ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

Рибавірин-Астрафарм

(RIBAVIRIN-ASTRAPHARM)

Склад:

діюча речовина: ribavirin;

1 капсула містить рибавірину у перерахуванні на 100 % речовину 200 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, крохмаль картопляний, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний;

склад оболонки капсули: желатин, титану діоксид (Е 171), індигокармін блакитний (Е 132), хіноліновий жовтий (Е 104).

Лікарська форма. Капсули.

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби прямої дії; нуклеозиди і нуклеотиди. Код АТС J05А B04.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування хронічного гепатиту С (HCV) у дорослих, дітей віком від 3 років та підлітків тільки у складі комбінованої терапії з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. Застосовувати Рибавірин-Астрафарм для монотерапії не дозволяється.

Інформації про безпеку або ефективність застосування рибавірину з іншими формами інтерферону (крім альфа-2b) немає.

Пацієнти, які раніше не отримували лікування.

Дорослі: у комбінації з інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b – у разі відсутності печінкової декомпенсації, при підвищеному рівні АЛТ та HCV-РНК у сироватці крові; у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b – у разі компенсованого цирозу та/або клінічно стабільної супутньої інфекції ВІЛ.

Діти віком від 3 років та підлітки: у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b – у разі відсутсності печінкової декомпенсації при наявності HCV-РНК у сироватці крові.

Якщо приймається рішення не відкладати лікування до досягнення дорослого віку, важливо враховувати, що таке комбіноване лікування спричиняє гальмування росту. Питання про оборотність такого гальмування росту залишається нез’ясованим. Рішення про лікування потрібно приймати індивідуально.

Пацієнти, які раніше отримували лікування.

Дорослі: у комбінації з інтерфероном альфа-2b – у разі попередньо позитивної реакції (нормалізація рівня АЛТ наприкінці лікування) у відповідь на монотерапію інтерфероном альфа-2b, але з подальшим рецидивом. У комбінації з пегінтерфероном альфа-2b – при неефективності попередньої монотерапії інтерфероном альфа-2b (пегільованим або непегільованим) або терапії у комбінації з рибавірином.

Протипоказання.

Гіперчутливість до рибавірину або до будь-якого компонента препарату.

Тяжкі захворювання серця, включаючи нестабільні та неконтрольовані форми, які спостерігаються протягом 6 місяців до початку лікування.

Тяжкі виснажливі захворювання.

Хронічна ниркова недостатність або кліренс креатиніну < 50 мл/хв та/або необхідність проведення гемодіалізу.

Тяжкі порушення функції печінки (ступінь В або С за класифікацією Чайлд-П’ю) або декомпенсований цироз печінки.

Гемоглобінопатії (наприклад таласемія, серпоподібно-клітинна анемія).

Супутня інфекція HCV/ВІЛ із цирозом печінки та порушенням функції печінки > 6 балів за класифікацією Чайлд-П’ю.

Аутоімунний гепатит або інші аутоімунні захворювання в анамнезі (у зв’язку з комбінацією з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b).

Спосіб застосування та дози.

Терапію повинен проводити лікар, який має досвід лікування хворих на гепатит С.

Рибавірин-Астрафарм необхідно застосовувати у комбінації або з пегінтерфероном альфа-2b, або з інтерфероном альфа-2b.

При призначенні комбінованої терапії слід керуватися також інструкціями для медичного застосування пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b.

Доза препарату залежить від маси тіла пацієнта. Рибавірин-Астрафарм капсули приймають внутрішньо, з їжею, щоденно, за 2 прийоми (вранці та ввечері).

Дорослі

Доза Рибавірину-Астрафарм залежить від маси тіла пацієнта (див. таблицю 1).

Рибавірин-Астрафарм необхідно застосовувати у комбінації або з пегінтерфероном альфа-2b (1,5 мкг/кг/тиждень), або з інтерфероном альфа-2b (3 млн. МО 3 рази на тиждень). Вибір режиму комбінованої терапії проводять індивідуально, з урахуванням очікуваної ефективності та безпеки вибраної комбінації.

Таблиця 1

Доза рибавірину залежно від маси тіла для пацієнтів з вірусним гепатитом С незалежно від генотипу або для пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією
Маса тіла пацієнта (кг)	Добова доза рибавірину	Кількість капсул по 200 мг
< 65	800 мг	4 (2 вранці, 2 ввечері)
65-80	1000 мг	5 (2 вранці, 3 ввечері)
81-105	1200 мг	6 (3 вранці, 3 ввечері)
> 105	1400 мг	7 (3 вранці, 4 ввечері)

Застосування препарату в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b.

Тривалість лікування нелікованих пацієнтів.

Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді: у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту С генотипу 1, у яких не спостерігалося зменшення HCV-РНК до рівня, нижчого від рівня визначення, або у яких не досягалася адекватна вірусологічна відповідь після 4 або 12 тижнів лікування, ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді дуже низька, тому таким пацієнтам рекомендується припинити це лікування.

Генотип 1

Пацієнтам, які продемонстрували вірусологічну відповідь на 12-му тижні лікування, терапію слід продовжувати наступні 9 місяців (у цілому 48 тижнів).

Для пацієнтів, у яких через 12 тижнів лікування рівень HCV-РНК знизився мінімум на 2 позначки порівняно з початковим періодом, потрібно провести повторну оцінку на 24 тижні лікування, і якщо рівень HCV-РНК буде нижчим від рівня визначення, то необхідно провести повний курс лікування (тобто загалом 48 тижнів). Проте якщо через 24 тижні лікування рівень HCV-РНК буде все ще перевищувати рівень визначення, необхідно припинити лікування. Для підгрупи пацієнтів з інфекцією генотипу 1 та низьким вірусним навантаженням (< 600 000 МО/мл), у яких через 4 тижні лікування не відзначається зниження HCV-РНК і через 24 тижні лікування результат аналізу для виявлення HCV-РНК залишається негативним, лікування можна або припинити після цих 24 тижнів, або продовжити протягом ще 24 тижнів (тобто загальна тривалість лікування – 48 тижнів). Але при 24-тижневій загальній тривалості лікування може збільшуватися ризик рецидиву порівняно із 48-тижневою тривалістю лікування.

Генотип 2 чи 3

Рекомендована тривалість лікування становить 24 тижні для всіх пацієнтів, крім пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією, лікування яких потрібно проводити протягом 48 тижнів.

Генотип 4

Вважається, що пацієнти, інфіковані вірусом генотипу 4, важче піддаються лікуванню; існують дані про схожість лікування цих пацієнтів і пацієнтів із генотипом 1.

Тривалість лікування для пацієнтів із супутньою ВІЛ- інфекцією.

Для пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією рекомендована тривалість лікування у дозі, залежній від маси тіла (див. таблицю 1), становить 48 тижнів, незалежно від генотипу.

Прогнозування розвитку вірусологічної відповіді у пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією.

