ЕКВОРАЛ®
(EQUORAL®)
Склад:
1 капсула містить
циклоспорину 25 мг або 50 мг,
або 100 мг;
допоміжні речовини: етанол безводний, макроголгліцерил гідроксистеарат,
полігліцерол (3) моноолеат, полігліцерол (10) моноолеат, альфа-токоферол,
желатин, гліцерин (85 %), гліцин, сорбіту розчин, що не кристалізується (Е
420), титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172) – для капсул по 25 мг
та 50 мг, заліза оксид коричневий (Е 172) – для капсул по 100 мг.
Лікарська форма.
Капсули м’які.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні
та імуномодулюючі препарати. Імуносупресори. Код АТС L04A D01.
Клінічні характеристики.
Показання.
Показання при трансплантаціях
Трансплантація
солідних органів:
- запобігання відторгненню трансплантатів нирки, печінки,
серця, комбінованих серцево-легеневих алотрансплантатів, алотрансплантатів
легень та підшлункової залози;
- лікування відторгнення трансплантата у пацієнтів, які
раніше отримували лікування іншими імуносупресивними препаратами.
Трансплантація
кісткового мозку:
- запобігання відторгненню трансплантата;
- запобігання та
лікування реакції «трансплантат проти хазяїна».
Показання, не пов’язані з трансплантацією
Ендогенний
увеїт:
- активний середній або задній увеїт, що загрожує втратою
зору, неінфекційної етіології у випадках, коли альтернативне лікування
виявилось неефективним або неприйнятним;
- увеїт при захворюванні Бехчета з повторними загостреннями
запалення із залученням сітківки ока.
Нефротичний
синдром:
- ідіопатичний стероїдозалежний або стероїдорезистентний
нефротичний синдром (асоційований з несприятливими прогностичними факторами)
внаслідок мінімальних змін при гломерулонефриті, фокальний сегментарний
гломерулосклероз або мембранозний гломерулонефрит у дорослих і дітей;
- індукція або підтримання ремісії;
- підтримання ремісії, спричиненої кортикостероїдами, що
уможливлює їх відміну.
Ревматоїдний
артрит:
- лікування тяжких
форм активного ревматоїдного артриту, коли стандартна повільнодіюча специфічна
терапія цього захворювання виявилася неефективною або неприйнятною.
Псоріаз:
- тяжкі форми псоріазу, коли стандартне лікування виявилося
неефективним або неприйнятним.
Атопічний
дерматит:
- короткочасне лікування (8 тижнів) тяжких форм атопічного
дерматиту, коли стандартне лікування виявилося неефективним або неприйнятним.
Протипоказання.
Підвищена
чутливість до циклоспорину або до інших компонентів препарату.
Препарат
протипоказаний:
Сумісне застосування з лікарськими
засобами, що є субстратами для еффлюксного транспортера Р-глікопротеїну або органічного
транспортного аніонного протеїну (OATP), і для яких підвищені концентрації у
плазмі крові можуть бути пов'язаними з серйозними та/або небезпечними для життя
явищами, наприклад бозентан, дабігатран етексилат та аліскірен.
Одночасне
застосування з такролімусом унаслідок підвищеного ризику нефротоксичності.
Одночасне
застосування з розувастатином.
Екворал® не слід застосовувати для лікування ревматоїдного
артриту у пацієнтів віком до
18 років.
Спосіб застосування та дози.
З огляду на
відмінності у біодоступності різних пероральних лікарських форм циклоспорину
важливо, щоб лікарі, фармацевти та пацієнти знали, що заміна препарату Екворал®
на будь-яку іншу лікарську форму циклоспорину для перорального
застосування не рекомендується, оскільки це може призвести до змін концентрації
циклоспорину у крові. З цих міркувань краще здійснювати призначення в межах
однієї торгової марки.
Показання при трансплантації
Трансплантація органів
Початкова доза
становить 10-15 мг/кг маси тіла, розділена на два прийоми і застосована
максимум за 12 годин до трансплантації. Протягом 1-2 тижнів після операції
препарат застосовують щоденно у такій самій дозі, після чого дозу поступово
знижують під контролем концентрації циклоспорину у крові та функції нирок до
досягнення підтримуючої дози
2-6 мг/кг/добу (у 2 прийоми).
Екворал®
може застосовуватись у комбінації з іншими імунодепресантами –
глюкокортикоїдами, кортикостероїдами, а також у складі комбінованої
трикомпонентної або чотирикомпонентної терапії. На початку лікування можна
застосовувати нижчі дози (наприклад, дозу 3-6 мг/кг на добу внутрішньо,
розподілену на 2 прийоми). Для моніторингу мінімального рівня краще досліджувати
цільну кров за допомогою специфічної методики аналізу. Цільові мінімальні
концентрації коливаються залежно від типу органу, часу, що минув після
трансплантації, та імуносупресивного режиму.
Застосування
циклоспорину внутрішньовенно рекомендується тільки для тих пацієнтів з
трансплантатами органів, які не здатні приймати циклоспорин внутрішньо
(наприклад одразу після операції), або для пацієнтів з порушенням всмоктування
пероральних лікарських форм, наприклад, під час епізодів шлунково-кишкових розладів.
Однак рекомендується переводити пацієнтів на терапію препаратом Екворал® одразу,
як тільки це дозволить їхній стан.
Трансплантація кісткового мозку/профілактика та
лікування хвороби «трансплантат проти хазяїна»
Циклоспорину у формі
розчину для інфузій, зазвичай віддається перевага на початку терапії, хоча
можуть використовуватись і Екворал®, капсули м’які.
Підтримуюча доза
становить 12,5 мг/кг/добу, розділена на два прийоми, та повинна бути
застосована протягом 3-6 (переважно 6) місяців. Дозу поступово зменшують до
нульової. У деяких випадках може бути неможливо відмінити Екворал® доки
не мине рік з часу трансплантації кісткового мозку.
За наявності
захворювань шлунково-кишкового тракту, які призводять до зниження всмоктування,
можуть знадобитися вищі дози капсул чи концентрату для внутрішньовенної
інфузії.
Якщо Екворал®
застосовують на початку терапії, рекомендована доза становить 12,5-15 мг/кг на
добу у 2 прийоми, починаючи з дня перед трансплантацією.
У деяких пацієнтів
після відміни Екворалу® може виникнути хвороба «трансплантат проти
хазяїна» (ХТПХ), що зазвичай минає після поновлення терапії. Для лікування
цього стану при його хронічному перебігу у слабко вираженій формі слід
застосовувати Екворал® у низьких дозах.
