ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

КЛЕКСАНТ

(CLEXANEТ)

 

Склад:

діюча  речовина: еноксапарин;

1 мл розчину містить 10 000 анти-Ха МО еквівалентно 100 мг еноксапарину натрію;

1 шприц-доза містить 2000 анти-Ха МО/0,2 мл еквівалентно 20 мг еноксапарину натрію;

допоміжні речовини: вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій .

 

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Група гепарину.

Код АТС В01А В05.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

–  Профілактика венозної тромбоемболії при хірургічних втручаннях, які супроводжуються помірним та високим тромбогенним ризиком;

– профілактика тромбоутворення у екстракорпоральному контурі кровообігу під час проведення гемодіалізу (процедура в середньому  триває приблизно 4 години або менше).

 

Протипоказання.

Цей лікарський засіб  не можна застосовувати  в таких випадках:

• підвищена чутливість до еноксапарину, гепарину або його похідних, включаючи інші низькомолекулярні гепарини;

• наявність в анамнезі тяжкої гепарин-індукованої тромбоцитопенії (ГІТ) типу  II,  спричиненої застосуванням нефракціонованого або низькомолекулярного гепарину (див. розділ «Особливості застосування»);

•  геморагічні прояви або схильність до кровотечі у зв'язку із порушенням гемостазу (винятком  для цього протипоказання  може бути  синдром дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові, якщо він не пов'язаний з лікуванням гепарином (див. розділ «Особливості застосування»);

• органічне ураження з імовірністю виникнення кровотечі;

• клінічно значуща активна кровотеча;

• активна виразка шлунка або дванадцятипалої кишки;

• хворим, які отримують гепарин для лікування, а не для профілактики, протипоказана місцево-регіонарна анестезія при планових хірургічних втручаннях.

Цей лікарський засіб  загалом не рекомендований в таких випадках:

• тяжка ниркова недостатність (кліренс креатину прибл. 30 мл /хв. за формулою Кокрофта-Голта, див. розділ «Особливості застосування»);

• у перші 24 години після внутрішньомозкового крововиливу.

Крім того, цей препарат  бажано не призначати у профілактичних дозах пацієнтам віком понад  65 років у комбінації з такими лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):

1.   Ацетилсаліцилова кислота у знеболювальних, жарознижувальних і протизапальних дозах.

2.   Нестероїдні протизапальні засоби (системне застосування).

3.   Декстран 40 (парентеральне введення).

 

Спосіб застосування та дози.

Підшкірний  шлях введення  (крім пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі).

Застосовується тільки для дорослих пацієнтів.

Цей лікарський засіб не дозволяється вводити внутрішньом'язово.

1 мл розчину для ін’єкцій еквівалентний приблизно 10 000 анти-Xa МО еноксапарину.

Техніка підшкірного введення.

Попередньо  наповнені шприци вже готові до використання; пухирець повітря, який міститься у шприці, не слід випускати перед ін'єкцією.

Еноксапарин вводиться шляхом ін’єкції у підшкірну тканину, бажано, щоб  пацієнт при цьому був у лежачому положенні. Препарат вводять в ділянку передньобічної або задньобічної поверхні черевної стінки, чергуючи правий та лівий бік.

Голку слід вводити на повну її  довжину перпендикулярно (не збоку) до поверхні складки шкіри, утвореної між великим і вказівним пальцем. Цю шкірну складку необхідно утримувати протягом усієї ін'єкції.

Загальні рекомендації.

У ході лікування потрібен регулярний контроль  кількості  тромбоцитів, оскільки існує ризик розвитку гепарин-індукованої тромбоцитопенії (ГІТ) (див. розділ «Особливості застосування»).

Профілактичне лікування венозних тромбоемболічних ускладнень в  хірургії.

Як загальне правило, ці рекомендації стосуються хірургічних процедур, які проводяться під загальною анестезією.

У випадку спінальної і епідуральної анестезії слід зважити користь від введення еноксапарину перед операцією та теоретично підвищений ризик розвітку спінальної гематоми (див. розділ «Особливості застосування»).

• Схема введення. Вводять 1 ін’єкцію на добу.

• Доза. Доза має визначатися на основі оцінки ризику, який має конкретний пацієнт, і виду хірургічного втручання.

○ Хірургічні операції, які супроводжуються помірним ризиком тромбоутворення.

Під час операції, які супроводжуються помірним ризиком тромбоутворення і у пацієнтів, які не мають високого ризику тромбоемоболії, ефективна  профілактика забезпечується щоденним введенням 2 000 анти-Xa МО (0,2 мл ). Режим  дозування, що був досліджений, передбачає введення першої ін’єкції за 2 години до операції.

○ Хірургічні операції, які супроводжуються високим ризиком тромбоутворення.

Операції на кульшовому, колінному суглобах.

Доза становить  4 000 анти-Xa МО (0,4 мл ) один раз на добу.

Режим  дозування, що був досліджений, передбачає введення першої ін’єкції 4 000 анти-Xa МО (повна доза) за 12 годин перед операцією або першої ін’єкції 2 000 анти-Xa МО (половина дози) за 2 години перед операцією.

Інші  ситуації.

Якщо існує підвищений ризик венозної тромбоемболії, пов'язаний з видом хірургічного втручання (особливо при онкологічних операціях) та/або з анамнезом пацієнта (якщо він переніс випадки  венозної тромбоемболії), має вводитися така сама профілактична доза, як і при  ортопедичних операціях з високим ризиком, таких як на операції кульшовому, колінному суглобах.

