ЗАТВЕРДЖЕНО

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

для виробника Продуктос Рош С.А. де С.В., Мексика для Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія

КСЕЛОДА^®

(XELODA^®)

Склад:

діюча речовина: капецитабін, 5'-деокси-5-флуоро-N-[(пентилокси)карбоніл]- цитидин;

1 таблетка містить 150 мг або 500 мг капецитабіну;

допоміжні речовини: лактоза безводна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат;

плівкова оболонка: для 150 мг – Opadry^® рожевий 03А14309 (гіпромелоза, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 1720); для 500 мг – Opadry^® рожевий 03А14380 (гіпромелоза, тальк, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172)).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти.

Код АТС L01B С06.

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак молочної залози:

– місцевий розповсюджений чи метастазуючий рак молочної залози у поєднанні з доцетакселом після неефективної хіміотерапії, що включає препарати антрациклінового ряду.

– місцевий розповсюджений чи метастазуючий рак молочної залози після неефективної хіміотерапії, що включає таксани і препарати антрациклінового ряду, або при наявності протипоказання до терапії антрациклінами.

Рак ободової кишки, колоректальний рак:

– рак ободової кишки в ад’ювантній терапії.

– препарат першого ряду для лікування колоректального раку з метастазами.

Рак стравоходу та шлунка:

препарат першого ряду для лікування розповсюдженого раку стравоходу та шлунка.

Протипоказання. Тяжкі, у тому числі неочікувані реакції на лікування фторпіримідином. Гіперчутливість до капецитабіну або до будь-якого компонента препарату, або фторурацилу. Відомий дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази. Тяжка лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія. Тяжкі порушення функції печінки. Тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв). Одночасний прийом соривудину або його структурних аналогів типу бривудину.

Спосіб застосування та дози.

Стандартне дозування

Препарат приймають перорально, не пізніше ніж через 30 хвилин після вживання їжі, запиваючи водою.

Монотерапія:

рак ободової кишки, колоректальний рак та рак молочної залози: рекомендована добова доза Кселоди^® становить 2 500 мг/м² поверхні тіла і застосовується у вигляді тритижневих циклів: приймати щодня протягом 2 тижнів, після чого роблять тижневу перерву. Сумарну добову дозу Кселоди^® розподіляють на два прийоми (по 1250 мг/м² поверхні тіла зранку і ввечері).

Комбінована терапія:

рак молочної залози: у комбінації з доцетакселом по 1250 мг/м² 2 рази на добу протягом 2 тижнів з наступною тижневою перервою у поєднанні з доцетакселом (75 мг/м²1 раз у 3 тижні). Премедикація проводиться перед введенням доцетакселу відповідно до інструкції для застосування доцетакселу.

Рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунка та стравоходу: у режимі комбінованого лікування початкову дозу Кселоди^® необхідно зменшити до 800-1000 мг/м² 2 рази на добу протягом 2 тижнів з наступною тижневою перервою чи до 625 мг/м² 2 рази на добу при безперервному застосуванні. Включення біологічного препарату у схему комбінованого застосування не вплинуло на початкову дозу Кселоди^®. Загальна рекомендована тривалість ад’ювантної терапії у пацієнтів з раком ободової кишки ІІІ стадії становить 6 місяців.

Протиблювотні засоби та премедикацію для забезпечення адекватної гідратації призначають пацієнтам, які отримують Кселоду^® у комбінації з цисплатином чи оксаліплатином перед введенням цисплатину відповідно до інструкції для застосування цисплатину та оксаліплатину.

Дозу Кселоди^® розраховують на площу поверхні тіла. У таблицях 1, 2 наведені розрахунки стандартної та зниженої дози (див. «Корекція дози у процесі лікування») для початкової дози Кселоди^® 1250 мг/м² чи 1000 мг/м².

Таблиця 1

Розрахунки стандартної та зниженої початкової дози Кселоди^® 1250 мг/м²

залежно від площі поверхні тіла

	Доза 1250 мг/м² (2 рази на добу)
	Повна доза 1250 мг/м²	Кількість таблеток 150 мг і/або 500 мг на кожен прийом (зранку і ввечері)		Знижена доза (75 %) 950 мг/м²	Знижена доза (50 %) 625 мг/м²
Площа поверхні тіла, м²	Доза на прийом, мг	150 мг	500 мг	Доза на прийом, мг	Доза на прийом, мг
≤1,26	1500	-	3	1150	800
1,27-1,38	1650	1	3	1300	800
1,39-1,52	1800	2	3	1450	950
1,53-1,66	2000	-	4	1500	1000
1,67-1,78	2150	1	4	1650	1000
1,79-1,92	2300	2	4	1800	1150
1,93-2,06	2500	-	5	1950	1300
2,07-2,18	2650	1	5	2000	1300
≥2,19	2800	2	5	2150	1450

Таблиця 2

Розрахунки стандартної та зниженої початкової дози Кселоди^® 1000 мг/м²

залежно від площі поверхні тіла

	Доза 1000 мг/м² (2 рази на добу)
	Повна доза 1000 мг/м²	Кількість таблеток 150 мг і/або 500 мг на кожен прийом (зранку і ввечері)		Знижена доза (75 %) 750 мг/м²	Знижена доза (50 %) 500 мг/м²
Площа поверхні тіла, м²	Доза на прийом, мг	150 мг	500 мг	Доза на прийом, мг	Доза на прийом, мг
≤1,26	1150	1	2	800	600
1,27-1,38	1300	2	2	1000	600
1,39-1,52	1450	3	3	1100	750
1,53-1,66	1600	4	4	1200	800
1,67-1,78	1750	5	5	1300	800
1,79-1,92	1800	2	2	1400	900
1,93-2,06	2000	-	-	1500	1000
2,07-2,18	2150	1	1	1600	1050
≥2,19	2300	2	2	1750	1100

Корекція дози у процесі лікування

Загальні рекомендації

Явища токсичності при лікуванні Кселодою^® можна усунути симптоматичною терапією чи зміною дози Кселоди^® (перервавши лікування чи зменшивши дозу препарату). Якщо дозу довелося зменшити, надалі її не збільшують.

При явищах токсичності, які, на думку лікаря, малоймовірно стануть серйозними чи будуть загрожувати життю, застосування препарату можна продовжувати в тій самій дозі, не перериваючи лікування та не зменшуючи дозу препарату.

При токсичності І ступеня корегувати дозу не потрібно. При токсичності II або III ступеня прийом Кселоди^® слід припинити до зникнення токсичності або зменшення симптоматики до I ступеня. Прийом Кселоди^® можна відновити у повній дозі чи з корекцією відповідно до нижченаведених рекомендацій (таблиця 3). При розвитку ознак токсичності IV ступеня лікування слід припинити до зменшення симптоматики (до І ступеня), після чого застосування препарату відновлюють у дозі, що становить 50 % від початкової. Пацієнтів, які отримують лікування Кселодою^®, необхідно попередити, що лікування потрібно припинити у разі розвитку помірних або тяжких токсичних реакцій. Якщо через токсичні явища було пропущено кілька прийомів капецитабіну, то пропущені дози не потрібно застосовувати додатково, а просто продовжувати заплановані цикли терапії.

