ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

МІРЕНА

(MIRENA)

Склад:

діюча речовина: levonorgestrel;

1 внутрішньоматкова система містить левоноргестрелу 52 мг (20 мкг/24 год);

допоміжні речовини: еластомер полідиметилсилоксан, поліетилен, барію сульфат, кремнію діоксид колоїдний безводний, заліза оксид (Е 172).

Лікарська форма. Внутрішньоматкова система з левоноргестрелом.

Фармакотерапевтична група. Контрацептив для місцевого застосування. Внутрішньоматковий контрацептив.

Код АТС G02В А03.

Клінічні характеристики.

Показання.

Контрацепція;

ідіопатична менорагія;

гіперменорея;

дисменорея;

місцева терапія прогестагенами під час замісного лікування естрогенами.

Протипоказання.

Вагітність або підозра на вагітність;

наявне запальне захворювання органів малого таза чи його рецидив;

інфекційне захворювання нижніх відділів статевих шляхів;

післяпологовий ендометрит;

інфікований аборт протягом останніх 3 місяців;

цервіцит;

цервікальна дисплазія;

підтверджені або підозра на злоякісні пухлини шийки матки або матки;

прогестагензалежні пухлини;

патологічні маткові кровотечі, причина яких не з’ясована;

вроджена або набута патологія матки, включаючи міому, в разі деформації порожнини матки;

стани, пов’язані з підвищеною сприйнятливістю до інфекційних захворювань;

захворювання печінки в гострій стадії або пухлини печінки;

підвищена чутливість до діючої речовини або до допоміжних речовин препарату.

Спосіб застосування та дози.

Мірена вводиться у порожнину матки та діє ефективно протягом 5 років.

Початкова швидкість виділення in vivo становить 20 мкг/добу та через 5 років знижується до 10 мкг/добу. Середня за п´ятирічний період швидкість виділення левоноргестрелу становить 14 мкг на добу.

Під час гормональної замісної терапії систему Мірена можна застосовувати у комбінації з пероральними або трансдермальними естрогенними препаратами без прогестагенів.

При правильному введенні системи Мірена згідно з інструкцією вірогідність вагітності становить приблизно 0,2 % на рік, протягом 5 років кумулятивна вірогідність вагітності становить приблизно 0,7 %. Вірогідність вагітності може зростати у випадку експульсії (виходу) системи або перфорації матки.

· Введення і видалення/заміна

Жінкам репродуктивного віку систему Мірена можна вводити у порожнину матки протягом 7 днів від початку менструації. Провести заміну системи Мірена на нову систему можна в будь-який день менструального циклу. Систему також можна вводити одразу після аборту, що проводиться у Ι триместрі вагітності.

Післяпологове введення слід відкласти до повної інволюції матки, але не раніше ніж через 6 тижнів після пологів. Якщо інволюція настає занадто повільно, доцільно розглянути питання про введення системи через 12 тижнів після пологів. У випадку труднощів при введенні системи і/або незвичного болю або кровотечі протягом або після введення слід негайно провести фізикальне обстеження та УЗД з метою виключення перфорації.

Систему Мірена не можна використовувати як посткоїтальний контрацептив.

При використанні системи Мірена з метою захисту ендометрія під час замісної терапії естрогенами її можна вводити жінкам з аменореєю у будь-який день або в останні дні менструації або кровотечі відміни.

Оскільки кров’янисті виділення протягом перших місяців лікування є поширеним явищем, перед введенням системи Мірена необхідно взяти вишкріб із порожнини матки з метою оцінки стану ендометрія. Якщо жінка продовжує використовувати систему Мірена як частину замісної терапії гормонами, коли більше немає необхідності в контрацепції, вишкріб ендометрія слід брати лише у разі виникнення кровотечі після початку терапії естрогенами або в разі її виникнення пізніше у процесі терапії.

Під час лікування менорагії та під час локального лікування прогестогенами в комбінації з естрогензамісною терапією Мірена протягом 5 років виділяє достатню кількість левоноргестрелу для запобігання проліферації ендометрія. При заміні системи Мірена на нову її можна oдразу вводити у порожнину матки.

Рекомендується, щоб Мірену вводив тільки лікар, який має досвід введення системи і/або пройшов навчання щодо введення системи.

Систему Мірена видаляти, обережно потягнувши за нитки хірургічним пінцетом. Якщо нитки непомітні, а система знаходиться у порожнині матки, її можна вийняти за допомогою вузького гострого хірургічного затискача. Для цього може бути потрібно провести розширення цервікального каналу. Введення чи видалення системи може супроводжуватися короткотривалим болем та кровотечею. Процедура може спровокувати вазовагальну реакцію або напад у жінок, хворих на епілепсію.

Систему слід видалити через 5 років. Якщо пацієнтка бажає продовжувати користуватися цим методом, тоді ж можна ввести нову систему.