• Тривалість лікування. Лікування НМГ (низькомолекулярними гепаринами) слід продовжувати, разом із накладанням звичайних компресійних еластичних пов’язок на ноги  доти, доки пацієнт зможе повноцінно і активно пересуватися:

○ при загальних операційних втручаннях лікування НМГ має тривати менше 10 днів, доки у пацієнта існує ризик розвитку венозної тромбоемболії (див. розділ «Особливості застосування»);

○ була встановлена терапевтична користь  профілактичного лікування еноксапарином в дозі  4 000 анти-Xa МО/добу протягом 4-5 тижнів після операції на колінному суглобі;

 ○  якщо пацієнт все ще має ризик венозної тромбоемболії після рекомендованої тривалості лікування, слід розглянути можливість продовження профілактичної терапії, зокрема введення пероральних антикоагулянтів.

Слід зазначити, що клінічна користь довготривалого лікування низькомолекулярними гепаринами або пероральними антиокагулянтами не досліджувалася.

Профілактика зсідання крові в системі екстракорпорального кровообігу при проведенні гемодіалізу.

Внутрішньосудинний  шлях введення (у внутрішньоартеріальний катетер  або діалізний контур). Для  хворих, які отримують повторні сеанси гемодіалізу, профілактика зсідання крові в екстраренальній системі очищення крові забезпечується введенням  початкової дози           100 анти-Xa МО/кг у внутрішньоартеріальний катетер  або діалізний контур на початку сеансу. Ця доза вводиться внутрішньосудинно у вигляді одноразової болюсної ін’єкції. Антикоагулянтного ефекту цієї дози, як правило, достатньо для проведення сеансу гемодіалізу, що триває 4 години або менше.  Вона може потім коригуватися з урахуванням значних індивідуальних коливань відповіді.

Максимальна рекомендована доза становить 100 анти-Xa МО/кг.

Для гемодіалізних пацієнтів з групи високого ризику кровотечі (особливо, при діалізі в пре- і постоперативному періоді) або з активною кровотечею, під час сеансів діалізу можна застосовувати дозу 50 анти-Xa МО/кг (подвійний судинний доступ) або 75 анти-Xa МО/кг (один судинний доступ).

 

Побічні реакції. 

Були зареєстровані випадки значних геморагічних ускладнень, деякі з них були летальними. Нечастими побічними реакціями були внутрішньочерепні та ретроперитонеальні крововиливи. Також реєструвалися випадки геморагічних ускладнень (кровотечі), таких як гематома, екхімоз у місцях, відмінних від місця ін’єкції, гематома рани, гематурія, носова кровотеча та шлунково-кишкова кровотеча.

• Геморагічні прояви,  спричинені переважно:

○ супутніми факторами ризику є органічні ураження, при яких існує ймовірність виникнення кровотечі, та деякі комбінації лікарських засобів (див. розділ «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), вік, наявність ниркової недостатності, мала маса тіла;

○ невиконанням терапевтичних рекомендацій, а саме: тривалості лікування та корекції дози з урахуванням маси тіла пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про поодинокі випадки виникнення гематоми спинного мозку під час спинномозкової анестезії, аналгезії або епідуральної анестезії, що проводилися після застосування низькомолекулярного гепарину. Ці побічні ефекти призводили до неврологічних розладів різного ступеня тяжкості, включно із довготривалим або постійним паралічем (див. розділ «Особливості застосування»).

• Можливе виникнення гематоми у місці проведення підшкірної ін'єкції. Були зареєстровані випадки болю у місці ін’єкції, інших реакцій, включаючи подразнення, набряк у місці ін’єкції, гіперчутливість, запалення та утворення вузликів. Цей ризик зростає, якщо порушується рекомендована техніка проведення ін'єкції або застосовуються невідповідні засоби для її проведення. Запальні вузлики у місці ін’єкції, які минають через кілька днів, можуть виникати внаслідок запалення. Однак це не вимагає припинення терапії.

• Повідомлялося про випадки виникнення тромбоцитопенії. Існує два її типи:

○ тип I, що спостерігається у більшості випадків, зазвичай є тромбоцитопенією середньої тяжкості (більше 100 000/мм3), яка виникає до 5 дня лікування та не вимагає припинення терапії;

○ тип II − це рідкісна серйозна імуноалергічна тромбоцитопенія (ГІТ) з тромбозом, у деяких випадках тромбоз був ускладнений інфарктами органів або ішемією кінцівок,  її поширеність залишається недостатньо вивченою (див. розділ «Особливості застосування»).

• Можливе також  безсимптомне та оборотне підвищення кількості тромбоцитів.

• Дуже рідко повідомлялося про виникнення некрозу шкіри у місці ін'єкції гепарину. Появі цих явищ може передувати виникнення пурпури або інфільтрованих та болісних еритематозних бляшок. У таких випадках терапію слід негайно припинити.

• Виникали нечасті прояви системних алергічних реакцій (анафілактичні/анафілактоїдні реакції) або реакцій з боку шкіри (кропив’янка, свербіж, еритема, бульозні висипання), які в певних випадках могли призводити до припинення лікування.

• Як і у випадку застосування нефракціонованих гепаринів, при тривалому лікуванні не можна виключати ризик розвитку остеопорозу.

• Нефракціоновані гепарини можуть спричиняти гіпоальдостеронізм, який призводить до збільшення плазмових рівнів калію. Рідко може виникнути клінічно значуща гіперкаліємія, особливо у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю та цукровим діабетом.