Гематологічна токсичність

Хворим із вихідним рівнем нейтрофілів < 1,5 х 10⁹/л та/або з тромбоцитів <100 х 10⁹/л не можна призначати терапію капецитабіном. Терапію слід призупинити при виникненні гематологічної токсичності ІІІ та ІV ступеня тяжкості.

Нижче наводяться рекомендації для зміни дози у випадку токсичних явищ відповідно до критеріїв ознак токсичності, що часто зустрічаються у клініці. Критерії розроблені Національним онкологічним інститутом Канади (NCIC СТС, версія 1).

Таблиця 3

Схема зниження дози Кселоди^®

Ступінь токсичності за даними HOIK *	Зміни дози протягом курсу терапії	Корегування дози для наступного циклу (% початкової дози)
Ступінь І	Дозу не змінюють	Дозу не змінюють
Ступінь II
– з першою появою ознак токсичності	припинити терапію, доки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0-1	100 %
– з другою появою ознак токсичності		75 %
– з третьою появою ознак токсичності		50 %
– з четвертою появою ознак токсичності	відмінити препарат
Ступінь III
– з першою появою ознак токсичності	припинити терапію, доки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0-1	75 %
– з другою появою ознак токсичності		50 %
– з третьою появою ознак токсичності	відмінити препарат
Ступінь IV
– з першою появою ознак токсичності	відмінити препарат або, якщо в інтересах хворого лікування необхідно продовжити, припинити терапію, доки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0-1.	50 %
– з другою появою ознак токсичності	відмінити препарат

Загальна комбінована терапія

Зміну дози при виникненні явищ токсичності при застосуванні Кселоди^® у комбінації з іншими лікарськими засобами необхідно проводити відповідно до таблиці 3 для капецитабіну та відповідно до інструкцій для медичного застосування інших лікарських засобів.

На початку курсу лікування при необхідності відстрочення терапії Кселодою^® чи іншим лікарським засобом слід відстрочити також призначення інших препаратів до періоду можливості призначення всіх компонентів схеми.

При виникненні токсичних явищ під час лікування, які, на думку лікаря, не пов’язані із застосуванням капецитабіну, терапію Кселодою^® необхідно продовжувати та провести корекцію дози інших лікарських засобів-компонентів схеми відповідно до інструкцій для медичного застосування.

У разі необхідності відміни інших лікарських засобів-компонентів схеми лікування Кселодою^® можна продовжити при досягненні необхідних умов для повторного призначення Кселоди^®.

Указані рекомендації стосуються всіх показань для застосування та всіх груп пацієнтів.

Корекція дози в особливих випадках

Хворі з порушеннями функції печінки, зумовленим метастазами

Для хворих із метастазами в печінці та легким або помірним порушенням функції печінки змінювати початкову дозу не потрібно. Однак таких пацієнтів треба ретельно спостерігати. У пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки препарат не вивчався.

Хворі з порушеннями функції нирок

Для хворих з вихідною помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) рекомендовано зменшити початкову дозу до 75 % від стандартної (1250 мг/м²). Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 51-80 мл/хв) корекція дози не потрібна.

При виникненні побічних явищ ІІ, ІІІ чи ІV ступеня рекомендований ретельний моніторинг та негайна відміна лікування та зміна дози відповідно до таблиці 3. При зниженні рівня креатиніну менше 30 мл/хв лікування Кселодою^® необхідно припинити. Рекомендації щодо корекції дози при помірній нирковій недостатності однакові як при монотерапії капецитабіном, так і при комбінованій терапії. Рекомендації щодо розрахунку дози наведені в таблицях 1 та 2.

Хворі літнього віку

Коригування початкової дози при монотерапії капецитабіном не потрібне. Проте у хворих старше 80 років явища ІІІ та ІV ступенів токсичності розвивалися частіше, ніж у молодих пацієнтів.

Рекомендується ретельний моніторинг стану хворих літнього віку. При застосуванні Кселоди^® в комбінації з іншими лікарськими засобами у хворих літнього віку (≥ 65 років) відзначалася більша частота небажаних ефектів ІІІ та ІV ступенів токсичності, які призвели до відміни лікування, порівняно з хворими більш молодшого віку.

При лікуванні Кселодою^® у комбінації з доцетакселом у хворих старше 60 років відзначалося збільшення частоти небажаних ефектів ІІІ та ІV ступенів токсичності. Пацієнтам цієї вікової категорії при комбінованому лікуванні Кселодою^® та доцетакселом рекомендується зменшити початкову дозу Кселоди^® до 75 % (950 мг/м² двічі на добу). Розрахунки наведені у таблиці 2.

При лікуванні Кселодою^® у комбінації з іринотеканом у хворих старше 65 років рекомендується зменшити початкову дозу Кселоди^® до 800 мг/м² двічі на добу.

Побічні реакції.

Загальний профіль безпеки Кселоди^® базується на основі даних більше 3000 пацієнтів, які отримували лікування Кселодою^® в режимі монотерапії чи в комбінації з різними схемами хіміотерапії для різних показань для застосування. Профіль безпеки монотерапії Кселодою^® при метастатичному раку молочної залози, метастатичному колоректальному раку та раку ободової кишки в ад’ювантній терапії є порівнянним.

Найбільш частими та/чи клінічно значимими побічними реакціями, пов’язаними з лікуванням, були реакції з боку шлунково-кишкового тракту (діарея, нудота, блювання, біль у животі, стоматит), долонно-підошовний синдром (долонно-підошовна еритродизестезія), слабість, астенія, анорексія, кардіотоксичніть, прогресування порушення ниркової функції у пацієнтів з нирковою недостатністю, тромбоз/емболія.

Побічні реакції, які, на думку дослідника, розглядались як можливо, ймовірно чи віддалено пов’язані із застосуванням Кселоди^®, були отримані у клінічних дослідженнях монотерапії Кселодою^® (в режимі ад’ювантної терапії раку ободової кишки, лікування метастазуючого колоректального раку та метастазуючого раку молочної залози) та в клінічних дослідженнях застосування Кселоди^® у комбінації з різними схемами хіміотерапії для різних комбінацій.

Для опису частоти побічних реакцій використовуються наступні категорії: дуже часті (≥ 1/10), часті (від ≥ 5/100 до <1/10), нечасті (від ≥ 1/1000 до <1/100).

Монотерапія Кселодою^®

Профіль безпеки монотерапії Кселодою^® порівнянний у хворих, які отримували ад’ювантну терапію раку ободової кишки та у хворих, які отримували лікування метастазуючого колоректального раку та метастазуючого раку молочної залози.

Критерії токсичності наведені відповідно до Національного онкологічного інституту Канади (NCIC СТС, версія 1).