Показання, не пов’язані з трансплантацією
Псоріаз
З огляду на
варіабельність цього захворювання лікування має бути індивідуалізованим. Для
індукції ремісії рекомендована початкова доза становить 2,5 мг/кг/добу,
розділена на
2 прийоми; якщо через 1 місяць лікування не спостерігається покращення, доза
поступово збільшується максимум до 5 мг/кг/добу. Лікування необхідно відмінити,
якщо протягом 6 тижнів щоденного прийому 5 мг/кг на добу не досягнуто
достатньої відповіді або якщо ефективна доза не сумісна з наведеними нижче
рекомендаціями з безпеки.
Для пацієнтів, стан
яких потребує особливо швидкого поліпшення, початкова доза
5 мг/кг/добу, розділена на два прийоми, є виправданою.
Для підтримуючої
терапії дозу потрібно підбирати індивідуально, на мінімальному ефективному
рівні і не повинна перевищувати 5 мг/кг/добу у двох розподілених дозах.
Повідомлялося про
можливість відміни лікування циклоспорину після досягнення задовільної
відповіді і його поновлення із застосуванням попередньої ефективної дози у разі
настання рецидиву. Деяким пацієнтам може бути необхідною безперервна терапія.
Атопічний дерматит
Рекомендована доза для
дорослих становить 2,5-5 мг/кг/добу, розділена на два прийоми, максимально – 8
тижнів.
Якщо через два тижні
реакція на лікування при початковій дозі 2,5 мг/кг/добу не є задовільною,
добову дозу можна швидко збільшити до максимальної дози 5 мг/кг. Якщо на тлі
прийому початкової дози 2,5 мг/кг/добу достатня початкова відповідь не
досягається протягом 2 тижнів, дозу можна швидко збільшити максимум до 5 мг/кг
на добу. У дуже тяжких випадках швидкого і адекватного контролю захворювання
можна досягти, застосовуючи початкову
дозу 5 мг/кг/добу за два прийоми.
Ревматоїдний артрит
Рекомендується
починати лікування Екворал® упродовж 12-тижневого періоду. Протягом
перших шести тижнів лікування рекомендована доза становить 2,5 мг/кг на добу
внутрішньо, розділена на 2 прийоми. У разі недостатнього ефекту добову дозу
можна поступово збільшити, якщо дозволяє переносимість, але не перевищуючи 4
мг/кг на добу. Екворал® потрібно відмінити, якщо після трьох місяців
лікування не спостерігається покращення стану пацієнта при застосуванні
максимально дозволеної або переносимої дози.
Для підтримуючої
терапії дозу слід титрувати індивідуально, залежно від переносимості.
Екворал® можна
призначати у поєднанні з низькими дозами кортикостероїдів. Можлива
фармакодинамічна взаємодія між циклоспорином та нестероїдними протизапальними
препаратами (НПЗП), тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.
Дані щодо
довгострокового застосування циклоспорину для лікування ревматоїдного артриту
на даний час обмежені. Таким чином, рекомендується здійснювати повторне
обстеження пацієнтів після 6 місяців підтримуючого лікування і продовжувати
терапію виключно за умови, що користь від лікування перевищує ризики.
Нефротичний синдром
Для сприяння ремісії
рекомендована добова доза становить 5 мг/кг для дорослих і 6 мг/кг для дітей,
розділена на 2 прийоми, за умови якщо, за винятком протеїнурії, ниркова функція
є нормальною. Для пацієнтів з порушенням функції нирок початкова доза препарату
не повинна перевищувати 2,5 мг/кг/добу внутрішньо.
При вогнищевому
сегментарному гломерулосклерозі може бути корисною комбінація Екворалу® та
низьких доз кортикостероїдів.
Застосування Екворалу®
необхідно відмінити, якщо відсутній ефект лікування протягом
3 місяців терапії при лікуванні гломерулонефриту з мінімальними змінами та
вогнищевого сегментарного гломерулосклерозу або 6 місяців лікування з приводу
мембранозного гломерулонефриту.
Для підтримуючого
лікування максимальна рекомендована доза становить 5 мг/кг на добу внутрішньо
для дорослих або 6 мг/кг на добу внутрішньо для дітей. Дози слід поступово
індивідуально зменшити залежно від показників ефективності (протеїнурія) та
безпеки (в першу чергу, креатинін сироватки крові) до найнижчого ефективного
рівня.
Дані щодо застосування
циклоспорину для довгострокового лікування нефротичного синдрому обмежені.
Однак у ході клінічних досліджень пацієнти отримували лікування протягом 1-2
років. Довгострокове лікування можна застосувати, якщо спостерігається значне
зменшення протеїнурії при збереженні нормального кліренсу креатиніну та за
умови забезпечення адекватних запобіжних заходів.
Перехід з
оригінальної лікарської форми циклоспорину на Екворал®.
Наявні дані
показують, що при переході з прийому оригінальної
лікарської форми циклоспорину на прийом Екворалу® при
збереженні співвідношення доз 1:1 значення базальних концентрацій циклоспорину,
обумовлені концентрацією в крові, є порівнянними. Однак у багатьох пацієнтів
можуть спостерігатися більш високі значення максимальної концентрації (Cmax)
і збільшення тривалості впливу препарату (площа під кривою «концентрація-час» -
AUC). Ці зміни помітніші лише у невеликої кількості та можуть бути клінічно
значущими. Абсорбція циклоспорину із Екворалу® є
менш змінною та кореляція між базальною концентрацією й біологічним
накопиченням (за значеннями AUC) є набагато більше вираженою, ніж при
застосуванні оригінальної лікарської
форми циклоспорину.
Оскільки перехід
із оригінальної лікарської форми циклоспорину
на Екворал® може призести до зростання
впливу препарату, слід дотримуватися наступних правил.
У пацієнтів після трансплантації: лікування препаратом слід починати з
тієї ж добової дози, що була при попередньому застосуванні оригінальної лікарської форми циклоспорину.
Базальну концентрацію циклоспорину в крові слід контролювати протягом 4-7 днів
після переходу на Екворал®. Крім того, параметри
клінічної безпеки, такі як показники креатиніну в сироватці крові і
артеріальний тиск, слід контролювати протягом перших 2 місяців після переходу.
Якщо базальна концентрація циклоспорину в крові перебуває поза терапевтичним
діапазоном та/або спостерігається погіршення параметрів безпеки клінічного
стану, дозу необхідно відповідно коригувати.
У
пацієнтів, які перебувають на лікуванні, що пов'язане із трансплантацією, лікування Екворалом® необхідно
починати з тієї ж дози, яка була визначена при застосуванні оригінальної лікарської форми циклоспорину.