• Короткочасне підвищення рівнів трансаміназ.

• Повідомлялося про декілька випадків розвитку гіперкаліємії.

• Дуже рідко спостерігалися випадки васкуліту, пов'язаного з підвищеною чутливістю шкіри.

• Спостерігалася гіпереозинофілія у дуже рідкісних випадках або одночасно з шкірними реакціями, призводячи до припинення лікування.

 

 Передозування.

Випадкове передозування, після підшкірного введення значних доз низькомолекулярного гепарину може призвести до появи геморагічних ускладнень.

У разі кровотечі деяких пацієнтів можна лікувати протаміну сульфатом, при цьому враховують, що:

• ефективність протаміну сульфату значно нижча, ніж та, що спостерігається при передозуванні нефракціонованого гепарину;

• перед застосуванням протаміну сульфату, через можливість виникнення небажаних явищ (зокрема анафілактичного шоку), слід ретельно зважити співвідношення користь/ризик.

Нейтралізацію проводять шляхом повільного внутрішньовенного введення протаміну (сульфату або гідрохлориду).

Необхідна  доза протаміну залежить від:

• введеної дози низькомолекулярного гепарину (100 антигепаринових одиниць протаміну нейтралізують 100 анти-Ха МО низькомолекулярного гепарину), якщо еноксапарин натрію вводився протягом останніх 8 годин;

• часу, що минув після ін'єкції гепарину:

○ інфузія 50 антигепаринових одиниць протаміну на 100 анти-Ха МО еноксапарину натрію може проводитися, якщо еноксапарин натрію вводився більше ніж 8 годин тому або якщо необхідно ввести другу дозу протаміну;

○ якщо еноксапарин вводився більше ніж 12 годин тому, то необхідності у введенні протаміну немає.

Ці  рекомендації призначені для пацієнтів  з нормальною функцією нирок, які застосовують повторні дози препарату.

Проте повністю нейтралізувати анти-Ха активність еноксапарину неможливо.

Крім того, через особливості абсорбції низькомолекулярного гепарину  ця нейтралізація може бути тимчасовою та вимагати розподілу загальної розрахованої дози протаміну на декілька ін'єкції (від 2 до 4), які проводяться впродовж 24 год.

У принципі виникнення серйозних наслідків після прийому низькомолекулярного гепарину внутрішньо, навіть у великих кількостях, є малоймовірним (не спостерігалося жодного випадку), оскільки ступінь всмоктування цієї речовини у шлунку та кишечнику є незначним.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Профілактичне лікування у першому триместрі. Наразі існує недостатньо клінічних даних, на підставі яких можна було б оцінити можливі тератогенні  або фетотоксичні ефекти еноксапарину при його профілактичному застосуванні під час першого триместру вагітності.

Тому в якості попереджувального заходу еноксапарин бажано не призначати з профілактичною метою вагітним під час першого триместру.

Якщо планується епідуральна анестезія, профілактичне лікування гепарином у разі можливості слід припинити щонайпізніше за 12 годин перед анестезією.

Профілактичне лікування в другому і третьому триместрах. З тих нечисленних даних, які існують на сьогодні щодо клінічного застосування еноксапарину в другому і третьому триместрах вагітності, невідомо про якісь тератогенні  або фетотоксичні ефекти еноксапарину в профілактичних  дозах. Проте, щоб оцінити його вплив за цих умов, мають бути проведені додаткові дослідження.

 Тому можливість профілактичного лікування еноксапарином в другому і третьому триместрах вагітності повинна розглядатися лише у разі необхідності.

Якщо планується епідуральна анестезія, профілактичне лікування гепарином при можливості слід припинити щонайпізніше за 12 годин перед анестезією.

Годування груддю. Оскільки абсорбція в шлунково-кишковому тракті новонароджених є неможливою в принципі, лікування еноксапарином не є протипоказаним  жінкам, які годують дитину груддю.

 

Діти. Через відсутність відповідних даних не рекомендується застосовувати НМГ у педіатричній практиці.

 

Особливості  застосування.

Препарат не дозволяється вводити внутрішньом`язово.

Низькомолекулярні гепарини не є взаємозамінними препаратами, оскільки вони відрізняються за молекулярною масою, питомими значеннями активності проти фактора Ха дозуванням. Потрібно приділяти увагу та дотримуватися конкретних способів застосування, рекомендованих для кожного з препаратів низькомолекулярних гепаринів.

Запобіжні заходи при застосуванні.

Кровотеча. Як і при лікуванні антикоагулянтами, може виникати кровотеча (див. розділ «Побічні реакції»). У випадку виникнення кровотечі слід встановити її причину та розпочати відповідне лікування.

Функція нирок. Перед початком лікування низькомолекулярним гепарином дуже важливо оцінити функцію нирок, зокрема у хворих віком 75 років і старше, шляхом визначення кліренсу креатиніну за допомогою формули Кокрофта та найостанніших показників вимірювання маси тіла.

У пацієнтів чоловічої статі:  кліренс  креатиніну = (140 - вік) × маса тіла / 0,814 × сироватковий креатинін, де вік виражається у роках, маса тіла - у кг, а сироватковий креатинін - у мкмоль/л.

Для пацієнток ця формула повинна бути скоригована шляхом множення отриманого результату на 0,85.

Якщо сироватковий креатинін виражається у мг/мл, отримане значення необхідно помножити на коефіцієнт 8,8.

Застосування НМГ в лікувальних дозах протипоказано пацієнтам із діагностованою тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну − приблизно 30 мл/хв) (див. розділ «Протипоказання»).