Інфекції та інвазії: побічні реакції, пов’язані з пригніченням кісткового мозку, порушенням функції імунної системи і/або розривами слизових оболонок, таких як місцеві та фатальні системні інфекції (в тому числі бактеріальної, вірусної та грибкової етіології).

Часті – герпес (вірусна інфекція), назофарингіт, інфекції нижніх дихальних шляхів; нечасті – сепсис, інфекції сечових шляхів, целюліт (запалення пухкої клітковини), тонзиліт, фарингіт, кандидоз ротової порожнини, грип, гастроентерит, грибкова інфекція, інфекція, абсцес зубів.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення: нечасті – ліпома.

З боку системи крові та лімфатичної системи: часті – анемія, нейропенія; нечасті – фебрильна нейтропенія, панцитопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, гемолітична анемія, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНО)/подовження протромбінового часу.

З боку імунної системи: нечасті – реакції підвищеної чутливості.

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часті – анорексія (3/4 ступеня: 1 %), часті – дегідратація (3/4 ступеня: 3 %), зниження апетиту (3-4 ступеня: <1 %), зменшення маси тіла; нечасті – цукровий діабет, гіпокаліємія, розлади апетиту, знижене харчування, гіпертригліцеридемія.

Психічні розлади: часті – безсоння, депресія; нечасті – сплутаність свідомості, гострий тривожний стан з реакцією паніки, депресивний настрій, зниження лібідо.

Неврологічні розлади: часті – головний біль, загальмованість, запаморочення, парестезії, спотворення смаку; нечасті – афазія, порушення пам’яті, атаксія, синкопе, розлади балансу, чутливі розлади, периферична невропатія.

З боку органа зору: часті – сльозоточивість, кон’юнктивіт, подразнення органа зору; нечасті – зниження гостроти зору, диплопія.

З боку органа слуху: нечасті – запаморочення, біль у вухах.

Кардіальні порушення: нестабільна стенокардія, стенокардія, ішемія міокарда, фібриляція передсердь, аритмія, тахікардія, синусова тахікардія, відчуття серцебиття. Також реєструвалися набряки нижніх кінцівок, біль у грудній клітці, кардіоміопатія, серцева недостатність, раптова смерть, передсердні аритмії, включаючи фібриляцію передсердь, шлуночкові екстрасистоли.

Судинні розлади: часті: тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія, петехії, артеріальна гіпотензія, периферичне відчуття холоду, тромбофлебіт.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часті – задишка, носові кровотечі, кашель, ринорея; нечасті – легенева емболія, пневмоторакс, кровохаркання, астма, задишка при фізичному навантаженні.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часті – діарея, блювання, нудота, стоматит, біль у животі; часті – шлунково-кишкові кровотечі, запори, біль у верхніх відділах живота, диспепсія, метеоризм, сухість у роті; нечасті – кишкова непрохідність, асцит, ентерит, гастрит, дисфагія, біль у нижніх відділах живота; езофагіт, абдомінальний дискомфорт, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, коліт, кров у фекаліях.

З боку гепатобіліарної системи: часті – гіпербілірубінемія, відхилення рівня функціональних печінкових тестів; нечасті – жовтяниця.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часті – долонно-підошовний синдром; часті – висипання, алопеція, еритема, сухість шкіри, свербіж, гіперпігментація шкіри, макулярне висипання, злущення шкіри, дерматит, порушення пігментації, порушення з боку нігтів; нечасті – утворення виразок на шкірі, висипання, кропив’янка, реакції фоточутливості, симетрична невіформна акроеритема, набряк обличчя, пурпура.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часті – біль у кінцівках, біль у спині, артралгія; нечасті – набряк суглобів, біль у кістках, біль обличчя, ригідність опорно-рухової системи, слабість у м’язах.

З боку сечовидільної системи: нечасті – гідронефроз, нетримання сечі, гематурія, ніктурія, підвищення рівня креатиніну.

Розлади репродуктивної системи та молочних залоз: нечасті – вагінальні кровотечі.

Загальні розлади: дуже часті – слабкість, астенія; часті – підвищення температури, загальмованість, периферичні набряки, нездужання, біль у грудній клітці; нечасті – набряк, озноб, грипоподібні симптоми, підвищення температури.

Пошкодження (травми, рани), отруєння: нечасті – пухирі, передозування.

У даному контексті під «часті побічні реакції» у підрозділі «Монотерапія Кселодою^®» вказані тяжкі побічні реакції та/або побічні реакції, що загрожують життю (ІІІ-ІV ступеня) або медично значущі побічні реакції.

Наступні побічні реакції є відомими токсичними явищами терапії фторпіримідином та були повідомлені як щонайменше віддалено пов’язані із застосуванням Кселоди^® у менш ніж 5 % хворих:

З боку шлунково-кишкового тракту: сухість у роті, здуття живота, побічні реакції, пов’язані із запаленням/звиразкуванням слизових мембран (езофагіт, гастрит, дуоденіт, коліт, шлунково-кишкові кровотечі).

Кардіальні порушення: набряки нижніх кінцівок, біль у грудній клітці, в тому числі стенокардія, кардіоміопатія, ішемія міокарда/інфаркт міокарда, серцева недостатність, тахікардія, передсерді аритмії, включаючи фібриляцію передсердь, шлуночкові екстрасистоли, раптова смерть.

Неврологічні розлади: порушення смаку, безсоння, запаморочення, енцефалопатія, мозочкова симптоматика: атаксія, дизартрія, порушення балансу, порушення координації.

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, пригнічення кісткового мозку/панцитопенія.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: свербіж, вогнищеве лущення, гіперпігментація шкіри, порушення структури і знебарвлення нігтів, реакції фотосенсибілізації, синдром, подібний до променевого дерматиту.

Загальні розлади: астенія, біль у кінцівках, загальмованість, біль у грудній клітці (некардіальний).

З боку органа зору: подразнення слизової оболонки очей.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: задишка, кашель.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: біль у спині, артралгії, міалгії.

Психічні розлади: депресія.

Під час дослідження та постмаркетингового застосування повідомлялося про печінкову недостатність та холестатичний гепатит. Причинний зв’язок із лікуванням Кселодою^® не встановлений.

Комбінована терапія

Нижче наведені побічні реакції, зареєстровані при застосуванні Кселоди^® у комбінації з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях до застосування, додатково до вже зареєстрованих при монотерапії та/або спостерігалися з вищою частотою. Профіль безпеки був подібним при всіх показаннях до застосування та схем комбінованого лікування.

Деякі побічні реакції часто спостерігаються при хіміотерапії (наприклад, периферична чутлива невропатія при застосуванні доцетакселу чи оксаліплатину, реакції підвищеної чутливості при застосуванні бевацизумабу). Однак не можна виключити посилення вказаних побічних явищ при застосуванні Кселоди^®.

Інфекції та інвазії: часті – оперізувальний лишай, інфекції сечовивідних шляхів, кандидоз ротової порожнини, інфекції верхніх дихальних шляхів, риніт, грип, інфекції*, герпес ротової порожнини.

