 3A4, CYP 2J2, а також ферменти, незалежні від системи цитохрому Р450. Основними ділянками біотрансформації є морфолінова група, що піддається окисному розкладанню, та амідні групи, які підлягають гідролізу.

Згідно з отриманими in vitro даними, ривароксабан є субстратом для білків-переносників Р-gp (Р-глікопротеїну) і Bcrp (білка резистентності до раку молочної залози).

Незмінений ривароксабан є найбільш важливою сполукою при метаболізмі, важливі або активні циркулюючі метаболіти у плазмі не виявлені. Ривароксабан, системний кліренс якого становить приблизно 10 л/год, може бути віднесений до лікарських речовин з низьким рівнем кліренсу. Після внутрішньовенного застосування дози в 1 мг період напіввиведення становить близько 4,5 годин. Після перорального застосування виведення обмежується швидкістю абсорбції. При виведенні ривароксабану із плазми термінальний період напіввиведення становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів і від 11 до 13 годин - у пацієнтів літнього віку.

Стать/літній вік (від 65 років)

У пацієнтів літнього віку концентрації ривароксабану у плазмі вищі, ніж у молодих пацієнтів, середнє значення AUC приблизно у 1,5 раза перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів головним чином унаслідок зниженого загального та ниркового кліренсу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Однак, в літніх пацієнтів немає потреби в корекції дози Ксарелто®.

Стать

У чоловіків і жінок клінічно значущі розходження фармакокінетики не виявлені (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Різні вагові категорії

Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг і більше 120 кг) лише незначною мірою впливає на концентрації ривароксабану у плазмі (розходження становить менше 25 %) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), тому немає потреби в корекції дози Ксарелто®.

Дитячий вік

Ефективність та безпека при застосуванні препарату не вивчалася у дітей і підлітків до 18 років.

Міжетнічні особливості

Клінічно значущі розходження фармакокінетики (ФК) та фармакодинаміки (ФД) у пацієнтів європеоїдної, афроамериканської, латиноамериканської, японської або китайської етнічної приналежності не спостерігалися (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність

У хворих на цироз печінки з легкою печінковою недостатністю (клас А за Чайлдом-П’ю) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася від відповідних (у середньому 1,2-разове збільшення AUC ривароксабану) показників у контрольній групі здорових добровольців. У хворих на цироз печінки із середньотяжкою печінковою недостатністю (клас В за Чайлдом-П’ю) середня AUC ривароксабанe була значно підвищена (2,3 раза) порівняно з такою у здорових добровольців. AUC незв’язаної речовини підвищувалась у 2,6 раза. У цих хворих також зареєстровано зниження виведення ривароксабану з сечею, подібне до того, що характерне для пацієнтів з нирковою недостатністю помірного ступеню. Немає даних щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки.

Пригнічення активності фактора Ха було виражене сильніше (2,6-кратне розходження) у пацієнтів із середньотяжким порушенням функції печінки, ніж у здорових добровольців; ПЧ також (2,1-кратно) подовжувався. Пацієнти з середньотяжким порушенням функції печінки були більш чутливими до ривароксабану, що призводило до більш крутої кривої залежності ФК/ФД між концентрацією та ПЧ.

Ксарелто протипоказаний пацієнтам з хворобами печінки, що супроводжуються коагулопатією з клінічно значимим ризиком виникнення кровотечі, в тому числі хворим на цироз печінки класу В та С за класифікацією Чайлда-П’ю (див. розділ «Протипоказання»).

Ниркова недостатність

Відзначалося збільшення експозиції ривароксабану, яке обернено пропорційно корелює зі зниженням функції нирок, що визначали за кліренсом креатиніну.

В осіб з легким (кліренс креатиніну <50–80 мл/хв), середньотяжким (кліренс креатиніну <30-49 мл/хв) або тяжким (кліренс креатиніну <15-29 мл/хв) порушенням функції нирок, концентрації ривароксабану у плазмі (AUC) були в 1,4, 1,5 та 1,6 раза більші порівняно з такими у здорових добровольців (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Відповідно спостерігалося збільшення фармакодинамічних ефектів (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

В осіб з легким, середньотяжким або тяжким порушенням функції нирок загальне пригнічення активності Фактора Ха було відповідно в 1,5, 1,9 та 2 рази більшим  порівняно з таким у здорових добровольців; ПЧ подібним чином зростало у 1,3, 2,2 та 2,4 раза відповідно. Дані щодо пацієнтів з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв відсутні.