Через 2, 4 і 8 тижнів після переходу необхідно контролювати концентрацію
креатиніну в сироватці й показники артеріального тиску. Якщо значення
концентрації креатиніну в сироватці або рівень артеріального тиску помітно підвищуються порівняно з
показниками, що були зафіксовані до переходу, або якщо значення концентрації креатиніну
зросли більш ніж на 25 % порівняно з показниками до лікування оригінальної лікарської форми циклоспорину
в більш ніж одному вимірюванні, то дозу слід зменшити. У разі розвитку
токсичного ефекту або при відсутності дії препарату також необхідно контролювати
показники базальної концентрації циклоспорину в крові.
Перехід з однієї
лікарської форми циклоспорину для приймання внутрішньо на іншу
Перехід з однієї лікарської форми
циклоспорину для приймання внутрішньо на іншу слід здійснювати з обережністю та
під наглядом спеціаліста. Введення нової лікарської форми повинно
супроводжуватися моніторингом рівнів циклоспорину у крові та має забезпечувати
рівні, що спостерігалися до переходу.
Застосування
Загальна добова доза
Екворалу®, завжди повинна розподілятися на 2 прийоми. Приймати разом
із невеликою кількістю води і ковтати цілими, не розжовуючи.
Враховуючи можливість
взаємодії з системою Р450-залежних ферментів, не слід вживати грейпфрути чи
грейпфрутовий сік протягом 1 години до прийому препарату.
Застосування при лікуванні дітей
Відсутні доступні дані
щодо застосування препарату Екворалу® при лікуванні немовлят. Однак
реципієнти трансплантатів, починаючи з 3-місячного віку, приймали циклоспорин у
рекомендованій дозі без виникнення особливих проблем, хоча при застосуванні
доз, що перевищували верхню межу рекомендованого діапазону, у дітей
відзначалася більш виражена схильність до розвитку затримки рідини, судом та
артеріальної гіпертензії. Ці явища минають після зменшення дози.
Застосування при лікуванні пацієнтів літнього віку
Досвід
лікування Екворалом® людей похилого віку обмежений. Повідомлялося, що у пацієнтів літнього віку з ревматоїдним артритом відзначалася більша імовірність підвищення
артеріального тиску і креатиніну в сироватці крові більш ніж на 50 % від
початкової величини після лікування протягом 3-4 місяців, тому слід
дотримуватися обережності при дозуванні і контролювати рівні креатиніну і
циклоспорину в крові.
Пацієнти,
які перебувають на діалізі
Дози препарату не потребують корекції під час та після діалізу. Дози при деяких патологічних станах
Пацієнти, хворі на
кістоподібний фіброз легень та цукровий діабет, потребують більш високих доз
препарату порівняно з іншими. Циклоспорин спричиняє нейротоксичні ефекти у
пацієнтів, хворих на гіпохолестеринемію, тому цим пацієнтам рекомендується
застосовувати нижчі дози (дозу слід зменшити на 50 % у разі 50 %-го зниження
холестерину в сироватці крові). Пацієнтам з надмірною масою тіла слід
застосовувати дози, виходячи з ідеальної маси тіла, а не з дійсної.
Пацієнти
з порушенням функції нирок.
Циклоспорин підлягає мінімальній нирковій елімінації і
його фармакокінетика незначно змінюється при порушенні функції нирок. Однак, зважаючи на нефротоксичний потенціал
циклоспорину, слід ретельно перевіряти ниркову функцію.
Показання,
не пов’язані з трансплантацією
Пацієнтам з
порушеннями ниркової функції не слід застосовувати
циклоспорин, окрім пацієнтів з нефротичним синдромом. При з порушенні ниркової функції у пацієнтів з нефротичним
синдромом, початкова доза циклоспорину не повинна перевищувати
2,5 мг/кг/добу.
Пацієнти з порушенням функції печінки.
Циклоспорин
значною мірою метаболізується у печінці. У пацієнтів з порушенням функції
печінки може спостерігатись підвищення експозиції до циклоспорину у 2-3 рази. У пацієнтів з тяжким порушенням функції
печінки може виникнути необхідність у зменшенні дози з метою підтримки
концентрації в крові на необхідному рівні. Концентрацію циклоспорину в крові
слід контролювати до досягнення стабільних рівнів препарату в крові.
Побічні реакції.
У хворих
після трансплантації через необхідність застосування вищої початкової дози та
більшої тривалості підтримуючої терапії, побічні реакції відзначаються частіше
і є більш вираженими, ніж у пацієнтів з іншими показаннями для застосування.
Після
внутрішньовенного введення препарату спостерігались анафілактоїдні
реакції.
Інфекції
та інвазії
У
пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, яка включає циклоспорин чи
препарати, що містять циклоспорин, існує підвищений ризик розвитку різних
інфекцій (вірусних, бактеріальних, грибкових, паразитарних). Можуть
зустрічатись як місцеві, так і інфекційні ураження загального характеру. Також
можуть посилюватись інфекції, що мали місце в анамнезі, а повторна активація інфекцій, спричинених поліомавірусами,
може призвести до розвитку поліомавірус-асоційованої нефропатії (ПВАН або
JС-вірус асоційованої прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ). Відомі випадки
серйозних та/або летальних наслідків.
Повідомлялося також про
такі побічні реакції: інфекції верхніх та нижніх дихальних шляхів, включаючи
бронхіоли, інфекції сечовивідних шляхів, цитомегаловірусна інфекція, сепсис,
герпесна інфекція.
Новоутворення:
доброякісні, злоякісні та невизначені (у тому числі кісти та поліпи)
У пацієнтів, які
отримують імуносупресивну терапію, яка включає циклоспорин або препарати, що
містять циклоспорин, існує підвищений ризик розвитку лімфом та
лімфопроліферативних розладів, інших злоякісних новоутворень, зокрема шкірних.
Частота виникнення злоякісних новоутворень збільшується при більш інтенсивній
та тривалій імуносупресії. Деякі злоякісні новоутворення можуть призводити до
летальних наслідків.
Повідомлялося про такі
побічні реакції: базальноклітинна та плоскоклітинна карцинома шкіри, папілома шкіри,
дерматоз Боуена, себорейний кератоз, меланома.
Гостра і
хронічна нефротоксичність
Пацієнти,
що отримують лікування інгібіторами кальциневрину (CNI), у тому числі
циклоспорином та препаратами, що містять циклоспорин, мають підвищений ризик
гострої або хронічної нефротоксичності. При гострій нефротоксичності
повідомлялось про випадки порушень іонного гомеостазу, таких як гіперкаліємія,
гіпомагніємія та гіперурикемія. Випадки хронічних морфологічних змін включали
артеріолярний гіаліноз, тубулярну атрофію та інтерстиціальний фіброз.