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часті – нейтропенія*, лейкопенія*, фебрильна гарячка*, тромбоцитопенія*, анемія*; часті – пригнічення кісткового мозку, фебрильна нейтропенія.

З боку імунної системи: часті – реакції підвищеної чутливості.

З боку обміну речовин, метаболізму: дуже часті – зниження апетиту; часті – гіпокаліємія, зниження маси тіла, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперглікемія.

Психічні розлади: часті – безсоння, неспокій.

Неврологічні розлади: дуже часті – порушення смаку, парестезії та дизестезії, периферична нейропатія, периферична чутлива нейропатія, спотворення смаку, головний біль, нейропатія; часті – нейротоксичність, тремор, невралгія, реакції підвищеної чутливості, гіпестезія.

З боку органа зору: дуже часті – сльозоточивість; часті – порушення зору, сухість в очах, біль в очах, порушення зору, розпливчатий зір.

З боку органа слуху: нечасті – дзвін у вухах, неповна глухота.

Кардіальні порушення: часті – фібриляція передсердь, ішемія/інфаркт.

Судинні розлади: дуже часті – набряки нижніх кінцівок, артеріальна гіпертензія, тромбоз/емболія*; часті – припливи, артеріальна гіпотензія, гіпертензивний криз, гіперемія, флебіт.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часті – ангіна, дизестезія глотки; часті – гикавка, фаринголарінгеальний біль, дисфонія, носова кровотеча, ринорея, задишка.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часті – запор, диспепсія; дуже часті – кровотечі з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту, виразки слизової ротової порожнини, гастрит, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, біль у роті, дисфагія, ректальна кровотеча, біль у нижніх відділах живота, дизестезії ротової порожнини, парестезії ротової порожнини, гіпестезія ротової порожнини, дискомфорт у животі.

З боку гепатобіліарної системи: часті – відхилення рівня функціональних печінкових тестів.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часті – алопеція, порушення структури і знебарвлення нігтів; часті – гіпергідроз, еритематозні висипання, кропив’янка, нічна підвищена пітливість.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже часті – артралгії, міалгії, біль у кінцівках; часті – біль у щелепах, біль у спині, м’язові спазми, тризм, слабість у м’язах.

З боку сечовидільної системи: часті – гематурія, протеїнурія, зниження кліренсу креатиніну нирками, дизурія.

Загальні розлади: дуже часті – підвищення температури тіла, слабість, загальмованість*, чутливість до підвищеної температури, астенія; часті – запалення слизових оболонок, біль у кінцівках, больові відчуття, озноб, біль у грудній клітці, грипоподібні симптоми, гарячка*, інфузійні реакції, реакції у місці введення, біль у місці інфузії, біль у місці ін’єкції.

Пошкодження (травми, рани), отруєння: часті – забій.

*Частота включає всі ступені тяжкості, за винятком побічних реакцій, відзначених знаком «*», що включали лише побічні реакції ІІІ-ІV ступеня.

Реакції підвищеної чутливості (2 %) та кардіальної ішемії/інфаркту міокарда (3 %) повідомлялися часто при застосуванні Кселоди^® в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами менш ніж у 5 % хворих.

Зміна лабораторних показників: незалежно від зв’язку з прийомом капецитабіну: підвищення активності АЛТ/АСТ, підвищення активності лужної фосфатази, гіпокальціємія, гіперкальціємія, гранулоцитопенія, зниження рівня гемоглобіну, лімфоцитопенія, нейтропенія, нейтропенія/гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, гіпокаліємія, гіперкреатинінемія, гіпонатріємія, гіпербілірубінемія, гіперглікемія.

Досвід постмаркетингового застосування

Дуже рідко – стеноз слізної протоки.

Дуже рідко – під час дослідження та постмаркетингового застосування повідомлялося про печінкову недостатність та холестатичний гепатит. Причинний зв’язок із лікуванням Кселодою не встановлений.

Окремі побічні реакції

Долонно-підошовний синдром

При застосуванні капецитабіну у дозі 1250 мг/м² двічі на добу протягом 2 тижнів з наступною тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості в дослідженнях монотерапії (ад’ювантної терапії раку ободової кишки, лікування метастазуючого колоректального раку, лікування раку молочної залози) реєструвався у 53-60 % пацієнтів та у 63 % хворих із метастазуючим раком молочної залози у групі лікування капецитабіном/доцетакселом. При застосуванні капецитабіну в дозі 1000 мг/м² двічі на добу протягом 2 тижнів з наступною тижневою перервою долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості спостерігався у 22-30 % хворих, які отримували комбіноване лікування з капецитабіном.

Долонно-підошовний синдром усіх ступенів тяжкості при застосуванні капецитабіну у режимі монотерапії або комбінованого лікування з різними схемами хіміотерапії при різних показаннях для застосування (рак ободової кишки, колоректальний рак, рак шлунка, рак молочної залози) виникав у 43 % хворих, у середньому через 239 днів після початку лікування капецитабіном. З підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому статистично достовірно були пов’язані наступні коваріанти: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), зменшення кумулятивної дози капецитабіну (0,1*кг), збільшення відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування, збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать, добрий початковий загальний статус пацієнта (0 проти ≥ 1).

Діарея

Виникнення діареї під час лікування Кселодою^® спостерігалося у 50 % хворих. За результатами мета-аналізу 14 клінічних досліджень, з підвищеним ризиком розвитку діареї статистично достовірно були пов’язані наступні коваріанти: збільшення початкової дози капецитабіну (у грамах), збільшення тривалості лікування (тижні), збільшення віку пацієнта (приріст на 10 років), жіноча стать. Зі зниженням ризику розвитку діареї статистично достовірно були пов’язані наступні коваріанти: зростання кумулятивної дози капецитабіну (0,1*кг) та відносної інтенсивності дози у перші 6 тижнів лікування.

Кардіотоксичність

Окрім вказаних кардіальних побічних реакцій, були зареєстровані наступні побічні реакції з частотою менше 0,1 %: кардіоміопатія, серцева недостатність, шлуночкові екстрасистоли, раптова смерть.

Енцефалопатія

Окрім указаних побічних реакцій, монотерапія Кселодою^® асоціювалась із виникненням енцефалопатії з частотою менше 0,1 %.

Побічні реакції в особливих групах пацієнтів

Хворі літнього віку: у пацієнтів віком ≥ 60 років, які отримували монотерапію Кселодою^® та комбіноване лікування Кселодою^® та доцетакселом, спостерігався підвищений ризик частоти виникнення побічних реакцій ІІІ та ІV ступеня та серйозних побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням, порівняно з пацієнтами віком <60 років. У більшої кількості пацієнтів віком ≥ 60 років, які отримували комбіноване лікування Кселодою^® та доцетакселом, спостерігалося більш раннє припинення лікування у результаті побічних реакцій порівняно з пацієнтами віком <60 років.