Якщо пацієнтка не бажає завагітніти, жінці репродуктивного віку слід проводити видалення системи під час менструації, якщо менструальний цикл збережений. Якщо систему видаляти посеред менструального циклу, а у жінки протягом цього тижня були статеві стосунки, вона ризикує завагітніти, якщо одразу після видалення старої системи не ввести нову.

Після видалення систему Мірена слід перевірити та впевнитися, що вона видалена повністю. Під час видалень були зареєстровані поодинокі випадки, коли циліндр з гормоном проходив через горизонтальні плічки, приховуючи їх усередині. Ця ситуація не вимагає подальшого втручання якщо було встановлено, що видалена вся система. Вузлики горизонтальних плічок зазвичай не допускають повного відокремлення циліндра від Т-подібного корпуса.

Інструкції щодо введення для внутрішньоматкової системи з левоноргестрелом Мірена (20 мкг/24 год)

Підготовка пацієнтки перед введенням системи

• Проводиться гінекологічне обстеження жінки, щоб встановити розмір та положення матки, виявити чи немає у пацієнтки гострих інфекційних захворювань статевих органів або інших протипоказань для використання системи Мірена, а також з метою виключення вагітності.
• Встановити вагінальне дзеркало так, щоб бачити шийку матки, та ретельно обробити шийку матки та піхву відповідним антисептичним розчином.
• Якщо потрібно, можна скористатися допомогою асистента.
• Захопити верхню губу шийки матки затискачем. При загині матки захопити нижню губу шийки матки затискачем. Як показує практика, цервікальний канал розпрямляється, якщо злегка потягти затискачем. Протягом процедури введення затискач залишається на місці, щоб підтримувати легкий натяг шийки матки проти сили штовхання під час введення.

Обережно переміщують зонд по порожнині матки до дна, щоб визначити напрям цервікального каналу та глибину порожнини матки (за результатами зондування) та щоб виключити наявність патологій матки (наприклад, маткової перегородки, фібром підслизової оболонки) або наявність не видаленого внутрішньоматкового контрацептива. Якщо цервікальний канал занадто вузький, рекомендується провести розширення каналу, можна застосувати при цьому анальгетики або провести парацервікальну блокаду.

Введення

1. Спершу повністю відкрити стерильну упаковку (рис.1). Після цього стерилізувати обладнання та рукавички.

Рис.1

Mirena - Мірена

Flange - фланець

Insertion tube with plunger inside - трубка для введення з поршнем усередині

Slider - повзун

Handle with threads inside – ручка з нитками усередині

2. Штовхати повзун у напрямку стрілки у найдальше положення для зарядження системи Мірена у трубку для введення (рис. 2).

Рис. 2

ВАЖЛИВО! Не потрібно тягнути повзун донизу, оскільки це може призвести до передчасного вивільнення системи Мірена. Після вивільнення систему не можна зарядити у пристрій повторно.

3. Тримати повзун у найдальшому положенні та встановити верхній край фланця відповідно до глибини матки, визначеної за допомогою зонду.

Sound measure – визначення зондом

Рис. 3

4. Тримаючи повзун у найдальшому положенні,

просувати пристрій для введення через цервікальний канал у матку, поки фланець не опиниться на відстані 1,5-2 см від шийки матки (рис. 4).

Рис. 4

ВАЖЛИВО! Не потрібно штовхати пристрій для введення надто сильно. У разі необхідності розширити цервікальний канал.

5. Міцно тримати пристрій для введення та тягнути повзун до позначки для того, щоб розкрити горизонтальні плечі системи Мірена (рис. 5). Для повного розкриття плечей необхідно почекати 5-10 секунд.

Рис. 5.

6. Просувати пристрій для введення обережно до дна матки, поки фланець не торкнеться до шийки матки. Тепер Мірена знаходиться у положенні біля дна матки (рис. 6).

Рис. 6.

7. Міцно утримуючи пристрій для введення в одному положенні, знімати його з системи Мірена, відвівши повзун повністю вниз. Обережно вивести пристрій для введення з матки, тримаючи повзун у найдальшому положенні. Обрізати нитки, залишивши зовні шийки матки приблизно по 2-3 см.

ВАЖЛИВО! При підозрі на те, що система встановлена у неправильному положенні, слід перевірити її розташування, наприклад, за допомогою ультразвукового дослідження. Видалити систему, якщо вона неправильно розташована у порожнині матки.

Вилучену систему не можна

встановлювати вдруге. Рис. 7.

Видалення/Заміна

Систему Мірена можна видалити, потягнувши затискачем за нитки (Рис. 8).

Можна встановити нову систему Мірена одразу після видалення старої.

Рис. 8.

Побічні реакції.

У більшості жінок спостерігалася зміна характеру менструальних кровотеч після введення системи Мірена. Протягом перших 90 днів після постместруального введення системи Мірена триваліша кровотеча спостерігалася у 22 %, а нерегулярні кровотечі – у 67 % жінок. Ці показники зменшувалися до 3 % та 19 % відповідно в кінці першого року використання системи. Разом з тим, протягом перших 90 днів після введення аменорея не спостерігалася, а олігоменорея спостерігалася у 11 % жінок. Ці показники збільшилися до 16 % і 57 % у кінці першого року після введення відповідно.