Пригнічення секреції альдостерону. Гепарин може пригнічувати секрецію альдостерону наднирковими залозами, особливо у пацієнтів з цукровим діабетом, хронічною нирковою недостатністю, уже існуючим метаболічним ацидозом, підвищеним рівнем калію в плазмі крові, а також у пацієнтів, які приймають препарати калію. Ризик гіперкаліємії збільшується з тривалістю терапії, але зазвичай є оборотним. У пацієнтів з підвищеним ризиком цього ускладнення рівні калію в плазмі крові необхідно виміряти до початку лікування гепарином та регулярно контролювати у подальшому, особливо якщо лікування триває понад 7 днів.

Лабораторні показники.

• Контроль кількості тромбоцитів.

Гепарин-індукована тромбоцитопенія (ГІТ). Існує ризик виникнення серйозної, іноді тромбогенної, гепарин-індукованої тромбоцитопенії (яка також спостерігалася при застосуванні нефракційного гепарину і рідше − при застосуванні НМГ) імунного походження − ГІТ II типу (див. розділ «Побічні реакції»).

Через наявність такого ризику необхідно визначати кількість тромбоцитів незалежно від терапевтичних показань та дози, що застосовується.

Визначення кількості тромбоцитів необхідно проводити до введення препарату або не пізніше ніж через 24 год після початку лікування, а потім − два рази на тиждень протягом усього періоду лікування.

Якщо підтверджена необхідність довготривалого лікування в деяких особливих випадках (наприклад, при операції на колінному суглобі, під час другого і третього триместрів вагітності у жінки з групи ризику (див. розділ «Застосування під час вагітності та годування груддю»), слід проводити аналіз на кількість тромбоцитів двічі на тиждень  протягом першого місяця лікування (період найвищого ризику) і один раз на тиждень до припинення лікування.

Слід запідозрити виникнення ГІТ, якщо кількість тромбоцитів не перевищує 150 000/мм3 та/або якщо спостерігається зменшення кількості тромбоцитів на 30-50% порівняно з попереднім аналізом крові. ГІТ розвивається, переважно, з 5 по 21-й день після початку лікування гепарином (найчастіше виникає приблизно на 10 день).

Однак  у пацієнтів із гепариніндукованою тромбоцитопенією в анамнезі це ускладнення може виникати і значно раніше. Поодинокі випадки спостерігалися також і після 21-го дня лікування. Слід намагатися виявити пацієнтів з таким анамнезом шляхом детального опитування перед початком лікування.

Крім того, ризик появи рецидиву при повторному застосуванні гепарину спостерігається впродовж багатьох років, а іноді залишається назавжди (див. розділ «Протипоказання»).

В усіх випадках виникнення ГІТ є невідкладним станом, який вимагає консультації із спеціалістом.

Будь-яке значне зменшення кількості тромбоцитів (на 30-50% порівняно із вихідними показниками) є попереджувальним сигналом, навіть якщо показник не досяг критичного рівня. Якщо спостерігається зниження кількості тромбоцитів, то в усіх випадках повинні бути вжиті такі заходи:

1) негайне повторне проведення підрахунку кількості тромбоцитів для отримання підтвердження;

2)  припинення лікування гепарином, якщо отримані результати підтверджують зниження кількості тромбоцитів або навіть вказують на її збільшення, якщо іншої очевидної причини цього не виявлено.

Для проведення тесту на агрегацію тромбоцитів іn vitro та імунологічного дослідження, зразок крові необхідно помістити у пробірку з цитратним розчином. Однак  за таких умов негайні заходи, яких необхідно вжити, ґрунтуються не на результатах тесту на агрегацію тромбоцитів іn vitro або імунологічного дослідження, при проведенні якого виникають труднощі, оскільки існує лише декілька спеціалізованих лабораторій, які можуть проводити такі тести, а їх результати можна отримати, в найкращому випадку, тільки через кілька годин. Проте ці дослідження необхідні, оскільки можуть допомогти діагностувати подібне ускладнення, бо ризик виникнення тромбозу при продовженні лікування гепарином дуже високий;

3)    профілактика або лікування тромбоемболічних ускладнень, пов'язаних із ГІТ.

Якщо продовження антикоагулянтної терапії є дуже важливим, гепарин слід замінити на антитромботичний засіб, що належить до іншої хімічної групи, наприклад, натрію данапарид або гірудин, призначений у лікувальних чи профілактичних дозах індивідуально для кожного пацієнта.

Перехід на пероральні антикоагулянти може проводитися тільки після того, як кількість тромбоцитів повернулася до норми, оскільки існує при застосуванні пероральних антикоагулянтів ризик погіршення перебігу тромбозу.

• Заміна гепарину на пероральні антикоагулянти. Слід проводити  інтенсивніший  клінічний моніторинг та лабораторні дослідження (протромбіновий час, виражений через міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС) або контролювати ефекти, спричинені пероральними антикоагулянтами.

Оскільки існує певний проміжок часу, доки пероральний антикоагулянт досягне максимуму своєї дії, слід продовжувати введення гепарину в постійній дозі стільки, скільки потрібно, щоб МНС у двох послідовно виконаних аналізах залишалося в необхідних терапевтичних межах.

