ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

АЗАПіН

(Azapin)

Склад:

діюча речовина: clozapine;

1 таблетка містить клозапіну 25 мг або 100 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, повідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, тальк, магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Антипсихотичні засоби. Код АТС N05A Н02.

Клінічні характеристики.

Показання.

Шизофренія. Лікування хворих на шизофренію, у яких відсутній ефект від застосування «класичних» антипсихотичних засобів або відзначається їх непереносимість.

Відсутність ефекту визначається як відсутність задовільного клінічного поліпшення, незважаючи на лікування мінімум двома антипсихотиками, які застосовувалися в адекватних дозах протягом необхідного періоду.

Непереносимість визначається як неможливість досягти достатнього клінічного поліпшення за допомогою «класичних» антипсихотичних лікарських засобів через тяжкі побічні реакції, які не піддаються корекції (екстрапірамідні побічні явища або пізня дискінезія).

Ризик рецидиву суїцидальних спроб. Для зменшення ризику рецидиву суїцидальної поведінки у хворих на шизофренію або з шизоїдними розладами, які схильні до хронічного ризику повторних суїцидальних спроб, відомих з анамнезу поточного клінічного стану хворого.

Психози протягом терапії хвороби Паркінсона. Психічні порушення, які мали місце під час лікування хвороби Паркінсона, у випадках, коли стандартна терапія була неефективною.

Неефективність стандартної терапії визначається відсутністю контролю психотичних симптомів та/чи виникненням функціонально неприйнятного ушкодження моторики, яке виникає після того, як були застосовані нижче наведені заходи:

– відміна антихолінергічних препаратів, включаючи трициклічні антидепресанти;

– спроба зменшити дозу препарату для лікування паркінсонізму з допамінергічним ефектом.

Протипоказання.

– Підвищена чутливість до клозапіну або до будь-якого іншого компонента препарату;

– токсична або ідіосинкразична гранулоцитопенія або агранулоцитоз в анамнезі (за винятком

розвитку гранулоцитопенії або агранулоцитозу внаслідок раніше застосованої хіміотерапії);

– неможливість регулярно контролювати стан крові у пацієнта;

– порушення функції кісткового мозку;

– епілепсія, рефрактерна до адекватної терапії;

– алкогольний або інші токсичні психози, лікарські інтоксикації, коматозні стани;

– судинний колапс і/або пригнічення ЦНС будь-якої етіології;

– тяжкі захворювання нирок або серця (в т.ч. міокардит);

– активні захворювання печінки, що супроводжуються нудотою, анорексією або жовтяницею,

прогресуючі захворювання печінки, печінкова недостатність;

– паралічна непрохідність кишечнику.

Спосіб застосування та дози.

Дози препарату підбирають індивідуально. Кожному пацієнту слід застосовувати мінімальну ефективну дозу. У пацієнтів, які отримують лікарські засоби, які взаємодіють з Азапіном (такі як бензодіазепіни або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну), необхідно провести зміни у його дозуванні. Для застосування всередину рекомендується таке дозування:

Шизофренія, стійка до терапії.

Початковий етап лікування. У перший день клозапін призначають по 12,5 мг 1 або 2 рази на добу; на другий день – 25 мг або 50 мг клозапіну. У подальшому, за умов доброї переносимості, дозу препарату можна повільно підвищувати на 25-50 мг таким чином, щоб протягом 2-3 тижнів досягти добової дози 300 мг. Потім, при необхідності, добову дозу можна підвищувати і далі, на 50-100 мг кожні 3-4 дні або краще – кожні 7 днів. У пацієнтів літнього віку рекомендовано розпочинати лікування з особливо низької дози (у перший день – 12,5 мг одноразово), а при наступному підвищенні обмежуватися дозою 25 мг на день.

Терапевтичний діапазон доз. У більшості хворих настання антипсихотичної дії препарату можна очікувати при застосуванні добової дози Азапіну 300-450 мг (за кілька прийомів). У деяких хворих ефективними можуть виявитися менші дози, іншим можуть знадобитися дози до 600 мг на добу. Добову дозу можна розподілити на окремі прийоми нерівномірно, призначаючи більшу її частину перед сном.

Максимальна доза. Для досягнення повного терапевтичного ефекту деяким хворим необхідне призначення більш високих доз препарату. У такому випадку доцільним є поступове зростання дози (кожного разу не більш ніж на 100 мг) до досягнення 900 мг на добу. Слід брати до уваги можливість більш частого розвитку побічних дій (зокрема, поява судом) при застосуванні доз препарату, що перевищують 450 мг на добу.

Підтримуюча доза. Після досягнення максимального терапевтичного ефекту у багатьох хворих є можливість перейти на застосування підтримуючих доз. Знижувати дозу препарату слід повільно і поступово. Підтримуюче лікування триває не менше 6 місяців. Якщо добова доза препарату не перевищує 200 мг, можна перейти на одноразове вечірнє застосування препарату.