З боку кровотворної та
лімфатичної систем: анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія,
мікроангіопатична гемолітична анемія, гемолітико-уремічний синдром, тромботична
мікроангіопатія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура.
З боку обміну
речовин та харчування: гіперліпідемія,
гіперхолестеринемія, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія, анорексія,
гіперглікемія.
З боку
нервової системи: тремор,
головний біль, мігрень, парестезія, ознаки енцефалопатії (у тому числі синдром
оборотної задньої енцефалопатії (PRES)) такі як судоми, сплутаність свідомості,
дезорієнтація, уповільнення реакції, збудження, безсоння, зорові розлади,
кіркова сліпота, кома, парез, мозочкова атаксія, моторна полінейропатія, набряк
диска зорового нерва, включаючи сосок зорового нерва, з можливим порушенням
зору внаслідок доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії.
З боку
серцево-судинної системи: артеріальна
гіпертензія, припливи.
З боку
шлунково-кишкового тракту: нудота,
блювання, біль у животі, діарея, гіперплазія ясен, виразка шлунка та
дванадцятипалої кишки, панкреатит.
З боку гепатобіліарної
системи:
порушення функції печінки, гепатотоксичність та ураження печінки,
включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит та печінкову недостатність з фатальним
наслідком.
З боку шкіри та підшкірної клітковини:
гіпертрихоз, алергічні висипання, гірсутизм, вугрі.
З боку
скелетно-м’язової системи, сполучної тканини та кісток: м’язові спазми, міалгія, м’язова слабкість, міопатія.
З боку нирок
та сечовидільної системи: порушення
функції нирок.
З боку
репродуктивної системи та молочних залоз: порушення менструального циклу,
гінекомастія.
Загальні
розлади та ускладнення у місці введення: пірексія, втомлюваність, набряки, збільшення маси
тіла.
Інші
побічні реакції за даними післяреєстраційного застосування препарату
Повідомлялося
про гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяничні форми
гепатиту та печінкову недостатність у пацієнтів, що отримували терапію
циклоспорином. У більшості випадків ці повідомлення стосувалися пацієнтів із
суттєвими супутніми патологіями, прихованими захворюваннями та іншими
обтяжуючими факторами, у тому числі інфекційними ускладненнями та одночасному
використанні інших препаратів з гепатотоксичними властивостями. Іноді,
переважно у пацієнтів після трансплантації, повідомлялося про летальні випадки.
Передозування.
Дані щодо гострого передозування
Екворалом®
відсутні. Пероральний прийом дозами до
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну
токсичність у щурів та кролів.
Досвід
застосування циклоспорину у вагітних жінок є обмеженим. У вагітних жінок, які застосовують імунодепресанти після перенесеної
трансплантації, у тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування,
до складу яких входить циклоспорин, існує підвищений ризик передчасних пологів
(< 37 тижнів).
Зібрано дуже
обмежену кількість даних про вплив in
utero циклоспорину на дітей, наступний лікарський нагляд здійснювався за
дітьми віком до 7 років. Функції нирок та артеріальний тиск у цих дітей були в
нормі.
Проте адекватних
і добре контрольованих досліджень у вагітних жінок не проводилося, тому Екворал® в
період вагітності застосовують лише тоді, коли очікувана користь для матері
виправдовує потенційний ризик для плода.
Циклоспорин
проникає у грудне молоко. Жінкам, які отримують терапію циклоспорином слід
утриматись від годування груддю через здатність циклоспорину викликати серйозні
побічні реакції грудних немовлят/новонароджених. Слід прийняти рішення про
утримання від годування груддю або прийому препарату зваживши важливість
препарату для матері.
Діти.
Відсутні доступні дані щодо застосування Екворалу®
при лікуванні немовлят. Однак реципієнти трансплантатів, починаючи з
3-місячного віку, приймали циклоспорин у рекомендованій дозі без виникнення
особливих проблем, хоча при застосуванні доз, що перевищували верхню межу
рекомендованого діапазону, у дітей відзначалася більш виражена схильність до
розвитку затримки рідини, судом та артеріальної гіпертензії. Ці явища минають
після зменшення дози.
За винятком лікування нефротичного синдрому,
адекватний досвід застосування Екворалу® відсутній; його застосування дітям віком до
16 років за не пов’язаними з трансплантацією показаннями, крім нефротичного
синдрому, не може бути рекомендованим.
Особливості
застосування.
У пацієнтів із кістозним фіброзом може
бути порушене поглинання інгібіторів кальциневрину.
Лімфоми
та інші злоякісні утворення
Як і інші імунодепресанти, циклоспорин
підвищує ризик розвитку лімфом та інших злоякісних утворень, особливо шкіри.
Збільшення ризику зумовлене передусім ступенем та тривалістю імуносупресії, а
не використанням конкретних препаратів. Отже, необхідно з обережністю
застосувавати комплексні імуносупресанти (включаючи циклоспорин), оскільки це
може привести до лімфопроліферативних захворювань та розвитку пухлин
паренхіматозних органів, іноді з летальними наслідками. Слід також обережно
проводити комбіновану терапію циклоспорином та метотрексатом.
Зважаючи на потенційний ризик розвитку
злоякісних утворень шкіри, пацієнтів, які застосовують циклоспорин, зокрема
тих, які лікуються у зв’язку з псоріазом чи атопічним дерматитом, необхідно
попередити про те, що їм слід уникати надмірного перебування під сонячними
променями без відповідного захисту та не отримувати одночасно УВФ опромінення
або фотохіміотерапію ПУВА (PUVA).
Інфекції
Як і інші імунодепресанти, циклоспорин
сприяє розвитку у пацієнтів різних бактеріальних, грибкових, паразитарних та
вірусних інфекцій, що часто спричинені умовно-патогенними мікроорганізмами.
У пацієнтів, які отримували циклоспорин,
спостерігалась активізація латентних інфекцій, викликаних поліомавірусами, що
може призводити до розвитку поліомавірус-асоційованої нефропатії (ПВАН),
зокрема ВК-вірусної нефропатії (ВКВН) або JС-вірус асоційованої прогресивної
мультифокальної лейкоенцефалопатії
(ПМЛ). Ці розлади часто є результатом надмірного імунодепресивного навантаження
на організм і їх слід враховувати при проведенні диференціальної діагностики
пацієнтів, які приймають імуносупресивні препарати, у яких спостерігається
погіршення функції нирок або неврологічні симптоми. Відомі випадки серйозних
та/або летальних наслідків. Необхідно застосовувати ефективні профілактичні та
лікувальні заходи, зокрема у пацієнтів, які отримують тривалу комплексну
імуносупресивну терапію.