Рання вірусологічна відповідь на 12-му тижні лікування (зниження вірусологічного навантаження на 2 log або рівень HCV-РНК нижчий від рівня визначення) є прогностичним фактором щодо розвитку стійкої вірусологічної відповіді.

Тривалість курсу лікування при повторному лікуванні.

Прогнозування розвитку стійкої вірусологічної відповіді: для всіх пацієнтів, незалежно від генотипу вірусу, у яких через 12 тижнів лікування HCV-РНК зменшився до рівня, нижчого від рівня визначення, необхідно провести 48-тижневий курс лікування. При проведенні повторного лікування у пацієнтів, у яких через 12 тижнів лікування не було вірусологічної відповіді (тобто величина HCV-РНК не зменшилася до рівня, нижчого від рівня визначення), ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді через 48 тижнів лікування є дуже низькою.

Для пацієнтів із вірусом генотипу 1, у яких немає реакції на лікування, доцільність повторного лікування тривалістю понад 48 тижнів не вивчали при проведенні комбінованої терапії за допомогою пегільованого інтерферону альфа-2b та рибавірину.

Застосування Рибавірину-Астрафарм в комбінації з інтерфероном альфа-2b.

Тривалість лікування.

Рекомендована тривалість лікування пацієнтів становить не менше 6 місяців. Під час цих клінічних досліджень, коли лікування тривало протягом 1 року, у пацієнтів, у яких не було досягнуто вірусологічної відповіді після 6 місяців лікування (рівень HCV-РНК перевищував нижчу границю визначення), ймовірність розвитку стійкої вірусологічної відповіді (величина HCV-РНК через 6 місяців після завершення лікування менша від нижнього рівня визначення) була дуже низькою.

Генотип 1

Для пацієнтів, у яких після 6 місяців лікування не виявляється HCV-РНК, необхідно продовжувати лікування протягом наступних 6 місяців (тобто загалом протягом 1 року).

Будь-який інший генотип

Для пацієнтів, у яких після 6 місяців лікування не виявляється HCV-РНК, рішення про продовження лікування до 1 року базується на інших прогностичних факторах (наприклад вік пацієнта > 40 років, чоловіча стать, наявність фіброзу).

Діти віком від 3 років (пацієнтам, маса тіла яких менше 47 кг, або тим, які не можуть ковтати капсули, призначають рибавірин 40 мг/мл у вигляді розчину для внутрішнього застосування).

Дозу Рибавірину-Астрафарм для дітей визначають за масою тіла, а дозу пегінтерферону альфа-2b та інтерферону альфа-2b визначають за площею поверхні тіла.

Доза Рибавірину-Астрафарм при застосуванні в комбінації з пегінтерфероном альфа-2b.

Рибавірин-Астрафарм у дозі 15 мг/кг на добу рекомендується застосовувати у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b для підшкірного введення у дозі 60 мкг/м² на тиждень (таблиця 2).

Доза Рибавірину-Астрафарм при застосуванні в комбінації з інтерфероном альфа-2b.

Під час клінічних досліджень, проведених для цієї групи пацієнтів, рибавірин та інтерферон альфа-2b застосовували відповідно у дозах 15 мг/кг на добу та 3 млн МО/м² 3 рази на тиждень (таблиця 2).

Таблиця 2

Доза Рибавірину-Астрафарм для дітей залежно від маси тіла при його застосуванні у комбінації з інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b
Маса тіла пацієнта (кг)	Добова доза Рибавірину-Астрафарм	Кількість капсул по 200 мг
47-49	600 мг	3 (1 вранці, 2 ввечері)
50-65	800 мг	4 (2 вранці, 2 ввечері)
> 65	Відповідає дозуванню для дорослих (таблиця 1)

Тривалість лікування дітей.

Генотип 1

Рекомендована тривалість лікування становить 1 рік. Дітям, яким проводять лікування інтерфероном альфа-2b (пегільованим або непегільованим) у комбінації з Рибавірином-Астрафарм, рекомендується відмінити таке лікування, якщо через 12 тижнів лікування рівень HCV-РНК зменшився менш ніж на 2 позначки порівняно з періодом до лікування або якщо через 24 тижні лікування все ще виявляється HCV-РНК.

Генотип 2 або 3

Рекомендована тривалість лікування становить 24 тижні.

Генотип 4

Рекомендована тривалість лікування становить 1 рік. Дітям, яким проводіть лікування пегінтерфероном альфа-2b у комбінації з Рибавірином-Астрафарм, рекомендується відмінити таке лікування, якщо через 12 тижнів лікування рівень HCV-РНК зменшився менш ніж на 2 позначки порівняно з періодом до лікування або якщо через 24 тижні лікування все ще виявляється HCV-РНК.

Модифікація дози для всіх пацієнтів.

При виникненні серйозних небажаних реакцій або відхилень у лабораторних показниках під час терапії Рибавірином-Астрафарм і пегінтерфероном альфа-2b чи інтерфероном альфа-2b необхідно скоригувати дозу кожного препарату до зникнення небажаних ефектів. Для кращого результату лікування важливо дотримуватися призначеної схеми лікування, тому дозу необхідно підтримувати на рівні, якомога ближчому до рекомендованої стандартної дози. Не можна виключити можливості негативного впливу зниження дози рибавірину на ефективність лікування.

Таблиця 3

Схема модифікації дозування для комбінованої терапії

Рекомендації щодо корекції дози залежно від лабораторних параметрів
Лабораторні параметри	Зниження добової дози тільки рибавірину (див. примітку 1), якщо:	Зниження дози тільки пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b (див. примітку 2), якщо:	Припинення комбінованого лікування у разі виявлення зазначеної нижче величини: **
Гемоглобін	< 10 г/дл	-	< 8,5 г/дл
Дорослі: вміст гемоглобіну у пацієнтів із захворюванням серця в анамнезі, при стабільному перебігу Діти: не стосується (див. «Особливості застосування»)	Вміст гемоглобіну зменшився на ³ 2 г/дл протягом будь-яких 4 тижнів під час лікування (постійне застосування зниженої дози)		< 12 г/дл через 4 тижні лікування після зниження дози
Кількість лейкоцитів	-	< 1,5 × 10^9/л	< 1,0 × 10^9/л
Кількість нейтрофілів	-	< 0,75 × 10^9/л	< 0,5 × 10^9/л
Кількість тромбоцитів	-	< 50 × 10^9/л (дорослі) < 70 × 10^9/л (діти та підлітки)	< 25 × 10^9/л (дорослі) < 50 × 10^9/л (діти та підлітки)
Вміст прямого білірубіну	-	-	2,5 х ВМН*
Вміст непрямого білірубіну	> 5 мг/дл	-	> 4 мг/дл (дорослі) > 5 мг/дл (протягом > 4 тижнів) (діти та підлітки, яким проводять лікування інтерфероном альфа-2b) або > 4 мг/дл (протягом > 4 тижнів) (діти та підлітки, яким проводять лікування пегінтерфероном альфа-2b)
Вміст креатиніну у сироватці крові	-	-	> 2,0 мг/дл
Кліренс креатиніну	-	-	Припинення застосування Рибавірину-Астрафарм, якщо кліренс креатиніну < 50 мл/хв
АЛТ/АСТ	-	-	2 х значення початкового рівня та > 10 × ВМН**

* ВМН – верхня межа норми.