У дослідженнях було відзначено, що з віком (збільшення віку на 10 років) спостерігалося статистично достовірне збільшення ризику розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї, а також зниження ризику розвитку нейтропенії.

Стать

Жіноча стать статистично достовірно асоціюється з підвищеним ризиком розвитку долонно-підошовного синдрому та діареї, а також зниження ризику розвитку нейтропенії.

Хворі з порушенням функції нирок

У хворих з порушенням функції нирок до початку лікування, які отримували монотерапію Кселодою^® (з приводу колоректального раку), спостерігалося підвищення частоти побічних реакцій ІІІ і ІV ступеня, пов’язаних із лікуванням, порівняно з хворими з нормальною функцією нирок (36 % – у хворих без порушення функції нирок, 41 % – у хворих з нирковою недостатністю легкого ступеня та 54 % – у хворих з помірною нирковою недостатністю). У хворих з помірною нирковою недостатністю частіше виникала необхідність у зниженні дози (44 %) порівняно з 33 % та 32 % хворих без ниркової недостатності та нирковою недостатністю легкого ступеня відповідно, та частіше спостерігалася передчасна відміна лікування (у 21% хворих під час перших двох курсів) порівняно з 5 % та 8 % у хворих з відсутністю порушення функції нирок та нирковою недостатністю легкого ступеня.

Передозування. Симптоми гострого передозування: нудота, блювання, діарея, мукозит, подразнення шлунково-кишкового тракту та кровотечі, а також пригніченням кісткового мозку. Лікування симптоматичне.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

очікуваними ефектами похідних фторпіримідину. У період вагітності застосовувати Кселоду^® не слід. Якщо Кселоду^® призначають у період вагітності чи вагітність настає у пацієнтки, яка вже приймає цей препарат, її слід попередити про можливу небезпеку для плода. Жінкам репродуктивного віку необхідно рекомендувати уникати вагітності під час лікування Кселодою^®.

Невідомо, чи проникає Кселода^® у грудне молоко. У грудному молоці лактуючих тварин були виявлені значні кількості метаболітів капецитабіну. Тому при лікуванні Кселодою^® не рекомендується немовлят годувати груддю.

Діти.

Безпека і ефективність Кселоди^® у дітей не вивчалися.

Особливі заходи безпеки.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: Надходження препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Особливості застосування.

Терапію капецитабіном проводять під пильним контролем лікаря. Не можна проводити лікування Кселодою^® в комбінації з іншим лікарським засобом, якщо такий протипоказаний.

Токсична дія, що залежить від дози: діарея, біль у животі, нудота, стоматит, долонно-підошовний синдром (синоніми – долонно-підошовна еритродизестезія або периферична еритема, спричинена хіміотерапією). Більшість небажаних ефектів оборотні і не потребують повної відміни препарату, хоча може виникнути необхідність в корекції дози або тимчасовій відміні препарату.

Діарея: Кселода^® може спричинити діарею, іноді тяжку. Хворих з тяжкою діареєю слід ретельно спостерігати, проводячи їм регідратацію і відновлення втрати електролітів при дегідратації. За показанням якомога раніше рекомендується призначати стандартні протидіарейні препарати (наприклад, лоперамід). Діарея ІІ ступеня за критеріями Національного онкологічного інституту Канади (NCIC СТС, версія 2) визначається як збільшення кількості дефекацій до 4-6 разів на добу чи дефекації вночі; діарея ІІІ ступеня – як збільшення кількості дефекацій до 7-9 разів на добу чи нетримання калу і мальабсорбція. Діарея ІV ступеня визначається як збільшення кількості дефекацій ≥ 10/добу або масивна діарея з домішками крові, або необхідність призначення парентеральних вливань. При необхідності дозу препарату слід зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Дегідратація: Необхідно попереджувати розвиток дегідратації та здійснювати корекцію дегідратації у разі її виникнення. Дегідратація може швидко розвинутись у хворих з анорексією, астенією, нудотою, блюванням чи діареєю. При появі дегідратації ІІ ступеня (або вище) лікування Кселодою^® необхідно негайно припинити та провести корекцію дегідратації. Відновлення лікування можливе при адекватній корекції дегідратації та корекції/контролі причин преципітації (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Корекція дози у разі виникнення преципітуючих побічних явищ проводиться у разі необхідності.

Долонно-підошовний синдром (синоніми – долонно-підошовна еритродизестезія або периферична еритема, спричинена хіміотерапією): Проявом шкірної токсичності є розвиток долонно-підошовного синдрому І-ІІІ ступенів токсичності. Час до появи синдрому при монотерапії становить від 11 до 360 днів, у середньому – 79 днів.

Долонно-підошовний синдром І ступеня не порушує щоденної активності хворого і проявляється онімінням, парестезіями, дизестезіями, поколюванням або почервонінням долонь і/або підошов, дискомфортом.

Долонно-підошовний синдром ІІ ступеня проявляється болісним почервонінням і набряками кисті рук і/або підошов, викликаний цими проявами дискомфорт порушує щоденну активність хворого. Долонно-підошовний синдром ІІІ ступеня визначається як волога десквамація, утворення виразок, поява пухирів і гострий біль долонь та/або підошов та/або тяжкий дискомфорт, що не дає можливості пацієнтам пересуватися.

У випадках появи долонно-підошовного синдрому ІІ або ІІІ ступеня прийом капецитабіну слід припинити до зникнення симптомів або їх зменшення до І ступеня; при наступній появі синдрому ІІІ ступеня дозу капецитабіну потрібно зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Хворим, які одночасно отримують Кселоду^® і цисплатин, застосування вітаміну B₆(піридоксин) не рекомендується з метою симптоматичного чи вторинного профілактичного лікування долонно-підошовного синдрому, оскільки це може призвести до зниження ефективності цисплатину.

Кардіотоксичність: Спектр кардіотоксичності при лікуванні капецитабіном аналогічний такому при застосуванні інших фторпіримідинів і включає інфаркт міокарда, стенокардію, аритмії, кардіогенний шок, раптову смерть, зупинку серця, серцеву недостатність і зміни ЕКГ. Ці побічні ефекти частіше характерні для хворих на ішемічну хворобу серця. При застосуванні Кселоди^® повідомляються про випадки серцевих аритмій, стенокардії, інфаркту міокарда, серцевої недостатності, кардіоміопатії. При призначенні Кселоди^® пацієнтам із клінічно значущим захворюванням серця, аритміями і стенокардією необхідно виявляти обережність.

Гіпо- чи гіперкальціємія: Під час лікування Кселодою^® повідомлялося про гіпо- чи гіперкальціємію.

Захворювання центральної чи периферичної нервової системи: При призначенні Кселоди^® пацієнтам із захворюванням центральної чи периферичної нервової системи, наприклад, метастазами в головний мозок чи невропатією, необхідно виявляти обережність.

Цукровий діабет або порушення рівня електролітів: При призначенні Кселоди^® пацієнтам із цукровим діабетом або порушенням рівня електролітів необхідно виявляти обережність, оскільки застосування капецитабіну може призводити до погіршання їх перебігу.