• Моніторинг антифактор-Ха активності. Більшість клінічних досліджень, які показали ефективність НМГ, були проведені із застосуванням доз, розрахованих залежно від маси тіла хворого та без спеціального моніторингу лабораторних показників, тому корисність проведення лабораторних досліджень з метою оцінки ефективності НМГ поки що не визначена. Однак  моніторинг анти-Ха активності може бути корисним для зменшення ризику виникнення кровотечі у певних клінічних ситуаціях, які найчастіше пов'язані із ризиком передозування.

Ці ситуації переважно стосуються лікувальних показань до застосування НМГ та виникають через дози, що вводяться  пацієнтам із:

· легкою та помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну - приблизно      30-60 мл/хв, розрахований за формулою Кокрофта). Оскільки НМГ виводиться переважно з сечею, на відміну від стандартного нефракціонованого гепарину, у випадку будь-якої ниркової недостатності може виникати відносне передозування. Тяжка ниркова недостатність є протипоказанням до застосування НМГ у лікувальних дозах (див. розділ «Протипоказання»);

· значними відхиленнями маси тіла від норми (дуже мала маса тіла і навіть кахексія, ожиріння);

· кровотечами нез'ясованої етіології.

На відміну від цього, моніторинг лабораторних показників не рекомендований при застосуванні профілактичних доз, якщо НМГ застосовується відповідно до терапевтичних рекомендацій (зокрема щодо тривалості лікування) або під час проведення гемодіалізу.

Для того, щоб виявити можливу кумуляцію гепарину при повторному введенні препарату, рекомендовано у разі необхідності проводити забір крові в момент найвищої активності препарату (ґрунтуючись на наявних даних), тобто приблизно через 4 години після проведення третьої ін'єкції, якщо лікарський засіб вводиться у вигляді підшкірних ін'єкцій 2 рази на добу.

Питання про проведення повторних досліджень анти-Ха активності з метою визначення рівнів гепарину в крові, наприклад, через кожні 2 чи 3 дні, слід вирішувати індивідуально, залежно від результатів попереднього дослідження. Слід також розглянути можливість коригування дози НМГ.

Анти-Ха активність, що спостерігається, залежить від виду НМГ та режимів дозування.

За інформацією, що ґрунтується на існуючих даних, середнє значення (± стандартне відхилення), яке спостерігалося через 4 години після 7-ї ін'єкції еноксапарину у дозі             100 анти-Ха МО/кг/на ін'єкцію  два рази на добу  становило 1,20 ± 0,17 анти-Ха МО/мл.

Це середнє значення було розраховане у клінічних дослідженнях, під час яких вивчення анти-Ха активності проводилося хромогенним (амідолітичним) методом.

• Контроль активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ).

Деякі НМГ спричиняють помірне збільшення показника АЧТЧ. Оскільки клінічне значення цього тесту не встановлене, то немає необхідності проводити моніторинг лікування з його урахуванням.

Спінальна/епідуральна  анестезія у пацієнтів, які отримують профілактичне лікування НМГ.

• Як і інші антикоагулянти, НМГ при застосуванні під час спінальної/епідуральної анестезії у рідкісних випадках можуть призводити до  виникнення гематоми спинного мозку та довготривалого або постійного паралічу.

Ризик  спінальної гематоми є вищим у випадку епідуральної анестезії із застосуванням катетера, порівняно зі спінальною анестезією.

Ризик цих рідкісних явищ може зростати при тривалому післяопераційному використанні епідуральних катетерів.

У випадку коли лікар приймає рішення про призначення антикоагулянтів на фоні проведення епідуральної/спінальної анестезії, необхідна надзвичайна пильність та постійний контроль для виявлення будь-яких симптомів неврологічних порушень, таких як біль по серединній лінії спини, порушення чутливих та рухових функцій (оніміння або слабкість нижніх кінцівок), дисфункція кишечника та/або сечового міхура.  Пацієнтів необхідно попередити про необхідність негайно повідомляти своєму лікарю про виникнення у них будь-яких з вищеназваних симптомів. Якщо підозрюється спінальна гематома, необхідно розпочати невідкладні діагностичні та лікувальні заходи, в тому числі втручання з декомпресії спинного мозку.

Якщо передопераційне лікування НМГ є необхідним (пацієнти, які довгий час прикуті до ліжка, травма)  і якщо користь від місцевої/регіональної спінальної анестезії була ретельно зважена, пацієнтам, які отримали перед операцією ін’єкції НМГ, може проводитися така анестезія, за умови, що між ін’єкцією гепарину і спінальною анестезією пройшло не менше  12 годин.

Рекомендується ретельний моніторинг неврологічного статусу пацієнта, пам’ятаючи про ризик гематоми спинного мозку.

Майже  у всіх пацієнтів профілактичне лікування НМГ можна розпочинати через 6- 8 годин після анестезії або видалення катетера, з контролем неврологічного статусу.

Особливо обережними слід бути при одночасному лікуванні іншими препаратами, які можуть впливати на систему гемостазу  (зокрема, нестероїдними протизапальними засобами, ацетилсаліциловою кислотою).

Ситуації, які супроводжуються певним ризиком.  Контроль за проведенням лікування необхідно підвищити у таких випадках:

•печінкова недостатність;

•виразкова хвороба шлунково-кишкового тракту або будь-яке інше органічне ураження з ймовірністю виникнення кровотечі;

•судинне хоріоретинальне захворювання;

•після хірургічного втручання на головному та/або спинному мозку;

•поперекова (люмбальна) пункція, оскільки існує ризик внутрішньої спинномозкової кровотечі,  якщо можливо, проведення пункції слід відкласти;

•при одночасному прийомі інших ліків, які впливають на гемостаз (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 Хоча всі концентрації різних низькомолекулярних гепаринів виражаються у міжнародних одиницях (МО) анти-Xa активності, їхня ефективність пов’язана не лише з їх анти-Xa активністю. Заміна одного режиму дозування НМГ на інший може бути небезпечною, оскільки кожен режим був випробуваний у спеціальних клінічних дослідженнях. Тому необхідна велика обережність і дотримання інструкцій для застосування кожного препарату.