Нефротоксичність
Одне з найбільш поширених і потенційно
небезпечних ускладнень, таке як підвищення показників креатиніну сироватки
крові та сечовини, може спостерігатися під час перших кількох тижнів терапії
циклоспорином. Такі функціональні зміни є дозозалежними і мають зворотний
характер – зазвичай при зниженні дози показники нормалізуються. Під час
тривалого лікування у деяких пацієнтів можуть розвинутися структурні зміни
нирок (як то інтерстиціальний фіброз), які у пацієнтів із пересадженими нирками
необхідно відрізняти від змін, викликаних процесом хронічного відторгнення.
Гепатотоксичність
Циклоспорин також може викликати
дозозалежне збільшення сироваткового білірубіну, яке має зворотний характер, та
іноді – підвищення рівня ферментів печінки. Також існують повідомлення про
випадки гепатотоксичності та інші ураження печінки, включаючи холестаз,
жовтяницю, гепатит та печінкову недостатність у хворих, які отримували
циклоспорин. У переважній більшості ці повідомлення стосувалися пацієнтів із
суттєвими супутніми патологіями, прихованими станами та іншими суб’єктивними
факторами, такі як інфекційні ускладнення чи застовування інших препаратів з
гепатотоксичними властивостями. Іноді повідомлялося про летальні випадки, що
стосувалися пацієнтів після трансплантації. Необхідно проводити ретельний
контроль лабораторних показників, що відображають функцію нирок та печінки,
відхилення показників від норми може
вказувати на необхідність зниження дози.
Пацієнти
літнього віку
У пацієнтів літнього віку слід з
особливою уважністю контролювати функцію нирок.
Слід пам’ятати, що концентрація
циклоспорину в крові, плазмі чи сироватці – це тільки один з багатьох факторів,
які впливають на клінічний стан пацієнта. Таким чином, отримані результати є лише даними, якими керуються при підборі
дозування, з урахуванням інших клінічних та лабораторних параметрів.
Моніторинг рівнів циклоспорину
Для
моніторування рівнів циклоспорину у крові віддають перевагу використанню
специфічних моноклональних антитіл (вимірювання кількості незміненого
препарату). Можна використати метод ВЕРХВТ (високоефективна рідинна
хроматографія високого тиску), за допомогою якого також вимірюється
концентрація незміненої речовини. Якщо використовується плазма або сироватка,
то слід дотримуватися стандартної методики сепарації (час і температура). Для
початкового моніторування концентрації циклоспорину у хворих з трансплантатами
печінки можуть використовуватись як специфічні моноклональні антитіла, так і
паралельні визначення з використанням специфічних і неспецифічних
моноклональних антитіл, аби досягти дози, яка забезпечує адекватну
імуносупресію.
Моніторування
концентрації циклоспорину у крові може бути релевантним при застосуванні для
показань, не пов’язаних з трансплантацією, наприклад при застосуванні Екворалу® у комбінації з препаратами. Які можуть впливати на
його фармакокінетику чи спричинити незвичайну клінічну відповідь (відсутність
ефективності, непереносимість препарату внаслідок ниркової дисфункції).
Слід
пам'ятати, що концентрація циклоспорину у крові, плазмі або сироватці - це
тільки один з багатьох факторів, які характеризують клінічний стан хворого.
Результати визначення концентрації циклоспорину є тільки одним із факторів, які
визначають режим дозування, і розглядаються вони у взаємозв'язку з різними
клінічними і лабораторними показниками.
Артеріальна гіпертензія
Під час терапії
циклоспорином необхідно регулярно контролювати артеріальний тиск. У разі
розвитку гіпертонії слід призначити відповідне антигіпертензивне
лікування.
Підвищення
вмісту ліпідів у крові
Оскільки у поодиноких
випадках циклоспорин може викликати незначне підвищення рівня ліпідів крові, що
має зворотний характер, рекомендується до лікування та через місяць після його
початку проводити визначення рівня ліпідів. У разі підвищення рівня ліпідів
слід розглянути можливість обмеження споживання жирів та використання, якщо
доцільно, менших доз препарату.
Гіперкаліємія
Циклоспорин збільшує
ризик розвитку гіперкаліємії, особливо у пацієнтів із порушенням функції нирок.
Слід також з обережністю призначати циклоспорин одночасно з калійзберігаючими
препаратами (калійзберігаючі діуретики, інгібітори ангіотензин-перетворювальних
ферментів, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ) та препаратами, що містять
калій, а також пацієнтам, які перебувають на дієті з підвищеним рівнем калію. У
таких випадках рекомендується контролювати рівень калію.
Гіпомагніємія
Циклоспорин посилює
кліренс магнію. Це може викликати симптоматичну гіпомагніємію, особливо
протягом перитрансплантаційного періоду. Контроль рівня магнію рекомендується у
перитрансплантаційний період, особливо при наявності неврологічних
симптомів/ознак. При необхідності слід призначити препарати магнію.
Гіперурикемія
Необхідно дотримуватись
обережності при лікуванні хворих з гіперурикемією.
Ослаблені
вакцини
Під час лікування
циклоспорином вакцинація може виявитися менш ефективною. Слід уникати
використання живих атенуйованих вакцин.
При гіпертрофічному
гінгівіті, якщо зниження дози не дає очікуваного ефекту, рекомендується
застосування метронідазолу.
Взаємодії
Необхідно з обережністю
одночасно призначати циклоспорин та лерканідипін.
Циклоспорин може підвищувати
рівень в крові супутніх препаратів, субстратів Р-глікопротеїну (Pgp), таких як аліскірен.
На початку застосування циклоспорну
разом з діючими речовинами, які збільшують рівні циклоспорину в крові або мають
ефект нефротоксичного синергізму.
Слід уникати одночасного застосування
циклоспорину і такролімусу.
Циклоспорин є інгібітором CYP3A4, а
також перешкоджає транспортній функції Р-глікопротеїну у транспортуванні
багатьох лікарських засобів та органічного транспортного аніонного протеїну, а
також може підвищувати рівень вмісту в плазмі супутніх препаратів, що є
субстратами для цього ферменту та/або їм переносяться. Слід з обережністю
застосовувати циклоспорин одночасно з такими препаратами, або уникати сумісного
застосування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодій»). Циклоспорин збільшує експозицію до HMG-CoA–інгібіторів редуктази
(статинів). При одночасному застосуванні з циклоспорином дозу статинів слід
зменшити. Одночасного застосування певних статинів слід уникати відповідно до
рекомендацій щодо застосування. Терапію статинами слід тимчасово призупинити
або припинити у пацієнтів з ознаками та симптомами міопатії або схильних до
тяжкого ураження функції нирок, у тому числі розвитку ниркової недостатності на
фоні рабдоміолізу.