Коли Мірена застосовується у комбінації з замісною терапією естрогенами, у більшості жінок протягом першого року поступово зникають менструації.

Частота побічних реакцій, про які повідомлялося при застосуванні системи Мірена, наведена у таблиці. Частота визначається таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), поодинокі (від ≥1/10000 до <1/1000) та частота невідома. Нижче вказані побічні реакції за системно-органними класами MedDRA. Їх частота ґрунтується на даних клінічних досліджень за такими показаннями, як «Контрацепція» та «Ідіопатична менорагія/тяжкі менструальні кровотечі», з участю 5091 жінки (12101 жінок-років).

Побічні реакції, зареєстровані під час клінічних досліджень такого показання як «Профілактика гіперплазії ендометрія під час замісної терапії естрогенами» (з участю

514 жінок (12189 жінок-років)) відзначалися з подібною частотою, якщо під таблицею не зазначено інше.

Органи та системи	Дуже часто	Часто	Нечасто	Поодинокі	Частота невідома
З боку імунної системи					Реакції гіперчутливості, включаючи висипання, кропив’янку та ангіоневротичний набряк
Психічні розлади		Пригнічений настрій/ Депресія
З боку нервової системи	Головний біль	Мігрень
З боку травного тракту	Абдоміналь-ний/тазовий біль	Нудота
З боку шкіри та підшкірної клітковини		Акне, гірсутизм	Алопеція
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини		Біль у спині**
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	Зміни характеру кровотечі, включаючи підвищення або зниження інтенсивності менструальної кровотечі, кровомазання, олігоменорею, та аменорею Вульвовагініт* Виділення зі статевих органів*	Інфекції верхніх відділів статевих шляхів Кіста яєчників Дисменорея Біль у молоч-них залозах** Експульсія системи (повна або часткова)		Перфорація матки
Обстеження					Підвищення артеріального тиску

*Клінічне дослідження профілактики гіперплазії ендометрія: «часто»

** Клінічне дослідження профілактики гіперплазії ендометрія: «дуже часто».

Вагітність, післяпологовий та перинатальний період

Якщо жінка із встановленою системою Мірена завагітніла, існує підвищений

відносний ризик позаматкової вагітності.

Репродуктивна система

Статевий партнер жінки, якій встановили систему Мірена, може відчувати нитки системи під час статевого акту.

Молочні залози

При застосуванні системи Мірена за таким показанням як «Місцева терапія прогестагенами під час замісного лікування естрогенами », наявні дані є недостатніми для підтвердження або спростування ризику розвитку раку молочної залози. Випадки раку молочної залози були зафіксовані (частота невідома, див. розділ «Особливості застосування»).

Травми, отруєння та процедурні ускладнення

З клінічних випробувань системи Мірена було виключено жінок, що годують груддю. За даними великого постмаркетингового дослідження з безпеки застосування системи Мірена визначено підвищений ризик перфорації в жінок, що годують груддю (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції, про які повідомлялося у зв’язку з введенням або видаленням системи Мірена: біль, кровотеча під час процедури введення або видалення, вазовагальні реакції, такі як запаморочення або непритомність, асоційовані з введенням системи.

Процедура введення системи може спровокувати напад у пацієнтів з епілепсією.

Були повідомлення про випадки сепсису (включаючи сепсис, етіологічним чинником якого є стрептокок групи А), що асоціювався з введенням внутрішньоматкових пристроїв (див. розділ «Особливості застосування»).

Також були повідомлення про такі побічні реакції, як нервозність, зміна настрою, ендометрит, набряки, збільшення маси тіла.

Передозування.

Неможливе.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування системи Мірена протипоказано у період вагітності або у разі підозри на вагітність.

Якщо жінка завагітніла при встановленій системі Мірена, рекомендується видалити систему, оскільки будь-який внутрішньоматковий контрацептив, що залишиться у матці під час вагітності, збільшує ризик викидня та передчасних пологів. Видалення системи Мірена або пальпація матки може призвести до спонтанного аборту. Якщо внутрішньоматковий контрацептив обережно видалити неможливо, слід розглянути питання про переривання вагітності. Якщо жінка бажає зберегти вагітність і не має можливості видалити систему, її слід поінформувати про ризик для дитини і можливі наслідки передчасних пологів. Перебіг такої вагітності потребує ретельного нагляду. Слід виключити позаматкову вагітність. Лікар повинен порадити жінці інформувати його про всі симптоми, що можуть бути пов´язані з ускладненнями вагітності, наприклад, судомний біль у черевній порожнині з підвищенням температури.