Антикоагулянти – похідні кумарину: У дослідженні взаємодії спостерігалося суттєве збільшення середньої величини площі під кривою «концентрація-час» (AUC) S-варфарину (на 57 %), що свідчить про наявність взаємодії, вірогідно, в результаті пригнічення капецитабіном цитохрому Р450 2С9 ізоферменту. У хворих, які одночасно приймають капецитабін і пероральні антикоагулянти – похідні кумарину, необхідно проводити детальний моніторинг показників згортання крові (міжнародне нормалізоване співвідношення чи протромбіновий час) і підбирати дозу антикоагулянта.

Порушення функції печінки: У зв’язку з відсутністю даних з безпеки та ефективності у хворих з порушенням функції печінки застосування Кселоди^® необхідно ретельно моніторувати у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості, незалежно від наявності чи відсутності метастазів у печінку. Якщо в результаті лікування капецитабіном спостерігається гіпербілірубінемія, що перевищує верхню межу норми більш ніж у 3 рази, або підвищується активність печінкових амінотрансфераз (АЛТ, ACT) більше ніж у 2,5 раза порівняно з верхньою межею норми, застосування капецитабіну слід зупинити. Лікування капецитабіном можна відновити при зниженні рівня білірубіну і активності печінкових трансаміназ нижче за вказані межі.

Порушення функції нирок. Частота виникнення побічних реакцій ІІІ та ІV ступеня у хворих з порушенням функції нирок середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну – 30-50 мл/хв) підвищена порівняно із загальною групою пацієнтів.

Оскільки препарат містить лактозу як допоміжну речовину, пацієнтам із вродженою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа, порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід застосовувати Кселоду^®.

Застосування в осіб літнього віку.

У хворих з метастазуючим колоректальним раком віком 60-79 років, які отримували Кселоду^® в режимі монотерапії, частота виникнення шлунково-кишкової токсичності була подібною такій у групі пацієнтів в цілому. У хворих старше 80 років явища шлунково-кишкової токсичності (діарея, нудота та блювання) ІІІ та ІV ступенів розвивалися частіше, ніж у молодих. При застосуванні Кселоди^® в комбінації з іншими лікарськими засобами у хворих літнього віку (≥ 65 років) відзначалася більша частота небажаних ефектів ІІІ та ІV ступенів токсичності, які призвели до відміни лікування, порівняно з хворими більш молодшого віку. При лікуванні Кселодою^® в комбінації з доцетакселом у хворих старше 60 років відзначалося збільшення частоти небажаних ефектів ІІІ та ІV ступенів токсичності, серйозних побічних явищ, пов’язаних з лікуванням, та ранньої відміни лікування у зв’язку з побічними явищами порівняно з хворими віком до 60 років.

Хворі літнього віку з порушеннями функції нирок

Хворих з порушенням функції нирок, яким призначена Кселода^®, необхідно ретельно спостерігати. Частота побічних явищ ІІІ та ІV ступеня тяжкості, пов’язаних із застосуванням 5-ФУ, була вищою у хворих з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30-50 мл/хв).

Хворі літнього віку з порушеннями функції печінки

Хворих з порушенням функції печінки, яким призначена Кселода^®, необхідно ретельно спостерігати. Влив порушення функції печінки, не зумовленої метастазами в печінку чи тяжким порушенням функції нирок на розподіл Кселоди^®, не відомий.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Препарат має незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати зі складними механізмами. Кселода^® може спричинити запаморочення, слабкість і нудоту.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Антикоагулянти кумаринового ряду. Капецитабін посилює ефекти непрямих антикоагулянтів (варфарин і фенпрокумон), що може призвести до порушення показників згортання і виникнення кровотеч через декілька днів або місяців від початку терапії капецитабіном, і в окремих випадках – протягом одного місяця після закінчення лікування Кселодою^®. У клінічному дослідженні після одноразового введення S-варфарину в дозі 20 мг лікування Кселодою^® призводило до збільшення AUC варфарину на 57 % і MHO на 91 %. Оскільки метаболізм R-варфарину не порушувався, вказане свідчить, що капецитабін пригнічує ізофермент 2С9 та не впливає на ізоферменти 1А2 та 3А4. У хворих, які одночасно приймають капецитабін і пероральні антикоагулянти – похідні кумарину, необхідно проводити детальний моніторинг показників згортання крові (МНО чи протромбіновий час) і підбирати дозу антикоагулянта.

Субстрати цитохрому Р450 2С9. Дослідження щодо взаємодії капецитабіну та інших препаратів, що метаболізуються ізоферментом 2С9 системи цитохрому Р450, не проводились. Необхідно з обережністю призначати капецитабін із цими препаратами.

Фенітоїн. При одночасному застосуванні Кселоди^® та фенітоїну повідомлялися окремі випадки підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові, що супроводжувалися виникненням симптомів інтоксикації фенітоїном. У хворих, які приймають капецитабін одночасно з фенітоїном, рекомендується регулярно контролювати концентрацію фенітоїну у плазмі. Дослідження щодо взаємодії капецитабіну та фенітоїну не проводились, однак допускається, що в його основі лежить пригнічення ізоферменту CYP2C9 під впливом капецитабіну.

Лейковорин (фолінова кислота). Лейковорин суттєво не впливає на фармакокінетику капецитабіну та його метаболітів. Однак лейковорин впливає на фармакодинаміку Кселоди^®, що може призвести до збільшення токсичності капецитабіну: максимальна переносима доза Кселоди^® в режимі монотерапії при переривчастій схемі дозування становить 3000 мг/м² на добу, а при комбінованому застосуванні з лейковорином (30 мг перорально двічі на день) – лише 2000 мг/м² на добу.

Соривудин і його аналоги. В літературі описана клінічно значуща взаємодія між соривудином та 5-ФУ в результаті пригнічення дигідропіримідиндегідрогенази соривудином. Така взаємодія потенційно може призвести до фатального посилення токсичності фторпіримідинів. Тому Кселоду^® не можна одночасно застосовувати із соривудином або його структурними аналогами на зразок бривудину (див. розділ «Протипоказання»). Період між початком лікування Кселодою^® та закінченням лікування соривудином або його структурними аналогами має становити щонайменше 4 тижні.

Антациди. Вплив антацидів, що містять алюмінію та магнію гідроксид, на фармакокінетику Кселоди^® вивчався у пацієнтів з пухлинами. Антациди, що містять алюмінію та магнію гідроксид (Маалокс): незначно підвищують концентрації капецитабіну і одного метаболіту (5'-ДФЦР) в плазмі; на три основних метаболіти (5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБА) капецитабіну вони не впливають.

Алопуринол: Спостерігалася взаємодія між алопуринолом та 5-фторурацилом з можливим зниженням ефективності 5-фторурацилу. У зв’язку з цим слід уникати одночасного застосування Кселоди^® та алопуринолу.