Циклоспорин може збільшувати ризик
розвитку доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії. Пацієнтів з ознаками
підвищеного внутрішньочерепного тиску необхідно обстежити і в разі виявлення
доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії терапію циклоспорином необхідно
припинити через можливий ризик незворотної втрати зору.
Додаткові запобіжні заходи при
показаннях, не пов’язаних з трансплантацією
Не слід призначати циклоспорин
хворим із порушеннями функції нирок (крім пацієнтів з нефротичним синдромом, у
яких спостерігаються згадані порушення припустимого ступеня), з
неконтрольованою гіпертензією, інфекційними захворюваннями, що не піддаються
адекватній терапії, або будь-якими злоякісними утвореннями.
Додаткові запобіжні заходи при
ендогенному увеїті
Екворал® слід
призначати з обережність пацієнтам з неврологічними проявами синдрому Бехчета.
Слід уважно спостерігати за неврологічним статусом пацієнта. Досвід
використання циклоспорину дітям з ендогенним увеїтом є досить обмеженим.
Додаткові
запобіжні заходи при нефротичному синдромі
Для
хворих з порушеною початковою функцією нирок початкова доза не повинна
перевищувати 2,5 мг/кг на добу. Через зміни функції нирок, зумовлені
нефротичним синдромом, у деяких хворих буває важко виявити порушення функції
нирок, спричинене Екворалом®.
Це пояснюється тим, що у ряді випадків пов'язані з Екворалом® структурні зміни у нирках спостерігалися
без підвищення креатиніну сироватки. Біопсія нирки показана хворим із
стероїдозалежною нефропатією мінімальних змін, які отримували підтримуючу
терапію Екворалом® більше 1
року.
В окремих випадках у пацієнтів
з нефротичним синдромом, які отримували імуносупресанти (у тому числі
циклоспорин) відзначено розвиток злоякісних утворень (у тому числі лімфоми Ходжкіна).
Додаткові
запобіжні заходи при ревматоїдному артриті
Після 6 місяців терапії рівень
креатиніну в сироватці слід визначати кожні 4-8 тижнів, залежно від
стабільності основного захворювання, наявності супутньої терапії та
захворювань. Частіший контроль необхідний при підвищенні дози циклоспорину або
у разі призначення супутньої терапії НПЗП чи підвищенні дозування НПЗП.
Припинення терапії також може виявитись необхідним у разі
виникнення під час прийому циклоспорину артеріальної гіпертензії, що не
піддається контролю за допомогою відповідної антигіпертензивної терапії.
Як і при будь-якому іншому
тривалому імуносупресивному лікуванні (включаючи циклоспорин), слід враховувати
підвищений ризик виникнення лімфопроліферативних розладів. Слід з особливою
обережністю призначати циклоспорин у комбінації з метотрексатом.
Додаткові запобіжні заходи при
псоріазі
Припинення
лікування необхідно у тому випадку, коли під час лікування Екворалом® виникає
артеріальна гіпертензія, яка не контролюється відповідною антигіпертензивною
терапією.
Використання препарату хворим
літнього віку можливе тільки при наявності інвалідизуючого псоріазу за умови
ретельного контролю функції нирок.
Досвід застосування
циклоспорину дітям, хворим на псоріаз, є обмеженим.
У пацієнтів з псоріазом, які
отримують лікування циклоспорином, так само як і у пацієнтів, які отримують
традиційну імуносупресивну терапію, відзначено розвиток злоякісних утворень
(особливо шкіри). При наявності нетипових для псоріазу уражень шкіри з підозрою
на злоякісність чи передраковий стан до початку лікування циклоспорином слід
провести біопсію таких уражень. Застосування Екворалу® пацієнтам зі
злоякісними або передраковими ураженнями шкіри можливе тільки після проведення
відповідного лікування згаданих уражень та при відсутності інших ефективних
методів лікування.
У деяких пацієнтів з псоріазом,
які отримували лікування циклоспорином, відзначено розвиток
лімфопроліферативних захворювань. У таких випадках негайна відміна препарату
дозволяла зупинити цей процес.
Пацієнтам, які лікуються
циклоспорином, не слід отримувати ультрафіолетове В-опромінення
або ПУВА-терапію (PUVA).
Пацієнтам із псоріазом не слід одночасно
призначати бета-блокатори або діуретики.
Додаткові запобіжні заходи при
атопічному дерматиті
Припинення
лікування необхідно у тому випадку, коли під час лікування Екворалом® виникає
артеріальна гіпертензія, яка не контролюється відповідною антигіпертензивною
терапією.
Досвід застосування
циклоспорину дітям, хворим на атопічний дерматит, є обмеженим.
Використання препарату хворим
літнього віку можливе тільки при наявності інвалідизуючого атопічного дерматиту
за умови ретельного контролю функції нирок.
Доброякісна лімфаденопатія
зазвичай асоціюється із загостренням атопічного дерматиту і, як правило,
проходить самостійно або у випадку загального поліпшення перебігу захворювання.
Лімфаденопатія, що виникла на тлі лікування циклоспорином, потребує регулярного
контролю. Якщо лімфаденопатія зберігається, незважаючи на зниження активності
захворювання, необхідне проведення біопсії як попереджувального заходу для
виключення лімфоми.
Інфекції, спричинені вірусом
простого герпесу, які мають активний перебіг, необхідно вилікувати до початку
терапії циклоспорином, проте їх виникнення під час лікування препаратом не є
приводом для його відміни, за винятком тяжких інфекцій.
Шкірні інфекції, спричинені Staphylococcus aureus, не є абсолютним протипоказанням для терапії Екворалом®, але їх слід контролювати
шляхом застосування відповідних антибактеріальних засобів. Слід уникати
перорального використання еритроміцину через його здатність підвищувати
концентрацію циклоспорину в крові, але, у разі відсутності альтернативної
терапії, рекомендується проводити ретельний моніторинг рівня циклоспорину в
крові, перевірку функції нирок та наявності побічних ефектів, пов’язаних із
застосуванням циклоспорину.
Інше
Пацієнтам, які лікуються
циклоспорином, не слід одночасно отримувати ультрафіолетове В-опромінення або
ПУВА-терапію (PUVA).
Масова доля етанолу в капсулах Екворалу®
становить 14,7 %; тобто 1 доза (175 мг циклоспорину) містить до 280 мг етанолу
(при використанні дозування 5 мг/кг маси тіла/добу,
двічі на добу). Це слід враховувати при застосуванні пацієнтам зі схильністю до
алкоголізму, що мають хвороби печінки чи епілепсію, вагітним, жінкам, які
годують груддю та дітям.