Через внутрішньоматкове введення не можна повністю виключити вірилізацію внаслідок локального впливу гормону. Завдяки високій контрацептивній ефективності клінічний досвід результатів вагітностей із системою Мірена обмежений, однак на даний момент не було виявлено вроджених вад у дітей внаслідок використання матерями системи Мірена у випадках, коли вагітність тривала при встановленій системі Мірена.

Близько 0,1 % від дози левоноргестрелу виявляли у грудному молоці жінок, які годують груддю, однак ризик впливу на дитину дози речовини, що вивільняється з системи Мірена, встановленої у порожнині матки, малоймовірний. Шкідливого впливу на ріст і розвиток дитини при застосуванні системи через шість тижнів після пологів не було виявлено. Методи з використанням тільки прогестагенів продемонстрували відсутність впливу на кількість чи якість грудного молока. Випадки маткової кровотечі у жінок, які користуються системою Мірена у період годування груддю, були поодинокими.

Після видалення системи Мірена фертильність жінки відновлюється.

Діти.

Безпека та ефективність системи Мірена була встановлена у жінок репродуктивного віку. Препарат не показаний для застосування до настання менархе.

Особливі заходи безпеки.

Інструкція щодо використання

Систему Мірена має вводити лікар в асептичних умовах.

Система Мірена надходить у продаж у стерильному пакеті, який слід розкривати безпосередньо перед встановленням системи. Не можна повторно стерилізувати та повторно використовувати. Тільки для одноразового використання! При процедурах із системою без упаковки слід дотримуватись асептичних застережних заходів. Якщо захисний шар упаковки був пошкоджений, внутрішньоматкову систему, не використовуючи, слід утилізувати як медичні відходи. Не вводити після закінчення терміну придатності. Для визначення часу введення – див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Особливості застосування.

При наявності будь-якого із зазначених нижче станів або захворювань систему Мірена можна застосовувати лише після консультації відповідного спеціаліста. Якщо подібні симптоми виникли вперше, слід розглянути питання про доцільність видалення системи:

· мігрень, фокальна мігрень, що супроводжується асиметричними порушеннями зору або іншими симптомами, що свідчать про транзиторну церебральну ішемію;

· надзвичайно сильний головний біль;

· жовтяниця;

· значне підвищення артеріального тиску;

• тяжкі серцево-судинні захворювання, такі як тромбоз глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії, інсульт або інфаркт міокарда.

У разі виникнення симптомів, які вказують на ретинальний тромбоз, таких як часткова або повна втрата зору, причина якої не встановлена, проптоз або диплопія, набряк диску зорового нерва або ураження судин сітківки, слід негайно здійснити відповідні діагностичні та лікувальні заходи.

Деякі з останніх епідеміологічних досліджень показали, що у жінок, що приймають лише прогестерон-вмісні контрацептивні таблетки, може бути дещо підвищеним ризик розвитку венозної тромбоемболії, однак це підвищення в дослідженнях не було статистично значимим. Тим не менш, необхідно вжити негайні відповідні діагностичні і терапевтичні заходи при появі ознак чи симптомів тромбозу. Оцінка співвідношення ризик/користь щодо подальшого використання внутрішньоматкової системи Мірена повинна проводитися у кожному окремому випадку тромбозу. Припинення використання внутрішньоматкової системи Мірена також повинне бути розглянуте в разі довгострокової іммобілізації через операцію або хворобу. Жінки в анамнезі з тромбоемболічними порушеннями повинні бути інформовані про можливість рецидиву.

Симптоми венозного або артеріального тромбозу можуть включати: односторонній біль в нозі і / або набряк; раптовий сильний біль у грудях з / або без іррадіації в ліву руку, раптову задишку, раптовий початок кашлю, будь-який незвичний, сильний, тривалий головний біль, раптову часткову або повну втрату зору, диплопію, нерозбірливу мову або афазію, запаморочення, колапс з / або без фокального епілептичного припадку; слабкість або дуже значне раптове оніміння одного боку або однієї частини тіла; рухові порушення; «гострий» живіт.

Немає єдиної думки щодо можливої ролі варикозного розширення вен та поверхневого тромбофлебіту у розвитку тромбоемболії.

Систему Мірена можна використовувати з обережністю жінкам з уродженими захворюваннями серця або вадами клапанів серця при наявності ризику розвитку інфекційного ендокардиту. Таким пацієнткам слід призначати профілактичне лікування антибіотиками перед введенням або видаленням внутрішньоматкової системи (ВМС).

Низькі дози левоноргестрелу можуть вплинути на глюкозотолерантність, тому у пацієнток, хворих на діабет, які застосовують Мірену, слід контролювати концентрацію глюкози в крові. Проте зазвичай немає потреби змінювати терапевтичний режим у жінок, хворих на діабет, які використовують систему Мірена.

Нерегулярні кровотечі можуть маскувати певні симптоми та ознаки наявності поліпів або раку ендометрія, у цих випадках слід розглянути питання про проведення діагностики.