З огляду на високе зв’язування з білками плазми, очікується, що ривароксабан не виводиться з організму шляхом діалізу.

Не рекомендується застосовувати препарат пацієнтам із кліренсом креатиніну

< 15 мл/хв. Ривароксабан слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю з кліренсом креатиніну 15-29 мл/хв (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

 

Фармакокінетичні дані, відмічені у хворих

У пацієнтів, що отримують ривароксабан для профілактики ВТЕ в дозі 10 мг раз на добу, середній геометричний показник концентрації (інтервал прогнозування - 90%) через 2-4 години та майже через 24 години після застосування (час, що приблизно відображає досягнення максимальної та мінімальної концентрації в проміжках між прийомами доз) становив 101 (7-273) і 14 (4-51) мкг/л, відповідно.

Фармакокінетичні/фармакодинамічні взаємозв’язки

Оцінка фармакокінетичного/фармакодинамічного (ФК/ФД) взаємозв'язку між концентрацією ривароксабану в плазмі та деякими фармакодинамічними кінцевими точками (пригнічення Фактора Ха, ПЧ, АЧТЧ, Heptest) проводилась на фоні застосування великого діапазону доз (5-30 мг двічі на добу). Взаємозв’язок між концентрацією ривароксабану та активністю Фактора Ха найкраще визначається за допомогою Еmax моделі. Щодо ПЧ - найбільш достовірні дані отримують шляхом застосування лінійної моделі перетинання відрізків. В залежності від різних реагентів для визначення ПЧ, кутовий коефіцієнт може мати суттєво відмінні значення. При застосуванні реагенту Neoplastin для вимірювання ПЧ, вихідний ПЧ становив близько 13 сек., а кутовий коефіцієнт – від 3 до 4 сек./(100 мкг/л). Результати ФК/ФД аналізів в фазах ІІ та ІІІ відповідали даним, отриманим на здорових добровольцях. У пацієнтів, на рівні базового Фактора Ха та ПЧ впливали хірургічні втручання, в результаті чого виникали відмінності кутового коефіцієнту співвідношення концентрація-ПЧ між показниками після оперативного втручання та в стабільному стані.

 

Доклінічні дані з безпеки

Під час доклінічної оцінки безпеки дані достовірних та змістовних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності одноразової дози, генотоксичності, фототоксичності, канцерогенності та репродуктивної токсичності не підтвердили наявність специфічного ризику для людини.

В дослідженнях токсичності багаторазових доз спостерігались ефекти, пов’язані, головним чином, з надмірно вираженою фармакодинамічною дією ривароксабану. У щурів відмічалось збільшення в плазмі концентрації імуноглобуліну класу G (IgG) та імуноглобуліну класу А (IgA) при застосуванні клінічно значимих рівнів експозиції.

Не зареєстровано  вплив на фертильність у самиць та самців щурів. В дослідженнях на тваринах було виявлено репродуктивну токсичність, пов’язану з фармакологічним механізмом дії ривароксабану ( геморагічні ускладнення). На фоні клінічно значимих концентрацій в плазмі спостерігались ембріофетальна токсичність (післяімплантаційні викидні, затримка/прогресування осифікації, множинні світлі плямисті ураження печінки), збільшення загальної частоти вад розвитку та плацентарні зміни. В ході пренатальних та постнатальних досліджень на щурах при застосуванні доз, токсичних для самиць, відмічалось зниження виживання потомства.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

круглі двоопуклі таблетки світло-червоного кольору з трикутником та цифрою 10 з одного боку та логотипом у вигляді байєрівського хреста – з іншого.

 

Термін придатності.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 ºС у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 5 (5х1) або 10 (10х1), або 100 (10х10) таблеток у блістері.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник. Байєр Фарма АГ, Німеччина/Bayer  Pharma AG Germany, 

 

Місцезнаходження.

 Кайзер-Вільгельм-Алее 51368, Леверкузен, Німеччина/Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368, Leverkusen, Germany.