Припинення терапії. У випадку запланованого припинення лікування Азапіном рекомендується поступове, протягом 1-2 тижнів, зниження дози. При необхідності раптової відміни препарату (наприклад, у випадку лейкопенії) слід встановити ретельний нагляд за хворим через можливе загострення психотичної симптоматики або холінергічних ефектів (профузний піт, головний біль, нудота, блювання, діарея).

Відновлення лікування. Якщо після останнього застосування Азапіну минуло більше 2 днів, лікування слід відновлювати, починаючи з дози клозапіну 12,5 мг, яку рекомендується застосовувати 1 або 2 рази протягом першої доби. Якщо ця доза препарату переноситься добре, то в подальшому підвищення дози до досягнення терапевтичного ефекту можна здійснювати швидше, ніж це рекомендовано для початкового лікування. Однак якщо у хворого у початковий період лікування відзначалися зупинка дихання або серцевої діяльності, але потім дозу препарату вдалося успішно довести до терапевтичної, підвищення дози при повторному призначенні препарату слід здійснювати з особливою обережністю.

Перехід від терапії антипсихотичними засобами на терапію Азапіном. Коли лікування необхідно розпочати пацієнту, який приймає антипсихотичні засоби внутрішньо, рекомендовано спочатку поступово знизити дозу чи відмінити застосування препарату. Розпочинати терапію Азапіном за стандартною схемою можна не раніше ніж через 24 години після повного припинення прийому антипсихотика.

Зменшення ризику суїцидальних спроб у хворих на шизофренію або з шизоїдними розладами.

Дозування і призначення такі ж, як і при лікуванні резистентної шизофренії. Курс лікування препаратом Азапін – мінімум 2 роки до підтримки зниження ризику суїцидальних спроб.

Психози під час терапії хвороби Паркінсона, у випадках, коли стандартна терапія була неефективною.

Початкова доза не має перевищувати 12,5 мг/добу, приймають ввечері. Наступні дози збільшують на 12,5 мг, з максимальним збільшенням у 2 рази на тиждень до 50 мг, дози, яка не повинна бути досягнута до кінця 2 тижня. Потрібно приймати одну дозу щоденно ввечері.

Середня ефективна доза становить від 25 мг до 37,5 мг/добу. Якщо лікування протягом тижня дозою 50 мг/добу не забезпечує позитивну терапевтичну реакцію, дозування, можливо, потрібно збільшити з приростом 12,5 мг/добу.

Дозу 50 мг/добу можна перевищувати тільки у виняткових випадках, максимальна доза ніколи не має перевищувати 100 мг/добу.

Збільшення дози потрібно обмежити чи припинити, якщо виникає ортостатична гіпотензія чи сильний седативний ефект. Артеріальний тиск потрібно контролювати протягом перших тижнів терапії.

Коли настає зменшення психотичних симптомів протягом як мінімум 2 тижнів, посилення антипаркінсонічної терапії можливе, якщо проводився контроль рухового статусу. Якщо цей метод призводить до повернення психотичних симптомів, доза препарату може бути збільшена з приростом 12,5 мг/добу до максимальної дози – 100 мг/добу, одноразово або розділеній на два прийоми. Закінчувати терапію рекомендується поступово, зменшуючи дозу на 12,5 мг за мінімальний період в 1 тиждень (краще 2 тижні).

Лікування слід негайно припинити при виникненні нейтропенії чи агранулоцитозу. У цій ситуації уважний контроль психічного стану пацієнта потрібен з моменту повернення симптомів.

Побічні реакції.

Потенційно серйозними побічними реакціями, властивими клозапіну – активній сполуці Азапіну, є гранулоцитопенія і агранулоцитоз, частота виникнення яких становить відповідно 3 % та 0,7 %. Реакції можна розділити за частотою виникнення в наступному порядку: дуже часто (більше 1/10), часто (від 1/100 до 1/10), нечасто (від 1/1000 до 1/100), рідко (від 1/10000 до 1/1000), дуже рідко (менше 1/10000).

З боку кровоносної та лімфатичної систем: часто – лейкопенія, нейтропенія, еозинофілія, лейкоцитоз; нечасто – агранулоцитоз; рідко – анемія; дуже рідко – тромбоцитопенія, тромбоцитемія.

З боку обміну речовин: часто – збільшення маси тіла; рідко – порушення толерантності до глюкози, погіршення стану у пацієнтів, хворих на діабет; дуже рідко – кетоацидоз, гіперосмолярна кома, гостра гіперглікемія, гіперхолестеролемія, гіпертригліцеридемія.