Мірена не є методом першого вибору для молодих жінок, у яких не було вагітностей, чи для жінок у постменопаузі з вираженою атрофією матки.

Згідно з наявними даними, застосування системи Мірена не підвищує ризику виникнення раку молочної залози у жінок, молодших 50 років, до менопаузи. У зв’язку з обмеженою експозицією у клінічних дослідженнях системи Мірена за таким показанням як «Профілактика гіперплазії ендометрія під час замісної терапії естрогенами», наявні дані є недостатніми для підтвердження або спростування ризику розвитку раку молочної залози при застосуванні даного лікарського засобу за цим показанням.

Медичне обстеження/консультація

Перед введенням жінку слід поінформувати про ефективність, ризик і побічні ефекти при застосуванні системи Мірена. Слід провести фізикальне обстеження пацієнтки, в тому числі органів малого таза, молочних залоз та цитологічне дослідження цервікального мазка. Слід виключити наявність вагітності та захворювань, що передаються статевим шляхом, і вилікувати інфекційні захворювання статевих шляхів. Слід визначити розташування матки та розмір порожнини матки. Особливо важливо розмістити Мірену у зоні дна матки, щоб забезпечити однаковий вплив прогестагену на всю поверхню ендометрія, запобігти експульсії та досягти максимальної ефективності. Таким чином, слід ретельно дотримуватись інструкцій для введення системи (див розділ «Спосіб застосування і дози»). Оскільки техніка введення цієї системи відрізняється від техніки введення інших внутрішньоматкових протизаплідних засобів, слід звернути особливу увагу на оволодіння технікою правильного встановлення системи. Введення та видалення системи можуть спричинити біль та кровотечу. Процедура може спричиняти запаморочення як вазовагальну реакцію або напад у хворих на епілепсію.

Жінка повинна пройти повторний огляд через 4-12 тижнів після введення системи та раз на рік у подальшому або частіше, якщо виникнуть медичні показання.

У перші місяці терапії часто спостерігаються нерегулярні кровотечі/кровомазання, тому перед введенням системи Мірена рекомендується виключити патологію ендометрія. Якщо жінка продовжує користуватися системою Мірена, що була введена раніше з метою контрацепції, слід виключити патологію ендометрія у разі виникнення патологічних кровотеч після призначення замісної терапії естрогенами. Якщо нерегулярні кровотечі розвинулися протягом тривалого використання системи, слід також вжити відповідних діагностичних заходів.

· Оліго/аменорея

Серед жінок репродуктивного віку, які користуються системою Мірена, у 57 % поступово розвинулася олігоменорея, а у 16 % – аменорея. Якщо у жінки через шість тижнів після останньої менструації не настає нова менструація, слід провести тест на вагітність. Якщо не спостерігається інших симптомів вагітності, немає потреби проводити повторний тест на вагітність у жінок з аменореєю.

Коли Мірена застосовується у комбінації з безперервною замісною терапією естрогенами, у більшості жінок протягом першого року поступово зникають менструації.

У зв’язку з вираженою місцевою дією левоноргестрелу на ендометрій останній не реагує на естрогени - і, таким чином, проліферації ендометрію не відбувається. Тривалість та інтенсивність менструальної кровотечі скорочується. При порівнянні жінок з різними варіантами менструальної кровотечі не було виявлено явної різниці між розвитком фолікулу, між овуляцією або продукуванням естрадіолу чи прогестерону. Протягом перших трьох місяців використання системи інтенсивність менструальної кровотечі у жінок, в яких спостерігалася менорагія, знизилася на 88 %. У результаті скорочення менструальної кровотечі підвищився рівень гемоглобіну. Протягом періоду спостереження, який тривав більше 12 місяців, аменорея розвилася більш, ніж у 50 % жінок, які користувалися системою Мірена в комбінації із замісною терапією естрогенами. Протягом перших трьох місяців використання системи нерегулярні менструальні кровотечі та кровомазання були достатньо поширеним явищем.

· Інфекційні захворювання органів таза

Трубка для введення системи запобігає забрудненню системи мікроорганізмами у процесі введення, пристрій для введення також сконструйований для зведення до мінімуму ризику виникнення інфекційних захворювань. Результати кількох досліджень дають змогу припускати, що рівень розвитку інфекційних захворювань органів малого таза нижчий у жінок, які застосовують систему Мірена, ніж у жінок, які використовують мідні внутрішньоматкові пристрої.

Доведено, що фактором ризику розвитку запалення органів таза є наявність у жінки кількох статевих партнерів. Інфекційні захворювання органів таза можуть призвести до серйозних наслідків, вплинути на репродуктивну функцію і підвищити ризик виникнення позаматкової вагітності.

Якщо у жінки спостерігається рецидив ендометриту або інфекційного захворювання органів таза чи гостре тяжке запалення або таке, що не піддається лікуванню протягом кількох днів, систему Мірена слід видалити.