** Слід керуватися інструкціями для медичного застосування пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b щодо рекомендацій стосовно зміні дози та припинення застосування інтерферону альфа-2b та пегільованого інтерферону альфа-2b.

Примітка 1. Для дорослих перший раз дозу Рибавірину-Астрафарм зменшують на 200 мг на добу (за винятком пацієнтів, які приймають дозу 1400 мг, для них дозу необхідно зменшити на 400 мг на добу). При необхідності дозу слід зменшити ще на 200 мг на добу. Пацієнти, яким зменшили дозу Рибавірину-Астрафарм до 600 мг на добу, повинні приймати 1 капсулу 200 мг вранці та 2 капсули по 200 мг ввечері.

Для дітей, яким проводять лікування Рибавірином-Астрафарм у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, перший раз дозу рибавірину зменшують до 12 мг/кг на добу, а другий раз – до 8 мг/кг на добу. Для дітей, яким проводять лікування Рибавірином-Астрафарм у комбінації з інтерфероном альфа-2b, дозу рибавірину зменшують до 7,5 мг/кг на добу.

Примітка 2. Для дорослих, яким проводять лікування Рибавірином-Астрафарм у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, перший раз дозу пегінтерферону альфа-2b зменшують до 1 мкг/кг на тиждень. При необхідності дозу пегінтерферону альфа-2b зменшують до 0,5 мкг/кг на тиждень

Для дітей, яким проводять лікування Рибавірином-Астрафарм у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, перший раз дозу пегінтерферону альфа-2b зменшують до 40 мкг/м² на тиждень, а другий раз дозу пегінтерферону альфа-2b зменшують до 20 мкг/м² на тиждень.

Для дорослих пацієнтів, а також для дітей, яким проводять лікування Рибавірином-Астрафарм у комбінації з інтерфероном альфа-2b, дозу інтерферону альфа-2b зменшують вдвічі.

Особливі групи пацієнтів.

Застосування при порушенні функції нирок. У зв’язку з вираженим зниженням кліренсу креатиніну у пацієнтів із нирковою дисфункцією фармакокінетика рибавірину у таких пацієнтів порушується. Тому рекомендовано оцінювати функцію нирок у всіх пацієнтів до початку терапії Рибавірином-Астрафарм. Пацієнтам із кліренсом креатиніну нижче 50 мл/хв не слід лікуватися Рибавірином-Астрафарм. Пацієнтам із порушенням ниркової функції слід проводити ретельний огляд стосовно розвитку анемії. Якщо концентрація креатиніну у сироватці крові збільшиться до > 2 мг/дл (таблиця 3), необхідно припинити застосування Рибавірину-Астрафарм та пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b.

Застосування при порушенні функції печінки. Фармакокінетичного впливу рибавірину на функцію печінки не виявлено. Тому для пацієнтів із печінковою недостатністю модифікація дози Рибавірину-Астрафарм не потрібна. Застосування рибавірину протипоказано при тяжкій дисфункції печінки або при декомпенсованому цирозі печінки.

Застосування пацієнтам літнього віку (³ 65 років). Явної залежності фармакокінетики рибавірину від віку немає. Однак, як і у молодших пацієнтів, рекомендовано оцінювати функцію нирок до початку терапії Рибавірином-Астрафарм.

Застосування пацієнтам віком до 18 років. Рибавірин-Астрафарм у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b призначають дітям віком від 3 років. Вибір схеми лікування залежить від індивідуальних характеристик пацієнта. Безпеку та ефективність Рибавірину-Астрафарм комбінації з іншими формами інтерферону (крім альфа-2b) для цієї категорії пацієнтів не оцінювали.

Застосування пацієнтам із супутньою ВІЛ-інфекцією. У пацієнтів, які отримують терапію нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази у комплексі з комбінацією рибавірину з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b, може зростати ризик виникнення мітохондріальної токсичності, лактоацидозу та печінкової недостатності. При призначенні такої терапії слід також керуватися інструкцією для медичного застосування відповідних антиретровірусних препаратів.

Побічні реакції.

Дорослі .

Інфекції та інвазії: вірусна інфекція, фарингіт, бактеріальна інфекція (включаючи сепсис), грибкова інфекція, грип, інфекція дихальних шляхів, бронхіт, простий герпес, синусит, середній отит, риніт, інфекція сечовивідних шляхів, інфекція у місці ін’єкції, пневмонія.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи): невизначене новоутворення.

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, нейтропенія, гемолітична анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лімфаденопатія, лімфопенія, апластична анемія, справжня еритроцитарна аплазія, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, тромботична тромбоцитопенічна пурпура.

З боку імунної системи: алергічна гіперчутливість, саркоїдоз, ревматоїдний артрит (новий або загострений), синдром Фогта-Коянагі-Хараді, системний червоний вовчак, васкуліт, реакції гострої гіперчутливості, включаючи кропив’янку, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксію.

З боку ендокринної системи: гіпотиреоз, гіпертиреоз.

Метаболічні порушення: анорексія, гіперглікемія, гіперурикемія, гіпокальціємія, дегідратація, збільшення апетиту, цукровий діабет, гіпертригліцеридемія.

Психічні порушення: депресія, неспокій, емоційна нестабільність, безсоння, суїцидальні думки, психоз, агресивна поведінка, сплутаність свідомості, ажитація, гнів, зміна настрою, незвична поведінка, нервозність, порушення сну, зниження лібідо, апатія, незвичні сни, плаксивість, спроба самогубства, напад паніки, галюцинації, біполярний розлад, суїцид, думки про вбивство, манії, зміна розумового статусу.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, сухість у роті, зниження концентрації уваги, амнезія, порушення пам’яті, мігрень, атаксія, парестезія, дисфонія, втрата смакових відчуттів, гіпестезія, гіперестезія, артеріальна гіпертензія, сонливість, погіршення уваги, тремор, дисгевзія, нейропатія, периферична нейропатія, напади (судоми), цереброваскулярна геморагія, цереброваскулярна ішемія, енцефалопатія, полінейропатія, лицьовий параліч, мононейропатія.

З боку органів зору: погіршення зору, нечіткість зору, кон’юнктивіт, подразнення очей, біль в очах, порушення з боку слізних залоз, сухість очей, кровотеча у сітківці, ретинопатії (включаючи макулярний набряк), оклюзія артерії сітківки, оклюзія вени сітківки, неврит зорового нерва, папілярний набряк, зниження гостроти зору або поля зору, ексудати із сітківки.