Інтерферон альфа: Максимальна переносима доза Кселоди^® становить 2000 мг/м² на добу при комбінованому застосуванні з інтерфероном альфа-2а (3 млн МО/м² на добу) порівняно з 3000 мг/м² на добу при застосуванні Кселоди^® в режимі монотерапії.

Променева терапія: Максимальна переносима доза Кселоди^® в режимі монотерапії при переривчастій схемі дозування становить 3000 мг/м² на добу, при комбінованому застосуванні з променевою терапією раку прямої кишки – 2000 мг/м² на добу при безперервному курсі променевої терапії чи щоденному 6-тижневому курсі променевої терапії у період з понеділка по п’ятницю.

Оксаліплатин. При комбінованому застосуванні капецитабіну і оксаліплатину з чи без бевацизумабу не відзначено клінічно значимої різниці в експозиції капецитабіну чи його метаболітів, вільної платини і сумарної платини.

Бевацизумаб. Не відзначено клінічно значущої дії бевацизумабу на фармакокінетичні параметри капецитабіну і його метаболітів.

Взаємодія лікарський засіб – їжа. У клінічних дослідженнях пацієнти були проінструктовані про прийом Кселоди^® протягом 30 хв після вживання їжі. Оскільки наявні дані щодо безпеки та ефективності базуються на застосуванні Кселоди^® з їжею, рекомендується приймати Кселоду^® з їжею. Прийом Кселоди з їжею призводить до сповільнення швидкості всмоктування капецитабіну.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Капецитабін – похідне фторпіримідину карбамату, пероральний цитостатик, який активується у тканині пухлини і чинить на неї селективну цитотоксичну дію. Сам капецитабін не чинить цитотоксичної дії, однак перетворюється у цитотоксичну сполуку – фторурацил (5-ФУ). Утворення 5-ФУ відбувається у тканині пухлини під дією пухлинного ангіогенного фактора тимідинфосфорилази, що таким чином зводить до мінімуму системний вплив 5-ФУ на здорові тканини організму.

Послідовна ферментна біотрансформація капецитабіну у 5-ФУ утворює у клітинах пухлини його вищі концентрації, ніж у навколишніх здорових тканинах. Після перорального прийому капецитабіну хворим на рак товстої кишки концентрація 5-ФУ у тканині пухлини вища, ніж у здорових тканинах, у 3,2 раза. Відношення концентрацій 5-ФУ у тканині пухлини і плазмі – 21,4, відношення його концентрації у здорових тканинах і в плазмі – 8,9. Активність тимідинфосфорилази в первинній колоректальній пухлині в 4 рази вища, ніж у навколишніх здорових тканинах.

У пухлинних клітинах у хворих на рак молочної залози, шлунка, товстої кишки, шийки матки і яєчників міститься більше тимідинфосфорилази, що здатна перетворювати 5'-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) у 5-ФУ, ніж у відповідних здорових тканинах.

Як здорові, так і пухлинні клітини метаболізують 5-ФУ у 5-фтор-2-дезоксиуридину монофосфат (ФдУМФ) і 5-фторуридину трифосфат (ФУТФ). Ці метаболіти ушкоджують клітини шляхом двох різних механізмів. По-перше, ФдУМФ і фолатний кофактор N⁵"¹⁰-метилентетрагідрофолат зв’язуються з тимідилатсинтазою (ТС) з утворенням ковалентно зв’язаного третинного комплексу. Цей зв'язок пригнічує утворення тимідилату з урацилу. Тимідилат є необхідним попередником тимідину трифосфату, який, у свою чергу, дуже важливий для синтезу ДНК, тому що недостатність цієї речовини може призвести до пригнічення клітинного поділу. По-друге, в процесі синтезу РНК транскрипційні ферменти ядра можуть помилково включити в неї ФУТФ замість уридину трифосфату (УТФ). Ця метаболічна помилка порушує процесинг РНК і синтез білка.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після перорального прийому капецитабін швидко та повністю всмоктується, після чого проходить його біотрансформація в метаболіти 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) і 5'-ДФУР. Прийом їжі зменшує швидкість всмоктування капецитабіну, проте не має значного впливу на величину площі під кривою «концентрація-час» (AUC) 5'-ДФУР і наступного метаболіту 5-ФУ. При призначенні препарату після прийому їжі у дозі 1250 мг/м² на 14-й день максимальні концентрації С_макс капецитабіну, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ становили відповідно 4,47, 3,05, 12,1, 0,95 і 5,46 мкг/мл. Час досягнення максимальної концентрації Т_мах дорівнює 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 і 3,34 год, a AUC – 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 і 36,3 мкг х год/мл відповідно.

Зв'язок з білками

Для капецитабіну, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР і 5-ФУ зв'язок з білками (головним чином, з альбуміном) становить відповідно 54 %, 10 %, 62 % і 10 %.

Метаболізм

Метаболізується у печінці під дією карбоксилестерази до метаболіту 5'-ДФЦТ, який потім трансформується в 5'-ДФУР під дією цитидиндезамінази, що знаходиться, в основному, у печінці та пухлинних тканинах. Концентрації 5-ФУ і його активних фосфорильованих анаболітів у пухлині значно перевищують рівні в здорових тканинах, за рахунок чого забезпечується відносна селективність цитотоксичного ефекту.

AUC для 5-ФУ у 6-22 рази менша, ніж після внутрішньовенного струминного введення 5-ФУ у дозі 600 мг/м². Метаболіти капецитабіну стають цитотоксичними тільки після перетворювання у 5-ФУ і анаболіти 5-ФУ.

Потім 5-ФУ катаболізується з утворенням неактивних метаболітів – дигідро-5-фторурацилу (ФУН₂), 5-фторуреїдопропіонової кислоти (ФУПК) і а-фтор-(3-аланіну (ФБАЛ); цей процес проходить під впливом дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД), активність якої обмежує швидкість реакції.

Виведення: період напіввиведення (Т1/2) капецитабіну, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ становить відповідно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 і 3,23 години. Фармакокінетика капецитабіну вивчалася для діапазону доз 502-3514 мг/м²/день. Фармакокінетичні параметри капецитабіну, 5'-ДФЦТ і 5'-ДФУР на 1-й і 14-й день однакові. AUC 5-ФУ збільшується до 14-го дня на 30-35 % і більше не підвищується (22-й день). У діапазоні терапевтичних доз фармакокінетичні параметри капецитабіну і його метаболітів, за винятком 5-ФУ, мають дозозалежний характер.

Після перорального прийому метаболіти капецитабіну в основному виводяться із сечею. Екскреція із сечею – 95,5 %, з калом – 2,6 %. Основним метаболітом у сечі є ФБАЛ, який становить 57 % від прийнятої дози. Приблизно 3 % прийнятої дози виводиться із сечею у незміненому стані.

Комбінована терапія

У дослідженнях фармакокінетики не було виявлено впливу Кселоди^® на фармакокінетику доцетакселу та паклітакселу (C_max та AUC) та впливу доцетакселу та паклітакселу на фармакокінетику Кселоди^® та 5'-ДФУР (найбільш важливого метаболіту капецитабіну).