Необхідно провести бактеріологічні дослідження та рекомендується спостерігати за пацієнткою навіть при наявності окремих симптомів інфекційного захворювання.

На підставі досвіду, отриманого в жінок, які використовували мідні внутрішньоматкові системи, виявилося, що ризик інфекційних захворювань тазових органів є більшим протягом першого місяця використання засобу, та пізніше знижується.

Після застосування будь-яких внутрішньоматкових пристроїв, як і при проведенні інших гінекологічних чи хірургічних маніпуляцій, можливий розвиток важких інфекцій чи сепсису (включаючи сепсис, етіологічним чинником якого є стрептокок групи А), хоча вірогідність даних ускладнень є вкрай малою.

Експульсія

Симптомами часткової або повної експульсії будь-якого внутрішньоматкового пристрою можуть бути біль і кровотеча. Проте система може вийти з порожнини матки і непомітно для жінки. Часткова експульсія системи Мірена з матки може знизити її ефективність. Оскільки Мірена сприяє зменшенню кількості менструальних виділень, їх посилення може бути ознакою експульсії.

Систему Мірена, що змістилася, слід видалити. Тоді ж можна ввести нову систему.

Жінку слід проконсультувати, як перевіряти наявність ниток системи Мірена.

· Перфорація

У поодиноких випадках, найчастіше під час введення, внутрішньоматковий контрацептив може проникнути у стінку або шийку матки чи проткнути її. Таку систему необхідно видалити. Ризик перфорацій збільшується у період годування груддю, може збільшуватися при введенні у післяпологовий період (див. розділ «Спосіб застосування та дози») та у жінок з фіксованим загином матки у ретропозиції.

· Позаматкова вагітність

Жінки з попередніми позаматковими вагітностями, хірургічними операціями на трубах або інфекційними захворюваннями органів таза в анамнезі належать до групи підвищеного ризику позаматкової вагітності. Можливість позаматкової вагітності слід розглянути у разі появи болю в нижній частині черевної порожнини, особливо у разі відсутності менструацій, або якщо кровотечі з’являються у жінки, в якої була аменорея. Рівень позаматкових вагітностей у жінок, які застосовують систему Мірена, становить приблизно 0,1 % рік. Цей показник нижчий, ніж показник у жінок, які не користуються контрацептивами взагалі (0,3-0,5 % на рік). Абсолютний ризик позаматкової вагітності у жінок, які застосовують систему Мірена, низький. Проте якщо жінка зі встановленою системою Мірена вагітніє, відносний ризик позаматкової вагітності є підвищеним.

· Відсутні нитки

Якщо під час наступного огляду нитки видалення візуально відсутні у шийці матки, слід виключити вагітність. Нитки, можливо, увійшли в матку або шийку матки та можуть знову з´явитися під час наступної менструації. Якщо вагітність була виключена, місцезнаходження ниток можна визначити обережним зондуванням відповідним інструментом. Якщо знайти нитки не вдається, система, можливо, вийшла. Щоб упевнитись у правильному розташуванні системи, можна скористатися ультразвуковою діагностикою. Якщо можливості провести ультразвукове обстеження немає або ультразвукове обстеження не дало бажаних результатів, для визначення розміщення системи Мірена можна скористатися рентгенологічним дослідженням.

· Кісти яєчників

Через те, що контрацептивний ефект системи Мірена головним чином пов'язаний з місцевою дією прогестину, у жінок репродуктивного віку зазвичай зберігаються овуляторні цикли. Іноді атрезія фолікула затримується і розвиток фолікула може продовжуватися. Такі збільшені фолікули клінічно не можна відрізнити від кіст яєчника. Кісти яєчників були діагностовані у приблизно 7 % жінок, які користувалися системою Мірена. Більшість таких фолікулів безсимптомні, хоча деякі можуть супроводжуватися тазовими болями або диспареунією.

У більшості випадків кісти яєчників зникають спонтанно протягом двох-трьох місяців спостереження. Якщо цього не відбулося, рекомендується регулярно проводити ультразвукові обстеження або інші діагностичні/терапевтичні процедури. У поодиноких випадках може виникнути потреба у хірургічному втручанні.

· Репродуктивна функція

Після видалення системи Мірени репродуктивна функція відновлюється.

Пацієнти літнього віку

Система Мірена не досліджувалася у жінок віком від 65 років.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Мірена протипоказана жінкам із захворюванням печінки у гострій стадії або пухлиною печінки.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Мірена не вивчалася у жінок з нирковою недостатністю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Вплив невідомий.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Метаболізм прогестагенів може прискорюватися при одночасному застосуванні речовин, які індукують ферменти, що беруть участь у метаболізмі лікарських засобів, особливо ферменти цитохрому Р 450 залежної системи, такі як протисудомні засоби (наприклад фенобарбітал, фенотоїн, карбамазепін) та препарати для лікування інфекційних захворювань (наприклад рифампіцин, рифабутин, невірапін, ефавіренц). Вплив цих ліків на контрацептивну ефективність системи Мірена невідомий, однак з огляду на локальний механізм дії препарату вважається, що він незначний.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Левоноргестрел — прогестаген, що широко застосовується у гінекології як прогестагеновий компонент у пероральних контрацептивах та у замісній гормональній терапії або самостійно для контрацепції у таблетках, що містять тільки прогестаген, та у підшкірних імплантах. Левоноргестрел можна також вводити у порожнину матки за допомогою внутрішньоматкових систем. Це дає змогу застосовувати дуже малі дози, оскільки гормон виділяється безпосередньо в цільовий орган.