З боку органів слуху: вертиго, ослаблення/втрата слуху, шум у вухах, біль у вухах.

З боку серцево-судинної системи: пальпітація, тахікардія, артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, припливи крові до обличчя, інфаркт міокарда, кардіоміопатія, аритмія, васкуліт, ішемічна хвороба серця, периферична ішемія, перикардіальний випіт, перикардит.

З боку органів дихання: задишка, кашель, носова кровотеча, порушення дихання, застій у дихальних шляхах, застій у синусах, закладеність носа, ринорея, посилення секреції верхніх дихальних шляхів, біль у горлі та глотці, непродуктивний кашель, легеневий інфільтрат, пневмоніт, інтерстиціальний пневмоніт.

З боку травного тракту: діарея, блювання, нудота, біль у животі, виразковий стоматит, стоматит, виразки у роті, коліт, біль у правому верхньому підребер’ї, диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс, глосит, хейліт, здуттяя живота, кровотеча ясен, гінгівіт, часті рідкі випорожнення, зубний біль, запор, метеоризм, панкреатит, біль у роті, ішемічний коліт, виразковий коліт, порушення з боку пародонту, стоматологічні порушення.

З боку гепатобіліарної системи: гепатомегалія, жовтяниця, гіпербілірубінемія, гепатотоксичність (включаючи летальні випадки).

З боку шкіри: облисіння, свербіж, сухість шкіри, висипання, псоріаз, посилення псоріазу, екзема, реакція фоточутливості, макулопапульозні висипання, еритематозні висипання, нічна пітливість, гіпергідроз, дерматит, акне, фурункул, еритема, кропив’янка, синець, підвищена пітливість, незвична структура волосся, порушення з боку нігтів, шкірний саркаїдоз, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема.

З боку кістково-м’язової системи: артралгія, міалгія, кістково-м’язовий біль, артрит, біль у спині, судоми м’язів, біль у кінцівках, біль у кістках, слабкість м’язів, рабдоміоліз, міозит.

З боку сечовидільної системи: часте сечовипускання, поліурія, сеча незвичного кольору, порушення функції нирок, ниркова недостатність, нефротичний синдром.

З боку репродуктивної системи: жінки: аменорея, менорагія, порушення менструального циклу, дисменорея, біль у грудях, порушення з боку яєчників, вагінальні порушення; чоловіки –імпотенція, простатит, еректильна дисфункція, статева дисфункція (не визначена).

Системні порушення та реакції у місці ін’єкції: запалення у місці ін’єкції, підвищена втомлюваність, озноб, пірексія, грипоподібні симптоми, астенія, дратівливість, біль у грудях, дискомфорт у грудях, периферичний набряк, нездужання, біль у місці ін’єкції, незвичне самопочуття, спрага, набряк обличчя, некроз у місці ін’єкції.

Лабораторні показники: зменшення маси тіла, шум у серці.

Більшість випадків анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії були слабко вираженими (І-ІІ ступінь за класифікацією ВООЗ). Кілька випадків більш вираженої нейтропенії спостерігалися у пацієнтів, яким проводили лікування рибавірином і пегінтерфероном альфа-2b. Серед пацієнтів із підвищеним рівнем сечової кислоти у дуже невеликої кількості пацієнтів, яким проводили комбіноване лікування, з’явилися клінічні ознаки подагри, але у жодному такому випадку не потрібно було змінювати дозу.

Пацієнти із супутньою ВІЛ-інфекцією.

У пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією, які приймали рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, іншими побічними реакціями (які не спостерігалися у пацієнтів із моноінфекцією вірусного гепатиту С) були такі: оральний кандидоз, набута ліподистрофія, зниження кількості лімфоцитів CD4, зниження апетиту, збільшення рівня гама-глютамілтрансферази, біль у спині, збільшення рівня амілази у крові, збільшення рівня молочної кислоти у крові, цитолітичний гепатит, збільшення рівня ліпази та біль у кінцівках.

Мітохондріальна токсичність.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, яким проводять ВААРТ та комплексне лікування рибавірином для усунення супутньої інфекції, спричиненої вірусом гепатиту С, відзначалися випадки мітохондріальної токсичності та молочнокислого ацидозу.

Лабораторні показники у пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією.

У пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією частіше виникали такі ознаки гематологічної токсичності як нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія, але у більшості випадків такі порушення зникали при зміні дози і не вимагали дострокового припинення лікування. Гематологічні порушення частіше виникали у пацієнтів, які приймали рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, порівняно з пацієнтами, які приймали рибавірин у комбінації з інтерфероном альфа-2b.

Зменшення кількості лімфоцитів CD4.

Лікування рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b протягом перших 4 тижнів супроводжувалося зменшенням абсолютної кількості клітин CD4+, але при цьому відносна кількість клітин CD4+ не зменшувалася. Таке зменшення абсолютної кількості клітин CD4+ було оборотним після зниження дози або припинення лікування. Застосування рибавірину у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b не супроводжувалося помітним негативним впливом на контроль віремії ВІЛ протягом періоду лікування або подальшого спостереження. Дані про безпеку для пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією, з показником CD4 < 200 клітин/мкл є обмеженими.

Діти.

У комбінації з пегінтерфероном альфа-2b.

Профіль побічних реакцій у дітей в основному схожий з таким у дорослих пацієнтів, але деякі побічні реакції є специфічними для дитячого віку і стосуються затримки росту. Спостерігалася затримка росту, оборотність якої невідома. Під час лікування зниження маси тіла і затримка росту були дуже частими явищами, а також спостерігалося гальмування швидкості росту.

Ступінь зниження росту був найбільшим у дітей препубертатного віку.

Найчастішими побічними реакціями у всіх пацієнтів були пірексія, головний біль, нейтропенія, підвищена втомлюваність, анорексія та еритема у місці ін’єкції. Більшість побічних реакцій, про які повідомлялося, були слабко або помірно вираженими. Сильно виражені побічні реакції включали біль у місці ін’єкції, біль у кінцівках, головний біль, нейтропенію та пірексію. Важливими побічними реакціями, що виникали у період лікування були нервозність, агресія, гнів, депресія/депресивний настрій та гіпотиреоз.

У комбінації з інтерфероном альфа-2b.

Профіль побічних реакцій у групі дітей загалом був схожим з таким у дорослих пацієнтів, але деякі побічні реакції були специфічними для дитячого віку і стосувалися затримки росту. Протягом 48-тижневого комбінованого лікування інтерфероном альфа-2b і рибавірином спостерігалася затримка росту, оборотність якої невідома. Зокрема, у період від початку лікування до завершення періоду тривалого спостереження ступінь зниження середнього процентилю росту був найбільшим у дітей препубертатного віку.