Фармакокінетика в особливих клінічних групах.

Стать, наявність чи відсутність метастазів у печінку до початку лікування, індекс загального стану пацієнта, концентрація загального білірубіну, сироваткового альбуміну, активність АЛТ і ACT у хворих на рак товстої кишки не мали достовірного впливу на фармакокінетику 5Г-ДФУР, 5-ФУ і ФБАЛ.

Хворі з метастатичним ураженням печінки. У хворих із легким і помірним ступенем порушення функції печінки, обумовленим метастазами, клінічно значущих змін фармакокінетики капецитабіну не спостерігається. Дані з фармакокінетики у хворих з тяжким порушенням функції печінки відсутні.

Хворі з порушенням функції нирок. При різному ступені (від легкого до тяжкого) ниркової недостатності фармакокінетика незміненого препарату і 5-ФУ не залежать від кліренсу креатиніну (КК). КК впливає на величину AUC 5'-ДФУР (збільшення AUC на 35 % – при зниженні КК на 50 %) і ФБАЛ (збільшення AUC на 114 % при зниженні КК на 50 %). ФБАЛ – метаболіт, що не має антипроліферативної активності; 5'-ДФУР – безпосередній попередник 5-ФУ.

Літній вік. Вік не впливає на фармакокінетику 5Г-ДФУР і 5-ФУ. AUC ФБАЛ збільшується у хворих у віці 65 років і старше (збільшення віку на 20 % супроводжувалося збільшенням AUC ФБАЛ на 15 %), що, імовірно, зумовлено зміною функції нирок.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки по 150 мг довгастої форми, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою, світло-персикового кольору, з одного боку гравіювання «XELODA», з іншого – «150»;

таблетки по 500 мг довгастої форми, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою, персикового кольору, з одного боку гравіювання «XELODA», з іншого – «500».

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка. 10 таблеток по 150 мг або по 500 мг у блістері. 6 блістерів з таблетками по 150 мг (60 таблеток) або 12 блістерів з таблетками по 500 мг (120 таблеток) у картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Продуктос Рош С.А. де С.В., Мексика для Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія

Пакування.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія

Продуктос Рош С.А. де С.В., Мексика

Випробування контролю якості.

Рош Фарма АГ, Німеччина

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія

Продуктос Рош С.А. де С.В., Мексика

Випуск серії.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія

Продуктос Рош С.А. де С.В., Мексика

Місцезнаходження.

Віа Ісідро Фабела, Норте 1536-В, СР 50030 Кол. Парк Індустріал, Толука, шт. Мексика, Мексика;

Вурмісвег CH-4303 Кайсераугст, Швейцарія;

Еміль-Барель-Штрассе 1, D-79639 Гренцах-Вюлен, Німеччина;

Грензахерштрассе 124, СН-4070 Базель, Швейцарія

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

для виробника Хоффманн-Ля Рош Інк., США

КСЕЛОДА^®

(XELODA^®)

Склад:

діюча речовина: капецитабін, 5'-деокси-5-флуоро-N-[(пентилокси)карбоніл]- цитидин;

1 таблетка містить 150 мг або 500 мг капецитабіну;

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти.

Код АТС L01B С06.

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак молочної залози:

Рак ободової кишки, колоректальний рак:

– рак ободової кишки в ад’ювантній терапії.

– препарат першого ряду для лікування колоректального раку з метастазами.

Рак стравоходу та шлунка:

препарат першого ряду для лікування розповсюдженого раку стравоходу та шлунка.

Спосіб застосування та дози.

Стандартне дозування

Препарат приймають перорально, не пізніше ніж через 30 хвилин після вживання їжі, запиваючи водою.

Монотерапія:

Комбінована терапія:

Таблиця 1

Розрахунки стандартної та зниженої початкової дози Кселоди^® 1250 мг/м²

залежно від площі поверхні тіла

	Доза 1250 мг/м² (2 рази на добу)
	Повна доза 1250 мг/м²	Кількість таблеток 150 мг і/або 500 мг на кожен прийом (зранку і ввечері)		Знижена доза (75 %) 950 мг/м²	Знижена доза (50 %) 625 мг/м²
Площа поверхні тіла, м²	Доза на прийом, мг	150 мг	500 мг	Доза на прийом, мг	Доза на прийом, мг
≤1,26	1500	-	3	1150	800
1,27-1,38	1650	1	3	1300	800
1,39-1,52	1800	2	3	1450	950
1,53-1,66	2000	-	4	1500	1000
1,67-1,78	2150	1	4	1650	1000
1,79-1,92	2300	2	4	1800	1150
1,93-2,06	2500	-	5	1950	1300
2,07-2,18	2650	1	5	2000	1300
≥2,19	2800	2	5	2150	1450

Таблиця 2

Розрахунки стандартної та зниженої початкової дози Кселоди^® 1000 мг/м²

залежно від площі поверхні тіла

	Доза 1000 мг/м² (2 рази на добу)
	Повна доза 1000 мг/м²	Кількість таблеток 150 мг і/або 500 мг на кожен прийом (зранку і ввечері)		Знижена доза (75 %) 750 мг/м²	Знижена доза (50 %) 500 мг/м²
Площа поверхні тіла, м²	Доза на прийом, мг	150 мг	500 мг	Доза на прийом, мг	Доза на прийом, мг
≤1,26	1150	1	2	800	600
1,27-1,38	1300	2	2	1000	600
1,39-1,52	1450	3	3	1100	750
1,53-1,66	1600	4	4	1200	800
1,67-1,78	1750	5	5	1300	800
1,79-1,92	1800	2	2	1400	900
1,93-2,06	2000	-	-	1500	1000
2,07-2,18	2150	1	1	1600	1050
≥2,19	2300	2	2	1750	1100

Корекція дози у процесі лікування

Загальні рекомендації

Гематологічна токсичність

Таблиця 3

Схема зниження дози Кселоди^®

Ступінь токсичності за даними HOIK *	Зміни дози протягом курсу терапії	Корегування дози для наступного циклу (% початкової дози)
Ступінь І	Дозу не змінюють	Дозу не змінюють
Ступінь II
– з першою появою ознак токсичності	припинити терапію, доки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0-1	100 %
– з другою появою ознак токсичності		75 %
– з третьою появою ознак токсичності		50 %
– з четвертою появою ознак токсичності	відмінити препарат
Ступінь III
– з першою появою ознак токсичності	припинити терапію, доки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0-1	75 %
– з другою появою ознак токсичності		50 %
– з третьою появою ознак токсичності	відмінити препарат
Ступінь IV
– з першою появою ознак токсичності	відмінити препарат або, якщо в інтересах хворого лікування необхідно продовжити, припинити терапію, доки ознаки токсичності не зменшаться до ступеня 0-1.	50 %
– з другою появою ознак токсичності	відмінити препарат