Мірена характеризується головним чином місцевою дією прогестагену у порожнині матки. Висока концентрація левоноргестрелу в ендометрії зменшує експресію естрогенових та прогестогенових рецепторів ендометрія, завдяки чому ендометрій стає нечутливим до циркулюючого естрадіолу, а також спостерігається значний антипроліферативний ефект. Під час застосування системи Мірена спостерігалися морфологічні зміни ендометрія та слабка локальна реакція на чужорідне тіло. Згущення цервікального слизу запобігає проходженню сперми по цервікальному каналу. Локальне середовище матки та маткових труб пригнічує рухливість і функцію сперматозоїдів, запобігаючи заплідненню. У деяких жінок пригнічується овуляція.

Дослідження контрацептивної ефективності внутрішньоматкової системи Мірена проводилися у 5 великих клінічних дослідженнях за участю 3330 жінок.

Використання внутрішньоматкової системи Мірена не впливає на фертильність у майбутньому. У близько 80 % жінок, які бажали завагітніти, вагітність наставала протягом 12 місяців після видалення системи.

Характер менструацій є наслідком прямої дії левоноргестрелу на ендометрій і не відображає яєчникового циклу. Чіткої різниці у розвитку фолікулів, овуляції або продукуванні естрадіолу та прогестерону у жінок з різним характером менструальних виділень немає. У процесі інактивації проліферації ендометрія у початковій фазі застосування протягом перших місяців можуть посилитись кровомазання. Згодом пригнічення ендометрія призводить до скорочення тривалості та об’єму менструальних кровотеч під час застосування системи Мірена. Незначні кров’янисті виділення часто переходять в олігоменорею або аменорею. Навіть при аменореї у жінок, які використовують систему Мірена, нормально функціонують яєчники та підтримується рівень естрадіолу.

Систему Мірена можна успішно застосовувати у лікуванні ідіопатичної менорагії. У жінок з менорагією втрата крові під час менструальних кровотеч скоротилася на 62-94 % у кінці третього місяця застосування системи та на 71-95 % в кінці шостого місяця застосування системи. Застосування системи Мірена продемонструвало однакову ефективність щодо зменшення втрати крові під час менструальних кровотеч упродовж двох років порівняно з абляцією або резекцією ендометрія. Менорагія, спричинена підслизовими міомами, може давати менш виражений ефект. Унаслідок скорочення менструацій підвищується рівень гемоглобіну в крові. Мірена також полегшує дисменорею.

Ефективність системи Мірена в лікуванні менорагії та під час місцевого застосування прогестогену у зв’язку із замісною терапією естрогенами, обумовлена дією левоноргестрелу на ендометрій, яка полягає у запобіганні проліферації ендометрія. Протягом 12-місячного дослідження не повідомлялося про випадки гіперплазії ендометрія. Запобігання проліферації було однаково ефективним при прийомі естрогену перорально, трансдермально або підшкірно. Загальний рівень левоноргестрелу, який виділявся системою Мірена, є достатнім для запобігання проліферації ендометрія протягом 5 років.

Ефективність Мірени у попередженні гіперплазії ендометрія під час тривалого лікування естрогенами була однаково високою при введенні естрогену перорально та трансдермально. Частота випадків гіперплазії під час монотерапії естрогенами становить 20 %. У ході клінічних досліджень системи Мірена за участю 634 жінок у перименопаузі та у постменопаузі протягом періоду спостереження від 1 до 5 років не було зареєстровано жодного випадку гіперплазії ендометрія.

Доклінічна оцінка безпеки, проведена на підставі результатів досліджень фармакологічної безпеки, токсичності, генотоксичності та канцерогенності, не вказує на існування будь-якого специфічного ризику для людського організму при застосуванні левоноргестрелу.

Фармакокінетика.

Діючою речовиною системи Мірена є левоноргестрел. Левоноргестрел вивільняється безпосередньо у порожнину матки. In vivo швидкість вивільнення левоноргестрелу спочатку становить приблизно 20 мкг/добу і знижується до 10 мкг/добу через 5 років.