Крім того, протягом періоду лікування і 6-місячного періоду спостереження після лікування у дітей частіше відзначалися думки про самогубство і спроби самогубства, ніж у дорослих пацієнтів. У дітей, як і у дорослих пацієнтів, також спостерігалися інші психічні розлади (наприклад депресія, емоційна нестабільність і сонливість). Крім того, у дітей частіше, ніж у дорослих пацієнтів, виникали реакції у місці ін’єкції, пірексія, анорексія, блювання та емоційна нестабільність.

Нижче наводяться побічні реакції, які спостерігалися у дітей, яким проводили лікування рибавірином у комбінації з інтерфероном альфа-2b або пегінтерфероном альфа-2b.

Інфекції та інвазії: вірусна інфекція, фарингіт, грибкова інфекція, бактеріальна інфекція, легенева інфекція, назофарингіт, стрептококовий фарингіт, середній отит, синусит, абсцес зуба, грип, оральний герпес, простий герпес, інфекція сечовивідних шляхів, вагініт, гастроентерит, пневмонія, аскаридоз, ентеробіоз, оперізуючий лишай, целюліт.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи): невизначене новоутворення.

З боку системи крові: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лімфаденопатія.

З боку ендокринної системи: гіпотиреоз, гіпертиреоз, вірилізм.

Метаболічні порушення: анорексія, підвищення апетиту, зниження апетиту, гіпертригліцеридемія, гіперурикемія.

Психічні порушення: депресія, безсоння, емоційна нестабільність, суїцидальні думки, агресія, сплутаність свідомості, схильність до афекту, зміна поведінки, ажитація, сомнамбулізм, тривога, зміна настрою, неспокій, нервозність, порушення сну, незвичні сни, апатія, незвична поведінка, депресивний настрій, емоційні розлади, страх, нічні кошмари.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення, гіперкінезія, тремор, дисфонія, парестезія, гіпестезія, гіперестезія, зниження концентрації уваги, сонливість, погіршення уваги, погана якість сну, невралгія, летаргія, психомоторна гіперактивність.

З боку органів зору: кон’юнктивіт, біль в очах, порушення з боку слізних залоз, геморагія у кон’юнктиві, свербіж очей, кератит, нечіткість зору, фотофобія.

З боку органів слуху: вертиго.

З боку серцево-судинної системи: тахікардія, пальпітація, блідість, хвороба Рейно, припливи крові до обличчя, артеріальна гіпотензія.

З боку системи дихання: задишка, тахіпное, носова кровотеча, кашель, закладеність носа, подразнення у носі, ринорея, чхання, біль у горлі та глотці, тяжке дихання, дискомфорт у носі.

З боку травного тракту: біль у животі, біль у верхній частині живота, блювання, діарея, нудота, виразки у роті, ульцеративний стоматит, стоматит, афтозний стоматит, диспепсія, хейліт, глосит, гастроезофагеальний рефлюкс, ректальне порушення, шлунково-кишкові розлади, запор, часті рідкі випорожнення, зубний біль, стоматологічне порушення, дискомфорт у шлунку, біль у роті, гінгівіт.

З боку гепатобіліарної системи: порушення функції печінки, гепатомегалія.

З боку шкіри: облисіння, висипання, свербіж, реакція фоточутливості, макулопапульозний висип, екзема, гіпергідроз, акне, порушення з боку нігтів, зміна кольору шкіри, сухість шкіри, еритема, синець, пігментація, атопічний дерматит, ексфоліація шкіри.

З боку кістково-м’язової системи: артралгія, міалгія, кістково-м’язовий біль, біль у кінцівках, біль у спині, контрактура м’яза.

З боку сечовидільної системи: енурез, порушення сечовипускання, нетримання сечі, протеїнурія.

З боку репродуктивної системи: дівчата – аменорея, менорагія, порушення менструального циклу, вагінальні порушення, дисменорея; хлопці – біль у яєчках.

Системні порушення та реакції у місці ін’єкції: запалення у місці ін’єкції, еритема у місці ін’єкції, біль у місці ін’єкції, підвищена втомлюваність, озноб, пірексія, грипоподібні симптоми, астенія, нездужання, дратівливість, біль у грудях, набряки, біль, свербіж у місці ін’єкції, висипання у місці ін’єкції, сухість у місці ін’єкції, відчуття холоду, дискомфорт у грудях, набряк обличчя, затвердіння у місці ін’єкції.

Лабораторні показники: зменшення швидкості росту (знижений ріст і/або маса тіла для даного віку), збільшення рівня тиреоїдстимулюючого гормону у крові, збільшення рівня тироглобуліну, наявність антитиреоїдних антитіл.

Передозування.

Відомий максимальний рівень передозування рибавірином становив 10 г (50 капсул по 200 мг) разом із 39 млн МО інтерферону альфа-2b у вигляді розчину для ін’єкцій (13 підшкірних ін’єкцій по 3 млн МО). Таку кількість з метою самогубства прийняв пацієнт протягом дня. Пацієнт спостерігався 2 дні у відділенні невідкладної терапії; за цей час жодних побічних реакцій, пов’язаних з передозуванням, відзначено не було.

Лікування: терапія симптоматичная. Гемодіаліз неефективний для виведення препарату.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування Рибавірину-Астрафарм протипоказане під час вагітності.

Необхідно уникати вагітності під час лікування препаратом. Прийом препарату не слід розпочинати, якщо не був отриманий негативний результат тесту на вагітність безпосередньо перед початком лікування. Жінки репродуктивного віку та їхні статеві партнери повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами під час лікування та протягом 4 місяців після завершення лікування; а протягом цього періоду потрібно щомісячно проводити стандартний тест на вагітність. Якщо жінка завагітніє під час лікування або протягом 4 місяців після завершення лікування, то їй потрібно надати інформацію про значний ризик тератогенної дії рибавірину на плід.

Чоловіки-пацієнти та їхні статеві партнерки: слід використовувати ефективні засоби контрацепції для попередження вагітності у партнерок чоловіків, які лікуються Рибавірином-Астрафарм. Рибавірин накопичується у клітинах і дуже повільно виводиться з організму. Залишається невідомим можливий тератогенний або генотоксичний вплив рибавірину, який міститься у спермі, на ембріон/плід людини. Пацієнти чоловічої статі та їхні партнерки репродуктивного віку повинні користуватися ефективними контрацептивними засобами під час

лікування Рибавірином-Астрафарм та протягом 7 місяців після завершення лікування. Чоловіки-пацієнти повинні використовувати презерватив для запобігання потраплянню сперми, якщо їхня партнерка вагітна.

Годування груддю: препарат протипоказаний. Через можливий розвиток побічних реакцій у дитини годування груддю необхідно припинити до початку лікування.

Діти.

Ріст та розвиток. У дітей віком від 3 до 17 років під час лікування інтерфероном (стандартним або пегільованим) у комбінації з рибавірином, яке тривало до 48 тижнів, часто спостерігалися зниження маси тіла та затримка росту. Дані, отримані протягом найбільш тривалого періоду комбінованої терапії дітей стандартним інтерфероном та рибавірином, також вказують на значну затримку росту у 21 % дітей, незважаючи на припинення лікування більш ніж 5 років тому.