Лікарський засіб містить
гліцеромакроголгідроксистеарат, який може спричиняти шлункові розлади та
діарею.
Пацієнтам
з рідкими спадковими проблемами непереносимості фруктози слід уникати
застосування цього препарату через вміст у ньому сорбіту.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Взаємодія
з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
З-поміж великої кількості лікарських
засобів, які взаємодіють з циклоспорином, у наведеному далі переліку
представлено тільки ті, взаємодія яких належним чином доведена й має клінічні
прояви.
Різні препарати можуть
підвищувати або знижувати концентрації циклоспорину у плазмі або крові зазвичай
за рахунок пригнічення або індукції ферментів, що беруть участь у метаболізмі
циклоспорину, зокрема цитохрому CYP3A4.
Циклоспорин також є
інгібітором цитохрому CYP3A4
та перешкоджає транспортній функції Р-глікопротеїну з транспортування багатьох
лікарських засобів, внаслідок чого може підвищуватись рівень супутніх
препаратів у плазмі крові, які є субстратами для цього ферменту та/або
переносяться ним.
Препарати, що знижують концентрацію
циклоспорину
Всі індуктори ферменту CYP3A4 і/або
P-глікрпротеїну можуть знижувати концентрації циклоспорину. Барбітурати, карбамазепін, окскарбазепін,
фенітоїн; нафцилін, сульфадимідин
внутрішньовенно, рифампіцин, октреотид, пробукол, триметоприм внутрішньовенно,
орлістат, препарати звіробою, тиклопідин, сульфінпіразон, тербінафін, бозентан,
звіробій продірявлений (Hypericum perforatum).
Препарати, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum), не слід застосовувати
одночасно з циклоспорином через ризик зниження концентрації циклоспорину в
крові і, як наслідок, ефекту препарату.
Рифампіцин індукує метаболізм циклоспорину в кишечнику
та печінці. Під час одночасного застосування може знадобитись підвищення дози
циклоспорину у 3-5 разів.
Октреатид зменшує абсорбцію перорального циклоспорину
і може зумовити необхідність у підвищенні дози циклоспорину або переході до
внутрішньовенного введення препарату.
Препарати, що підвищують концентрацію циклоспорину
Всі
інгібітори ферменту CYP3A4 і/або P-глікопротеїну можуть призвести до збільшення
концентрації циклоспорину. Макролідні антибіотики (еритроміцин, азитроміцин та
кларитроміцин); кетоконазол, флюконазол, ітраконазол, вориконазол; дилтіазем,
нікардипін, верапаміл; метоклопрамід; пероральні контрацептиви; даназол;
метилпреднізолон (високі дози); алопуринол; аміодарон; холієва кислота та її
похідні; інгібітори протеази; іматиніб; колхіцин; нефазодон, хлорхін.
Циклоспорин
може знижувати кліренс преднізолону.
Інші важливі медикаментозні взаємодії
Препарати, що є причиною розвитку
синергічної нефротоксичності
Слід
з обережністю призначати циклоспорин одночасно з препаратами, що виявляють
нефротоксичну дію, такими як аміноглікозиди (включаючи гентаміцин, тобраміцин),
амфотерицин Б, ципрофлоксацин, ванкоміцин, триметоприм (+сульфаметаксазол);
нестероїдні протизапальні засоби (у тому числі диклофенак, напроксен,
суліндак); мелфалан; антагоністи гістамінових Н2-рецепторів (зокрема
циметидин, ранітидин); метотрексат; ацикловір; фуросемід; манітол; індометацин.
Слід
уникати супутнього використання з такролімусом через високу вірогідність
розвитку нефротоксичності.
Застосування
ніфедіпіну у комбінації з циклоспорином може викликати більші прояви
гіперплазії ясен, ніж монотерапія циклоспорином.
Після
одночасного застосування циклоспорину та лерканідипіну значення для площі під
кривою (AUC) лерканідипіну збільшується втричі, а значення AUC циклоспорину –
на 21 %. Таким чином, слід з обережністю призначати циклоспорин одночасно з
лерканідипіном.
Циклоспорин
є досить потужним інгібітором Р-глікопротеїну (Pgp)
і може викликати підвищення концентрації в крові супутніх препаратів, які є
субстратами Р-глікопротеїну, таких як
аліскірен. Після одночасного застосування циклоспорину та аліскірену середня
максимальна концентрація (Cmax) аліскірену збільшується майже в 2,5
раза, а значення AUC – майже в 5 разів. Проте фармакокінетичний профіль
циклоспорину при цьому суттєво не змінюється. Слід з обережністю призначати
циклоспорин одночасно з аліскіреном.
Встановлено,
що одночасне використання диклофенаку та циклоспорину приводить до суттєвого
збільшення біодоступності диклофенаку, що може спричинити порушення функції
нирок зворотного характеру. Підвищення біодоступності диклофенаку, імовірно,
викликане зниженням його первинно високого пресистемного метаболізму. При
одночасному застосуванні з циклоспорином нестероїдних протизапальних препаратів
з низьким пресистемним метаболізмом (як ацетилсаліцилова кислота) не
спостерігається підвищення біодоступності таких препаратів.
Циклоспорин
може знижувати кліренс дигоксину, колхіцину, інгібіторів HМG-CoA-редуктази
(статинів) та етопозиду.
У
деяких пацієнтів спостерігалася тяжка дигіталісна інтоксикація протягом кількох
днів після початку прийому циклоспорину на тлі терапії дигоксином. Також є
свідчення про те, що циклоспорин може посилювати токсичні реакції колхіцину,
такі як міопатія та нейропатія, особливо у пацієнтів з порушеннями функції
нирок. Одночасне застосування дигоксину або колхіцину з циклоспорином
рекомендується проводити під ретельним клінічним наглядом з метою раннього
виявлення токсичних проявів дигоксину чи колхіцину та відповідного зниження їх
дози або повної відміни.
Повідомлялося
про розвиток міотоксичності, включаючи появу м’язових болей та слабкості,
міозиту та гострого некрозу скелетних м’язів при одночасному застосуванні
циклоспорину та ловастатину, симвастатину, аторвастатину, правастатину та рідко
– флувастатину. При одночасному
застосуванні з циклоспорином доза згаданих статинів має бути зменшена
відповідно до інструкції. Підвищення показників креатиніну в сироватці крові
спостерігалося у ході досліджень з використанням еверолімусу чи сіролімусу у
комбінації з циклоспорином у повній дозі для мікроемульсії. Часто при зниженні
дози циклоспорину відбувалася нормалізація згаданих показників. Еверолімус та
сіролімус чинять незначний вплив на фармакокінетичні властивості циклоспорину.