Всмоктування
Після встановлення системи левоноргестрел одразу починає виділятися у порожнину матки, що встановлено визначенням сироваткових концентрацій. Виражена місцева дії препарату у порожнині матки призводить до великого градієнта концентрації (різниця концентрації ендометрій/міометрій більш ніж 100-кратна), а також до низької концентрації левоноргестрелу в сироватці крові (градієнт ендометрій/сироватка крові > 1000-кратний). У зв’язку з низьким рівнем концентрації лікарського засобу у плазмі крові системний ефект прогестогену є мінімальним.

Розподіл

При пероральному прийомі левоноргестрел швидко та повністю всмоктується, абсолютна біодоступність становить близько 90 %. Левоноргестрел неспецифічно зв'язується з сироватковим альбуміном і специфічно з глобуліном, що зв´язує статеві стероїди (ГЗСС). У вигляді вільного стероїду перебуває тільки близько 1-2 % загальної кількості левоноргестрелу в сироватці, а 42-62 % - зв´язані ГЗСС. Під час використання системи Мірена, концентрація ГЗСС знижується. Відповідно, фракція левоноргестрелу, зв'язана з ГЗСС, знижується під час терапії, а фракція вільного гормону збільшується. Для левоноргестрелу середній об´єм розподілу становить приблизно 106 л.

Після введення системи Мірена левоноргестрел можна виявити в сироватці крові вже через 1 годину. Максимальна концентрація досягається протягом 2 тижнів після введення.

Оскільки показник вивільнення знижується, знижується концентрація левоноргестрелу в сироватці. Відповідно до зниження швидкості вивільнення, середня сироваткова концентрація левоноргестрелу знижується з 206 пг/мл через 6 місяців, до 194 пг/мл через 12 місяців, і до 131 пг/мл через 60 місяців у жінок репродуктивного віку вагою понад

55 кг.

Маса тіла і концентрації сироваткового ГЗСС впливають на системну концентрацію левоноргестрелу, тобто низька маса тіла та/або високий рівень ГЗСС призводять до підвищення концентрації левоноргестрелу. У жінок репродуктивного віку з низькою масою тіла (від 37 до 55 кг) середня сироваткова концентрація левоноргестрелу приблизно у 1,5 раза вища.

У жінок у постменопаузі при застосуванні системи Мірена в комбінації з не пероральною терапією естрогенами середня сироваткова концентрація левоноргестрелу знижується з 257 пг/мл через 12 місяців до 149 пг/мл через 60 місяців. При застосуванні системи Мірена у комбінації з пероральною терапією естрогенами сироваткова концентрація левоноргестрелу через 12 місяців збільшується до 478 пг/мл через індукцію ГЗСС при пероральному лікуванні естрогенами.

Біотрансформація

Левоноргестрел інтенсивно метаболізується. На основі досліджень, CYP3A4 є основним ферментом, що бере участь у метаболізмі левоноргестрелу, CYP2E1, CYP2C19 і CYP2C9 також можуть бути залучені в цей процес, але меншою мірою.

Виведення з організму

Загальний кліренс левоноргестрелу з плазми крові становить приблизно 1 мл/хв/кг. Тільки слідові кількості левоноргестрелу виводяться у незміненому вигляді. Метаболіти виводяться з калом і сечею у співвідношенні приблизно 1. Період напіввиведення становить приблизно 1 день.

Лінійність/нелінійність

Фармакокінетика левоноргестрелу залежить від концентрації ГЗСС, яка перебуває під впливом естрогенів і андрогенів. Під час використання системи Мірена спостерігалося зниження рівня ГЗСС приблизно на 30 %, що призводить до зниження концентрації левоноргестрелу в сироватці та вказує на нелінійну фармакокінетику левоноргестрелу щодо часу. Оскільки Мірена діє головним чином, місцево впливу на ефективність системи не очікується.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: : внутрішньоматкова система з левоноргестрелом та з інсертером (пристроєм для введення).

Внутрішньоматкова система доставки лікарських засобів, яка складається з гормон-еластомерного резервуару матриці розташованого на Т-подібному корпусі з поліетилену. Ядро резервуару на 50% складається з левоноргестрелу та на 50% з полідиметилсилоксанового еластомеру, вкрите полідиметилсилоксановою мембраною. На одному кінці Т-подібного корпусу знаходиться петля, на іншому - два плічка білого або майже білого кольору. Дві нитки видалення прикріплені до петлі. На поверхні системи не повинно бути візуально помітних часток.

Пристрій для введення складається з трубки для введення, поршня, фланця, корпуса та повзуна.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище +30° С в захищеному від вологи та прямого сонячного світла місці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Пристрій для введення запаяний в окремий блістер, одна сторона покриття легко знімається. Внутрішньоматкова система та пристрій для введення запаковані у стерильний, запаяний мішечок з маркуванням українською мовою, який поміщається в картонну пачку разом з інструкцією для медичного застосування.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Байєр Оу, Фінляндія/ Bayer Oy, Finland.

Місцезнаходження. Пансіонті, 47, 20210 Турку, Фінляндія/Pansiontie 47, 20210 Turku Finland.