Індивідуальна оцінка співвідношення користі та ризику. Очікувану користь лікування потрібно ретельно оцінити.

Важливо враховувати те, що комбінована терапія спричиняє затримку росту, оборотність якої не визначена.

Необхідно оцінювати ризик, враховуючи перебіг хвороби, наприклад ознаки прогресування хвороби (наявність фіброзу), супутні захворювання, які можуть посилити прогресування хвороби (наприклад супутня ВІЛ-інфекція), а також прогностичні фактори розвитку реакції у відповідь на лікування (генотип HCV і вірусне навантаження).

Для зниження ризику затримки росту лікування дитини, якщо це можливо, рекомендується проводити після завершення статевого дозрівання. Дані про довгостроковий вплив препарату на статеве дозрівання відсутні.

Контроль функції щитовидної залози. Перед початком терапії інтерфероном альфа-2b необхідно визначати рівень ТТГ. Будь-які відхилення тиреоїдної функції, які було виявлено у цей час, необхідно скоригувати традиційною терапією. Якщо вміст ТТГ вдається підтримувати медикаментозною терапією на нормальному рівні, лікування інтерфероном альфа-2b (пегільованим або непегільованим) можна розпочинати. При появі симптомів порушення функції щитовидної залози на тлі лікування α-інтерфероном необхідно визначити тиреоїдний статус та провести відповідне лікування. У дітей необхідно контролювати функцію щитовидної залози кожні 3 місяці (наприклад визначати рівень ТТГ).

Дітям при наявності анамнестичних або клінічних даних про тяжкий психічний розлад, особливо депресію, суїцидальні думки або спробу самогубства, препарат протипоказаний.

Особливості застосування.

Виходячи з даних клінічних досліджень, застосування рибавірину як монотерапії не є ефективним, тому Рибавірин-Астрафарм не слід застосовувати як єдиний терапевтичний засіб лікування гепатиту С. Ефективність та безпека застосування комбінованої терапії були встановлені тільки для рибавірину у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b розчином для ін’єкцій.

Слід керуватися діючими рекомендаціями щодо лікування при вирішенні питання про необхідність біопсії печінки перед початком терапії.

Психічні захворювання та розлади з боку центральної нервової системи (ЦНС). У деяких пацієнтів під час комбінованої терапії Рибавірином-Астрафарм і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b і навіть протягом 6-місячного періоду спостереження після припинення такого лікування спостерігалися значні порушення з боку ЦНС, зокрема депресія, суїцидальні думки та спроби самогубства. Серед дітей, яким проводили лікування Рибавірином-Астрафарм у комбінації з інтерфероном альфа-2b, суїцидальні думки або спроби самогубства протягом лікування та 6-місячного періоду спостереження після лікування відзначалися частіше, ніж серед дорослих пацієнтів. У дітей, як і у дорослих пацієнтів, виникали інші психічні розлади (наприклад депресія, емоційна лабільність та сонливість). При застосуванні α-інтерферонів також спостерігалися інші розлади з боку ЦНС, включаючи агресивну поведінку (іноді спрямовану проти інших людей, наприклад думки про вбивство), біполярний розлад, манії, сплутаність свідомості та порушення ментального статусу. Лікування інтерферонами може бути асоційоване з посиленням симптомів психічних розладів у хворих на вірусний гепатит С. Пацієнтам необхідне ретельне спостереження для виявлення будь-яких ознак або симптомів психічних розладів. У разі появи таких симптомів лікар, який призначив лікування, має оцінити потенційну серйозність таких небажаних ефектів та потребу у проведенні відповідного лікування. Якщо симптоми не зникнуть або навіть посиляться, а також якщо з’являться суїцидальні думки, рекомендується припинити лікування Рибавірином-Астрафарм у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b та у разі необхідності надати пацієнту відповідну психіатричну допомогу.

Пацієнти із наявністю в анамнезі або клінічними проявами сильно виражених психічних та пограничних розладів. Якщо вирішено, що комбінована терапія рибавірином і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b є необхідною для дорослих пацієнтів із клінічними або анамнестичними даними про тяжкі психічні або пограничні розлади, її слід розпочинати тільки після проведення відповідної індивідуальної діагностики. Рекомендовано ранній початок лікування психічних та пограничних розладів.

Застосування Рибавірину-Астрафарм і пегінтерферону альфа-2b або інтерферону альфа-2b для лікування дітей із клінічними або анамнестичними даними про тяжкий психічний розлад протипоказане.

Гемоліз. Зниження рівня гемоглобіну < 10 г/дл спостерігалося у 14 % дорослих пацієнтів та у 7 % дітей, які лікувалися рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. Хоча рибавірин не має безпосереднього впливу на серцево-судинну систему, анемія, пов’язана з прийомом Рибавірину-Астрафарм, може спричинити прогресування серцевої недостатності та/або загострення симптомів коронарного захворювання. Тому Рибавірин-Астрафарм призначають з обережністю пацієнтам із захворюваннями серця. Слід оцінювати стан серцево-судинної системи перед початком лікування та протягом терапії. У випадку виявлення будь-яких ознак погіршення з боку серцево-судинної системи терапію необхідно припинити.

Серцево-судинна система. Дорослі пацієнти, які мають або мали застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда та/або аритмію, повинні перебувати під постійним наглядом лікаря. Пацієнтам із захворюваннями серця перед початком і під час лікування рекомендується проводити електрокардіографію. Аритмії (в основному надшлуночкові), як правило, піддаються звичайній терапії, але можуть вимагати припинення терапії. Немає даних щодо застосування комбінованої терапії дітям із серцево-судинним захворюванням в анамнезі.

Гіперчутливість негайного типу. При розвитку гострої реакції гіперчутливості (наприклад кропив’янки, ангіоневротичного набряку, бронхоспазму, анафілаксії) застосування Рибавірину-Астрафарм слід негайно припинити та призначити відповідне лікування. Транзиторні висипання не є підставою для припинення лікування.

Офтальмологічні зміни. Рибавірин застосовують у комбінації з альфа-інтерферонами. У рідкісних випадках при проведенні комбінованого лікування за допомогою альфа-інтерферонів відзначалися випадки ретинопатії, включаючи кровотечу у сітківці, ексудати із сітківки, папілярний набряк, нейропатія зорового нерва та оклюзія артерії або вени сітківки, що може призвести до погіршення зору. Для всіх пацієнтів необхідно провести офтальмологічне дослідження перед початком лікування. Для пацієнта, у якого з’явилися ознаки захворювання очей або погіршився зір, необхідно невідкладно провести повне офтальмологічне дослідження. Для пацієнтів із існуючими офтальмологічними захворюваннями (наприклад з діабетичною або гіпертензивною ретинопатією) під час комбінованого лікування за допомогою альфа-інтерферонів необхідно періодично проводити офтальмологічне дослідження. Для пацієнтів, у яких з’являться нові або посиляться існуючі офтальмологічні захворювання, необхідно припинити комбіноване лікування за допомогою альфа-інтерферонів.