Супутнє застосування циклоспорину суттєво збільшує рівень еверолімусу та
сіролімусу в крові.
Слід
з обережністю призначати одночасно з циклоспорином калійзберігаючі препарати (такі
як калійзберігаючі діуретики, інгібітори
ангіотензин-перетворювальних ферментів, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ)
та препарати, що містять калій, через вірогідність суттєвого збільшення рівня
сироваткового калію.
Циклоспорин
може підвищувати концентрацію у плазмі репаглініду і тим самим збільшувати
ризик розвитку гіпоглікемії.
Харчові взаємодії
При супутньому застосуванні
грейпфруту або грейпфрутового соку було виявлено зростання біодоступності
циклоспорину.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Циклоспорин (відомий як циклоспорин А) являє собою
циклічний поліпептид, до складу якого входять 11 амінокислот. Циклоспорин є
сильнодіючим імуносупресивним препаратом, який у тварин збільшує час життя
алогенних трансплантатів шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кісткового
мозку, тонкого кишечнику, легенів. Циклоспорин пригнічує розвиток реакцій
клітинного типу, включаючи імунітет відносно алотрансплантата, шкірну
чутливість сповільненого типу, експериментальний алергічний енцефаломієліт,
артрит, зумовлений ад'ювантом Фройнда, хворобу "трансплантат проти
хазяїна" (ХТПХ) і залежне від Т-лімфоцитів утворення антитіл. На
клітинному рівні він пригнічує утворення і вивільнення лімфокінів, включаючи
інтерлейкін 2 (фактор росту Т-лімфоцитів). Циклоспорин блокує лімфоцити у стані
спокою у фазі G0 або G1 клітинного циклу і пригнічує
антигензалежне вивільнення лімфокінів активованими Т-лімфоцитами. Всі отримані
дані свідчать про те, що циклоспорин діє на лімфоцити специфічно і оборотно. На
відміну від цитостатиків, він не пригнічує гемопоез і не впливає на функцію
фагоцитів. Пацієнти, які отримують циклоспорин, меншою мірою схильні до
інфекцій, ніж пацієнти, які отримують інші імуносупресивні препарати.
Були проведені успішні операції з пересадки
кісткового мозку і солідних органів у людини із застосуванням циклоспорину для
запобігання і лікування відторгнення і ХТПХ. Позитивні ефекти циклоспорину
також були продемонстровані при лікуванні різних станів, які за своєю природою
є аутоімунними або можуть розглядатися як такі.
Фармакокінетика.
Після перорального прийому пікові
концентрації циклоспорину в крові спостерігаються через 1-2 години. Абсолютна
пероральна біодоступність циклоспорину становить 20-50 %. При застосуванні
циклоспорину у поєднанні з дієтою з високим вмістом жирів спостерігали зниження
AUC та Cmax на 13 % і 33 % відповідно. Співвідношення між призначеною дозою і
експозицією циклоспорину має лінійний характер в межах терапевтичної дози.
Індивідуальна та міжіндивідуальна варіабельність показників AUC та Cmax
становить приблизно 10-20 %. Розчин циклоспорину та м’які капсули препарату є
біоеквівалентними.
Застосування Екворалу®
призводить до підвищення Cmax на 59 % та біодоступності приблизно на 29 %
порівняно оригінальною лікарською формою циклоспорину. Наявні дані вказують, що при переході з оригінальної
лікарської форми циклоспорину у вигляді м’яких желатинових капсул на прийом
Екворалу® м’які желатинові капсули концентрації циклоспорину в крові
є порівнянними та відповідають бажаному терапевтичному діапазону. Застосування
Екворалу® підвищує дозову лінійність експозиції циклоспорину (AUCB).
Це забезпечує більш стабільний профіль абсорбції з меншою залежністю від
одночасного прийому або циркадних ритмів порівняно з оригінальною лікарською
формою циклоспорину.
Розподіл.
Циклоспорин розподіляється переважно за
межами кров’яного русла з середнім об’ємом розподілу 3,5 л/кг. В крові
приблизно 33-47 % препарату виявляють у плазмі, 4-9 % − у лімфоцитах,
5-12 % − у гранулоцитах і 41-58 % − в еритроцитах. В плазмі близько
90 % циклоспорину зв’язується з білками плазми крові, насамперед з ліпопротеїнами.
Біотрансформація
Циклоспорин
метаболізується з утворенням приблизно 15 метаболітів. Метаболізм циклоспорину
відбувається переважно в печінці через систему цитохромів P450 3A4 (CYP3A4),
основний шлях метаболізму включає моно- та дигидроксилювання, а також
N-диметилювання. Всі відомі метаболіти містять інтактну пептидну структуру
попередньої
сполуки, деякі
метаболіти демонструють незначну імуносупресивну активність, яка становить до
1/10 від вихідної речовини.
Виведення
Циклоспорин виводиться переважно з
жовчю. Невелика
кількість циклоспорину при пероральному прийомі виводиться із сечею (6 % дози),
лише 0,1 % виводиться із сечею у незміненому
стані.
Існують значні розбіжності у даних щодо
кінцевого періоду напіввиведення
циклоспорину в залежності від забору крові та цільового контингенту
популяції. Кінцевий період напіввиведення
варіює в діапазоні від 6,3 годин у здорових добровольців до 20,4 годин у
пацієнтів з тяжкими захворюваннями печінки.
Кінцевий період
напіввиведення у пацієнта з трансплантованими нирками становить приблизно 11
год. з діапазоном значень 4-25 годин.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості:
капсули 25 мг: жовтого кольору м’які желатинові
капсули (Oval 5), що містять маслянисту рідину від жовтуватого до жовтувато-коричневого
кольору. Кожна капсула ідентифікується
за написом з логотипом у вигляді пісочного годинника та текстом «25 mg»;
капсули 50 мг: м'які желатинові
капсули (Oblong 11)
кольору охри, що містять маслянисту рідину від жовтуватого до жовтувато-коричневого
кольору. Кожна капсула ідентифікується за написом з логотипом у вигляді
пісочного годинника та текстом «50 mg»;
капсули 100 мг: коричневого кольору м'які желатинові капсули (Oblong 20), що містять
маслянисту рідину від жовтуватого до жовтувато-коричневого кольору. Кожна капсула ідентифікується за написом з логотипом у вигляді пісочного годинника та
текстом «100 mg».
Термін
придатності. 3 роки.
Умови зберігання.
Упаковка.
По 10 капсул у блістері, по 5 блістерів у картонній
коробці.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник. Тева Чех
Індастріз с.р.о.
Місцезнаходження. Вул.
Остравска 29, 747 70 Опава-Комаров, Чеська Республіка.