Застереження.

Ризик кровотечі. Слід дотримуватися рекомендованих режимів дозування (дозування і тривалість лікування). Недотримання цих рекомендацій може призвести до виникнення кровотечі, особливо у хворих з групи підвищеного ризику (пацієнти літнього віку, хворі із нирковою недостатністю  тощо).

Випадки серйозної кровотечі спостерігалися:

·      у пацієнтів літнього віку, зокрема внаслідок вікового погіршення функції нирок;

·      у пацієнтів з нирковою недостатністю;

·      якщо маса тіла становить менше 40 кг;

·      якщо терапія проводиться довше рекомендованого терміну лікування, який становить 10 днів;

·      при невиконанні терапевтичних рекомендацій, зокрема щодо тривалості лікування та корекції лікувальних доз з урахуванням маси тіла;

·      при одночасному прийомі інших ліків (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими

засобами та інші види взаємодій»).

Ін'єкції еноксапарину, як і будь-якого іншого антикоагулянту, необхідно застосовувати із обережністю при станах, для яких властива підвищена імовірність виникнення кровотеч, таких як порушення гемостазу, наявність пептичної виразки в анамнезі, нещодавно перенесений ішемічний інсульт, неконтрольована артеріальна гіпертензія, діабетична ретинопатія, нещодавно перенесене нейрохірургічне або офтальмологічне хірургічне втручання.

У будь-якому випадку необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів літнього віку та/або хворих із нирковою недостатністю, а також якщо лікування триває більше 10 днів.

Аналіз на визначення анти-Ха активності у деяких випадках може бути корисним для виявлення кумуляції препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Ризик виникнення гепарин-індукованої тромбоцитопенії (ГІТ).

Якщо у пацієнта, який отримує НМГ (у лікувальних чи профілактичних дозах), виникне тромбоемболічне ускладнення:

• погіршення перебігу тромбозу, лікування якого проводиться,

• флебіт,

• тромбоемболія легеневої артерії,

• гостра ішемія нижніх кінцівок,

• інфаркт міокарда чи ішемічний інсульт,

−  завжди слід пам’ятати про імовірність виникнення ГІТ та негайно визначити кількість тромбоцитів (див. розділ «Особливості застосування»).

Процедури реваскуляризації коронарних артерій. Для обмеження ризику розвитку кровотечі у пацієнтів, яким проводиться ангіопластика коронарних артерій з метою лікування нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда без зубця Q або гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, слід точно дотримуватися рекомендованих проміжків часу між введеннями еноксапарину. Важливе значення має досягнення гемостазу у місці ін’єкції після проведення ангіопластики коронарних артерій. У випадку застосування спеціальних засобів закриття судини (гемостатичних пристроїв) слід негайно видалити провідник. У випадку здійснення ручної компресії провідник необхідно видалити через 6 годин після останнього підшкірного/внутрішньовенного введення еноксапарину. При продовженні лікування із застосуванням еноксапарину наступну ін’єкцію слід робити не раніше ніж через 6-8 годин після видалення провідника. Необхідно спостерігати за місцем пункції шкіри для виявлення будь-яких ознак кровотечі або гематоми.

Наявність механічних клапанів серця зі штучних матеріалів. Застосування еноксапарину для профілактики тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів, які мають механічні штучні клапани серця, спеціально не досліджувалося.

Проте у пацієнтів з протезованими клапанами серця, які отримували еноксапарин з метою  профілактики  тромбоемболічних ускладнень, в окремих випадках спостерігався тромбоз.

Вагітні жінки. У клінічному дослідженні за участю вагітних жінок з механічними штучними клапанами серця, які отримували еноксапарин у дозі 100 анти-Xa МО/кг двічі на добу з метою зниження ризику тромбоемболічних ускладнень, у 2 з 8 жінок розвинувся тромбоз, який призвів до обструкції клапана  й смерті матері та дитини. Також в період післяреєстраційного нагляду надходили повідомлення про поодинокі випадки тромбозу у вагітних жінок з протезованими клапанами серця, які отримували еноксапарин з метою профілактики тромбоемболічних ускладнень. Таким чином, ризик тромбоемболічних ускладнень у цих пацієнтів може бути вищим.

Кровотечі у людей похилого віку. У людей похилого віку не помічено підвищеної тенденції до кровотеч в межах профілактичного діапазону доз. Пацієнти похилого віку (особливо пацієнти віком понад вісімдесят років) мають підвищений ризик ускладнень, пов’язаних з кровотечами, в терапевтичному діапазоні доз. При лікуванні гострого інфаркту міокарда з елевацією сегмента ST (STEMI) збільшення кількості кровотеч відмічалося у пацієнтів віком від 65 до 75 років, вказуючи на те, що ці пацієнти мають підвищений ризик кровотеч. Рекомендується ретельний клінічний моніторинг (також див. розділи «Спосіб застосування та дози» та  «Фармакокінетика»).