Функція печінки. Усі пацієнти, які протягом лікування виявили ознаки значного погіршення функції печінки, повинні знаходитися під ретельним наглядом. Терапію слід припинити для пацієнтів, у яких було виявлено підвищення коагуляції, що може вказувати на декомпенсацію печінки.

Ко-інфекція ВІЛ і вірусом гепатиту С.

Мітохондріальна токсичність та лактоацидоз. Необхідно проводити з обережністю лікування пацієнтів із ВІЛ-інфекцією та супутньою інфекцією вірусного гепатиту С, яким проводять лікування ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (особливо ddI та d4T) у комплексі з комбінацією рибавірину та інтерферону альфа-2b. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які застосовують ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, лікарі при лікуванні рибавірином повинні ретельно контролювати маркери мітохондріальної токсичності та лактоацидозу. Зокрема, Рибавірин-Астрафарм не рекомендується приймати разом із диданозином та ставудином через ризик мітохондріальної токсичності.

Печінкова декомпенсація у пацієнтів із ко-інфекцією ВІЛ і вірусом гепатиту С та прогресуючим цирозом. У пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією та прогресуючим цирозом, які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ), може збільшуватися ризик розвитку печінкової декомпенсації та летального наслідку. Додаткове застосування альфа-інтерферонів окремо або у комбінації з рибавірином підвищує вищезазначений ризик у даної категорії пацієнтів. Інші початкові фактори у пацієнтів із супутньою інфекцією, які можуть спричиняти збільшення ризику розвитку печінкової декомпенсації, включають лікування диданозином та збільшення концентрації білірубіну у сироватці крові. Для пацієнтів із супутньою інфекцією, яким проводиться як антиретровірусна терапія, так і лікування гепатиту, слід проводити ретельне спостереження, оцінюючи під час лікування ступінь порушень за класифікацією Чайлд-П’ю. Для пацієнтів, у яких виникла печінкова декомпенсація, необхідно негайно припинити лікування гепатиту і провести повторну оцінку схеми антиретровірусної терапії.

Гематологічні порушення у пацієнтів із ко-інфекцією ВІЛ і вірусом гепатиту С. У пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією, які отримують високоактивну антиретровірусну терапію (ВААРТ) та лікування рибавірином у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b, може збільшуватися ризик розвитку гематологічних порушень (наприклад нейтропенії, тромбоцитопенії та анемії) порівняно із ризиком у пацієнтів із вірусом гепатиту С. Більшість таких порушень зникає при зниженні дози, але для таких пацієнтів необхідно проводити ретельне спостереження за гематологічними параметрами. У пацієнтів, яких лікують рибавірином та зидовудіном, збільшується ризик розвитку анемії, тому рибавірин не рекомендується застосовувати разом із зидовудином.

Пацієнти зі зменшеною кількістю CD4 клітин. Дані щодо ефективності та безпеки лікування пацієнтів, інфікованих ВІЛ і вірусом гепатиту С із рівнем CD4 клітин < 200/мкл, обмежені. Лікування пацієнтів із низьким рівнем CD4 клітин необхідно проводити обережно.

Слід керуватися інструкцією для медичного застосування відповідних антиретровірусних препаратів, які застосовують разом із лікуванням вірусного гепатиту С, для отримання інформації про токсичність кожного препарату та можливе посилення токсичності при сумісному застосуванні рибавірину і пегінтерферону альфа-2b.

Дентальні та періодонтальні порушення. Повідомлялося про розвиток дентальних та періодонтальних порушень з можливою втратою зубів у пацієнтів, які отримували комбіновану терапію рибавірином і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. До того ж, сухість у роті може виявити руйнівний ефект на зуби та слизову оболонку рота під час довготривалої комбінованої терапії рибавірином і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b. Пацієнтам слід рекомендувати ретельно чистити зуби 2 рази на день та регулярно проходити стоматологічне обстеження. Крім цього, у деяких пацієнтів може виникати блювання, після чого вони повинні ретельно ополіскувати ротову порожнину.

Лабораторні дослідження. Усім хворим до початку терапії рекомендується проводити загальний аналіз крові (розгорнутий аналіз із визначенням лейкоцитарної формули) та біохімічний аналіз крові (електроліти, сироватковий креатинін, печінкові проби, сечова кислота). До початку комбінованої терапії прийнятними є такі вихідні значення показників крові:

– гемоглобін: дорослі: ³ 120 г/л (жінки) та ³ 130 г/л (чоловіки);

діти: ³ 110 г/л (дівчата) та ³ 120 г/л (хлопці);

– тромбоцити ³ 100 ´10⁹/л;

– нейтрофіли ³ 1,5 ´10⁹/л.

Лабораторні дослідження необхідно проводити на 2-му та 4-му тижні лікування, а надалі – згідно з клінічними показаннями. Періодично протягом лікування необхідно визначати рівень HCV-РНК.

Жінки репродуктивного віку. Жінки, які отримують лікування, та жінки – статеві партнерки чоловіків, які отримують лікування, повинні щомісячно протягом усього періоду лікування та протягом 4 місяців та 7 місяців відповідно після завершення лікування проводити тести на вагітність.

При застосуванні Рибавірину-Астрафарм може збільшуватися концентрація сечової кислоти через гемоліз; тому необхідно ретельно спостерігати за схильними до цього захворювання пацієнтами для виявлення можливих ознак подагри.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Не впливає або чинить лише незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами; але при його комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b може змінюватися така здатність. Тому пацієнтам, у яких під час лікування з’явилися стомлюваність, сонливість, запаморочення чи сплутаність свідомості, рекомендується уникати керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

За результатами досліджень in vitro на мікросомальних препаратах печінки людини, ферменти цитохрому Р450 не беруть участі у метаболічних перетвореннях рибавірину. Рибавірин не пригнічує ферменти цитохрому Р450. Токсикологічні випробовування не дають підстави вважати, що рибавірин стимулює ферментативну активність печінки. Тому існує мінімальна ймовірність взаємодії з цитохромом Р450.

Не проводилося досліджень взаємодії рибавірину з іншими лікарськими засобами, крім пегінтерферону альфа-2b, інтерферону альфа-2b та антацидів.

Інтерферон альфа-2b: за даними фармакокінетичного дослідження, при неодноразовому спільному застосуванні не було виявлено ознак взаємодії між Рибавірином-Астрафарм і пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b.

Антациди: біодоступність рибавірину у дозі 600 мг знижувалася при одночасному прийомі антацидного препарату, що містив сполуки магнію та алюмінію або симетикон; показник площі під кривою «концентрація-час» зменшився на 14 %. Можливо, зниження біодоступності у цьому дослідженні було спричинено затримкою транспортування рибавірину або зміною рН. Вважається, що ця взаємодія не має клінічного значення.

Аналоги нуклеозидів: застосування нуклеозидних аналогів окремо або у комбінації з іншими нуклеозидами може призвести до розвитку лактоацидозу. Рибавірин in vitro підвищує вміст фосфорильованих метаболітів пуринових нуклеозидів. Цей ефект може потенціювати ризик виникнення лактоацидозу, спричиненого пуриновими аналогами нуклеозидів (наприклад диданозином або абакавіром). Не рекомендовано одночасне застосування Рибавірину-Астрафарм і диданозину. Зафіксовано випадки мітохондріальної токсичності (лактоацидоз і панкреатит), деякі з них були летальними.

При застосуванні зидовудину у схемі лікування при ВІЛ-інфекції відзначалися випадки посилення анемії через лікування рибавірином, хоча точний механізм такої взаємодії залишається невідомим. Через збільшення ризику анемії рибавірин не рекомендується застосовувати разом із зидовудином. Слід переглянути схему сумісного прийому зидовудину та Рибавірину-Астрафарм на тлі ВААРТ, якщо є анемія. Це особливо важливо для пацієнтів, у яких уже виникала анемія при застосуванні зидовудину.

Можливість взаємодії з Рибавірином-Астрафарм зберігається протягом 2 місяців (5 періодів напіввиведення рибавірину) після припинення застосування внаслідок тривалого періоду напіввиведення.

Свідчень про взаємодію рибавірину з ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази або інгібіторами протеаз немає.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Рибавірин – синтетичний аналог нуклеозидів, активний in vitro відносно деяких РНК- і ДНК-вірусів. Механізм, завдяки якому рибавірин у комбінації з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b впливає на вірус гепатиту С, невідомий. Монотерапія рибавірином хронічного гепатиту С не призводить до елімінації вірусу (РНК-вірусу гепатиту С) або покращання гістологічної картини печінки після 6-12 місяців терапії та протягом 6 місяців періоду подальшого спостереження. Однак комбінація рибавірину з пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b у ході клінічних випробувань призвела до підвищення рівня відповіді на лікування порівняно з монотерапією пегінтерфероном альфа-2b або інтерфероном альфа-2b.

Фармакокінетика. Рибавірин легко всмоктується після прийому внутрішньо разової дози (Т_max=1,5 години) і швидко розподіляється по організму. Фаза виведення з організму досить тривала. Напівперіоди всмоктування, розподілу та виведення разової дози становлять 0,05; 3,73 та 79 годин відповідно. Рибавірин всмоктується інтенсивно; лише близько 10 % міченої дози виводиться з фекаліями. Однак абсолютна біодоступність становить приблизно 45-65 %, що, можливо, пов’язано з метаболізмом першого проходження. Існує лінійна залежність між дозою та показником біодоступності (AUC_tf) при прийомі разових доз рибавірину у кількості від 200 мг до 1200 мг. Об’єм розподілу становить приблизно 5 000 л. Рибавірин не зв’язується з білками плазми крові.

Для рибавірину після його одноразового перорального застосування була продемонстрована висока фармакокінетична мінливість як у одного пацієнта, так і між різними пацієнтами (варіабельність величин AUC і С_max у одного пацієнта приблизно становить 30 %), що може пояснюватися інтенсивним метаболізмом першого шляху і значним перенесенням у кровоносному руслі та за його межами.

Перенесення рибавірину неплазмовим шляхом було досліджено особливо детально щодо еритроцитів; було показано, що загалом транспорт відбувається за участю зрівноважуючого нуклеозидного переносника типу е_s. Цей вид переносника наявний практично в усіх типах клітин і може бути фактором, який зумовлює великий об’єм розподілу рибавірину. Співвідношення концентрації рибавірину цільна кров:плазма становить приблизно 60:1; надлишок рибавірину у цільній крові існує у вигляді нуклеотидів рибавірину, ізольованих в еритроцитах.

Рибавірин метаболізується двома шляхами: оборотним фосфорилюванням і деградаційним перетворенням, куди входять дерибозилювання та амідний гідроліз з утворенням триазольного карбоксильного метаболіту. Сам рибавірин та його метаболіти – триазолкарбоксамід і триазолкарбонова кислота – виводяться з організму із сечею.

При багаторазовому застосуванні рибавірин екстенсивно кумулюється у плазмі крові; співвідношення показників біодоступності (AUC_12h) при багаторазовому прийомі та одноразовому прийомі дорівнює 6. При пероральному прийомі (600 мг 2 рази на день) стаціонарна концентрація рибавірину у плазмі крові досягалася до кінця 4-го тижня; при цьому вона становила приблизно 2,2 нг/мл. Після припинення прийому період напіввиведення становив приблизно 298 годин, що, мабуть, говорить про його повільне виведення із позаплазмових структур.

Вплив їжі: біодоступність одноразової пероральної дози рибавірину підвищується при одночасному вживанні їжі з високим вмістом жирів (обидва показники AUC_tf і С_max збільшуються на 70 %). Можливо, підвищення біодоступності відбувається за рахунок повільного транзиту або зміненого рН.

Функція нирок: у хворих із нирковою недостатністю фармакокінетика рибавірину при одноразовому прийомі змінюється (показники AUC_tf і С_max збільшуються) порівняно з контролем (кліренс креатиніну > 90 мл/хв). Ця зміна передусім зумовлена зниженням дійсного кліренсу у таких хворих. Концентрації рибавірину не зазнають суттєвих змін при гемодіалізі.

Функція печінки: фармакокінетика рибавірину при застосуванні одноразової дози хворим із печінковою недостатністю незначного, помірного або значного ступеня тяжкості (типи А, В або С за класифікацією Чайлд-П’ю) аналогічна фармакокінетиці рибавірину у здорових добровольців у групі контролю.

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років): спеціального фармакокінетичного аналізу для пацієнтів літнього віку не проводили. Проте у проведених дослідженнях вік не був одним із основних факторів, які впливають на кінетику рибавірину; основним таким фактором є функція нирок.

Діти

Рибавірин-Астрафарм у комбінації з інтерфероном альфа-2b

Фармакокінетика Рибавірину-Астрафарм та інтерферону альфа-2b (нормалізована за дозою) не відрізнялася у дорослих та дітей віком від 5 до 16 років.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули № 0 циліндричної форми з напівсферичними кінцями: корпус білого кольору, кришечка зеленого кольору; вміст капсул – порошок білого або майже білого кольору.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 10 капсул у блістері; по 3 або 6 блістерів у коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

ТОВ «Астрафарм».

Місцезнаходження.

Україна, 08132, Київська обл., Києво-Святошинський р-н, м. Вишневе, вул. Київська, 6.