Ниркова недостатність. Пацієнти з нирковою недостатністю підпадають під збільшений вплив еноксапарину, що підвищує ризик кровотеч. Оскільки вплив еноксапарину суттєво підвищується у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), то рекомендується корекція дози в терапевтичному та профілактичному діапазоні доз. Хоча немає рекомендацій стосовно корекції дози для пацієнтів з нирковою недостатністю середнього (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) та легкого ступеня (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв), рекомендується здійснювати ретельний клінічний моніторинг (також див. розділи «Спосіб застосування та дози» та  «Фармакокінетика»). Дані щодо лікування гострого інфаркта міокарду з елевацією сегмента ST (STEMI) у пацієнтів з рівнями креатиніну вище 220 та 175 мкмоль/л для чоловіків та жінок відповідно обмежені.

Низька маса тіла. У жінок з низькою вагою (<45 кг) та чоловіків з низькою вагою (<57 кг) відмічався збільшений вплив еноксапарину в профілактичному діапазоні доз (не коригувалися відповідно до ваги), що частише може призводити до виникнення кровотеч. Таким чином, рекомендується здійснювати ретельний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів (також див. розділ «Фармакокінека»).

Моніторинг. Оцінка ризику та клінічний моніторинг необхідні для прогнозування потенційних кровотеч. Зазвичай немає необхідності в звичайному моніторингу активності анти-Ха. Однак, моніторинг активності анти-Ха може потребуватися для пацієнтів, які отримують НМГ, а також мають підвищений ризик кровотеч (наприклад, для пацієнтів з нирковою недостатністю, пацієнтів похилого віку та пацієнтів з межовими значеннями ваги) або активні кровотечі.

Лабораторні аналізи. У дозах, що застосовують для профілактики венозної тромбоемболії, еноксапарин натрію  не впливав суттєво ні на час кровотечі та загальні аналізи згортання крові, ні на агрегацію тромбоцитів або зв’язування фібриногену з тромбоцитами. При вищих дозах може збільшуватися АЧТЧ (активований частковий тромбопластиновий час) та АЧЗ (активований час згортання). Збільшення АЧТЧ та АЧЗ не корелює лінійно зі збільшеною антитромботичною активністю еноксапарину натрію і, таким чином, не є підходящим і достовірним для моніторингу активності еноксапарину натрію.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з  іншими механізмами.

Прийом препарату не впливає на здатність керувати автотранспортним засобом та працювати з механізмами. Проте слід бути обережними з огляду на можливі побічні реакції (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Певні лікарські засоби або терапевтичні класи можуть сприяти розвитку гіперкалемії: солі калію, калійзберігаючі діуретики, інгібітори перетворюючого ферменту, інгібітори ангіотензину ІІ, нестероїдні протизапальні препарати, гепарини (низькомолекулярний або нефракційний  гепарин), циклоспорин та такролімус, триметоприм.

Розвиток гіперкалемії може залежати від пов’язаних з нею факторів ризику.

Ризик її виникнення зростає, якщо вищевказані лікарські засоби застосовуються одночасно.

Пацієнти літнього віку (понад 65 років).

Небажані комбінації.

 З ацетилсаліциловою кислотою у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах (і за аналогією інші саліцилати). Збільшується ризик кровотечі (пригнічення функції тромбоцитів під дією саліцилатів та ураження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту).  Слід застосовувати жарознижувальні, знеболювальні засоби, що не належать до саліцилатів (наприклад, парацетамол).

З нестероїдними протизапальними засобами, включаючи кеторолак (системне застосування). Збільшується ризик кровотечі (пригнічення функції тромбоцитів під дією НПЗП та ураження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування, слід проводити ретельне клінічне спостереження.

З декстраном  40 (парентеральне застосування).  Підвищений ризик кровотечі (пригнічення декстраном 40 функції тромбоцитів). 

Комбінації, що потребують вживання запобіжних заходів.

З пероральними  антикоагулянтами. Посилення антикоагулянтного ефекту. При заміні гепарину пероральним антикоагулянтом слід посилити клінічний нагляд.

Комбінації, які слід враховувати.

 З інгібіторами агрегації тромбоцитів (інші ніж ацетилсаліцилова кислота у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах; НПЗП): абсиксимаб, ацетилсаліцилова кислота в антиагрегантних дозах при кардіологічних та неврологічних показаннях, берапрост, клопідогрель, ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан.

Збільшується ризик кровотечі.

Пацієнти віком до 65 років.

Комбінації, які слід враховувати. Комбіноване застосування препаратів, які впливають на гемостаз, може збільшити ризик виникнення кровотечі. Тому, незалежно від віку пацієнтів, слід враховувати (а отже, проводити тривале клінічне спостереження та, можливо, лабораторне обстеження) ефекти, що виникають при одночасному застосуванні НМГ у профілактичних дозах із такими лікарськими засобами: пероральні антикоагулянти, інгібітори агрегації тромбоцитів (абсиксимаб, НПЗП, ацетилсаліцилова кислота у будь-яких дозах, клопідогрель, системні глюкокортикостероїди, ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан) та тромболітичні препарати.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Еноксапарин є низькомолекулярним гепарином, у якого антитромботична та антикоагулянтна активність стандартного гепарину не пов’язані між собою. Йому властива більш висока анти-Ха активність, ніж анти-ІІа або антитромбінова активність. Для еноксапарину співвідношення цих двох видів активності становить 3,6.

У профілактичних дозах він не має значної дії на АЧТЧ.

На піку активності лікувальних доз АЧТЧ може бути в 1,5-2,2 разу більше контрольного часу. Це подовження вказує на залишкову антитромбінову дію.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні показники еноксапарину оцінювали на підставі тривалості анти-Ха та анти-ІІа активності у плазмі при рекомендованих дозах (валідовані амідолітичні методи) після однократного та повторного підшкірного введення і після однократної внутрішньовенної ін’єкції.

Біодоступність. Еноксапарин, що вводиться підшкірно, швидко і майже повністю всмоктується (приблизно 100%). Максимальна активність у плазмі спостерігається через 3-4 години після введення. Така максимальна активність (що виражена у анти-Ха МО) становить 0,18±0,04 (після 2000 анти-Ха МО), 0,43±0,11 (після 4000 анти-Ха МО) при профілактичному лікуванні та 1,01±0,14 (після 10000 анти-Ха МО) при лікувальній терапії.

Болюсна внутрішньовенна ін’єкція 3000 анти-Ха МО з подальшими підшкірними ін’єкціями по 100 анти-Ха МО/кг кожні 12 годин призводить до досягнення першого максимального рівня концентрації антифактора Ха, що дорівнює 1,16 МО/мл (n=16), та середнього показника площі під фармакокінетичною кривою, що відповідає 88% рівноважного рівня. Рівноважний стан досягається на другий день лікування.

 В межах рекомендованих доз фармакокінетика еноксапарину є лінійною. Внутрішньо-індивідуальна та міжіндивідуальна варіабельність низька. Після повторних підшкірних введень здоровим добровольцям 4000 анти-Ха МО один раз на добу рівноважний стан досягається на 2 день, при цьому середня активність еноксапарину приблизно на 15% вище, ніж після однократної дози. Рівень активності еноксапарину в рівноважному стані можна передбачити за фармакокінетикою однократної дози. Після багаторазового підшкірного введення по 100 анти-Ха МО/кг два рази на добу рівноважний стан досягається на 3-4 день, середній показник площі під фармакокінетичною кривою приблизно на 65% вище, ніж після однократної дози, а максимальний та мінімальний рівні анти-Ха активності дорівнюють 1,2 та 0,52 анти-Ха МО/мл, відповідно. Виходячи з фармакокінетики еноксапарину натрію, ця різниця, що спостерігається для рівноважного стану, є передбачуваною і знаходиться в межах терапевтичного інтервалу. Анти-ІІа активність у плазмі після підшкірного введення приблизно в 10 разів нижча за анти-Ха активність. Середня максимальна анти-ІІа активність спостерігається приблизно через 3-4 години після підшкірної ін’єкції і досягає 0,13 анти-ІІа МО/мл при повторних введеннях дози 100 анти-Ха МО/кг два рази на добу.

 Фармакокінетичної взаємодії між еноксапарином та тромболітичним засобом при одночасному введенні не спостерігалося.

Розподіл. Об’єм розподілу анти-Ха активності еноксапарину становить приблизно 5 літрів і є наближеним до об’єму крові.

Метаболізм. Еноксапарин метаболізується переважно в печінці (десульфатизація, деполімеризація). 

Виведення. Після підшкірного введення період напіввиведення анти-Ха активності у низькомолекулярних гепаринів вище, ніж у нефракціонованих гепаринів.

Еноксапарину властиве монофазне виведення з періодом напіввиведення приблизно          4 години після  підшкірного введення однократної дози і приблизно 7 годин після введення повторних доз.

У низькомолекулярного гепарину анти-ІІа активність у плазмі знижується швидше, ніж анти-Ха активність.

Еноксапарин та його метаболіти виводяться через нирки (ненасичуваний механізм) і жовчовивідні шляхи.

Нирковий кліренс фрагментів, що мають анти-Ха активність,  становить приюдизно 10% від введеної дози, а загальна ниркова екскреція активних та неактивних речовин – 40% дози.

Групи високого ризику.

Пацієнти літнього віку. Виведення уповільнене через фізіологічно знижену функцію нирок у цій групі. Ця зміна не впливає на дозування та режим введення при профілактичній терапії, якщо ниркова функція у таких хворих залишається в прийнятних межах, тобто коли вона лише трохи знижена.

Перед початком лікування НМГ у хворих старше 75 років необхідно систематично оцінювати функції нирок за формулою Кокрофта (див. розділ «Особливості застосування»).

Гемодіаліз. Низькомолекулярний гепарин вводиться в артеріальну магістраль контуру для гемодіалізу у відповідних дозах з метою запобігання тромбоутворенню у системі.

Фармакокінетичні параметри, в принципі, залишаються незмінними, за винятком випадків передозування або випадків, коли препарат потрапляє у загальне кров’яне русло, що призводить до зростання анти-Ха активності, пов’язаної із термінальною нирковою недостатністю.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний або блідо-жовтий, прозорий розчин.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище +25°C. Не заморожувати.

 

Упаковка. № 10 (2х5): по 0,2 мл у шприц-дозі, по 2 шприц-дози у блістері; по 5 блістерів у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Власник торгової ліцензії. ТОВ «Санофі-Авентіс Україна», Україна / Sanofi-Aventis Ukraine LLC, Ukraine.

 

Виробник. Санофі Вінтроп Індастріа,  Франція  / Sanofi Winthrop Industrie, France.

 

Адреса. 180, рю Жан Жорес,  94702 Мезон-Альфор Седекс, Франція / 180, rue Jean Jaures, 94702 Maisons-Alfort Cedex, France.

або 

Бульвар Ендустрієль, 76580 Льо Тре, Франція / Boulevard Industriel, 76580 Le Trait , France.