З боку центральної нервової системи: дуже часто – сонливість/седативний ефект, запаморочення; часто – нечіткість зору, головний біль, тремор, ригідність м’язів, акатизія, екстрапірамідні симптоми, епілептичні напади, судоми, міоклонічні скорочення; рідко – сплутаність свідомості, делірій, неспокій, збудження; дуже рідко – пізня дискінезія.

З боку серцево-судинної системи: дуже часто – тахікардія; часто – зміни в ЕКГ, артеріальна гіпертензія, ортостатична гіпотензія, непритомність; рідко – серцево-судинна недостатність, аритмії, міокардити, перикардити, тромбоемболія; дуже рідко – кардіоміопатія.

З боку дихальної системи: рідко – аспірація їжі (потрапляння в дихальні шляхи); дуже рідко – пригнічення/зупинка дихання.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто – запор, гіперсалівація; часто – нудота, блювання, сухість у роті, підвищення печінкових ферментів; рідко – дисфагія, гепатит, холестатична жовтяниця, панкреатит; дуже рідко – блискавичний некроз печінки, парез/непрохідність кишечнику, збільшення навколовушних залоз.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже рідко – шкірні реакції.

З боку сечостатевої системи: часто – нетримання сечі, затримка сечі; дуже рідко – інтерстиціальний нефрит, пріапізм.

Загальні порушення: часто – стомлюваність, доброякісна гіпертермія, порушення потовиділення/терморегуляції; рідко – злоякісний нейролептичний синдром; дуже рідко – раптовий летальний випадок.

Лабораторні показники: рідко – збільшення креатинфосфокінази.

Передозування.

Симптоми. Сонливість, летаргія, арефлексія, кома, сплутаність свідомості, галюцинації, збудження, делірій, екстрапірамідні симптоми, посилення рефлексів, судоми; посилене слиновиділення, розширення зіниць, нечіткість зору, коливання температури тіла; артеріальна гіпотензія, колапс, тахікардія, аритмії; аспіраційна пневмонія, задишка, пригнічення або зупинка дихання.

Лікування. У перші 6 годин після застосування препарату – промивання шлунка та/або введення активованого вугілля, (перитонеальний діаліз і гемодіаліз, як правило, неефективні). Симптоматична терапія при безперервному моніторингу (контролі) функцій серцево-судинної системи, підтримці дихання, контролі за електролітами та кислотно-лужною рівновагою. Для лікування артеріальної гіпотензії не рекомендується застосовувати адреналін через небезпеку розвитку парадоксального ефекту. Через можливість розвитку відстрочених реакцій ретельне медичне спостереження слід проводити протягом щонайменше 5 діб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

При дослідженні репродуктивності у тварин будь-яких ознак порушень фертильності або негативного впливу клозапіну на плід виявлено не було. Однак безпека застосування Азапіну вагітним жінкам не встановлена, тому препарат призначають вагітним лише у тому випадку, якщо очікуваний ефект лікування чітко перевищує можливий ризик.

Дослідження, проведенні на тваринах, дають змогу припустити, що клозапін проникає у грудне молоко; тому матерям, які отримують Азапін, не можна годувати груддю.

Діти.

Безпека і ефективність Азапіну у дітей не встановлені, тому препарат не застосовують дітям.

Особливості застосування.

У зв’язку з тим, що Азапін може зумовлювати агранулоцитоз, обов’язковою умовою є дотримання нижченаведених застережних заходів.

Одночасно з Азапіном не застосовують лікарські засоби, які виражено пригнічують функцію кісткового мозку. Крім того, слід уникати одночасного застосування антипсихотичних препаратів тривалої дії у формі депо, які у зв’язку зі своїм потенційним мієлосупресивним впливом не можуть бути швидко виведені з організму за необхідних обставин (наприклад, при виникненні гранулоцитопенії).

Пацієнтам, які мають в анамнезі первинне захворювання кісткового мозку в анамнезі, Азапін можна призначати лише в тому випадку, коли очікуваний ефект терапії перевищує ризик розвитку небажаних реакцій. Таких пацієнтів перед початком лікування Азапіном має ретельно обстежити гематолог.

Особливу увагу слід приділяти хворим, які мають малу кількість лейкоцитів внаслідок доброякісної етнічної нейтропенії. Лікування азапіном у таких випадках може бути розпочате після отримання згоди гематолога.

Регулярний контроль кількості лейкоцитів і абсолютного числа нейтрофілів. За 10 днів до початку лікування Азапіном слід визначити число лейкоцитів та лейкоцитарну формулу, щоб пересвідчитися у тому, що препарат будуть отримувати лише хворі з нормальними показниками (число лейкоцитів > або = 3 500/мм³ та абсолютне число нейтрофілів > або = 2 000 мм³). Після початку терапії Азапіном число лейкоцитів і при можливості абсолютне число нейтрофілів слід контролювати щотижня протягом 18 тижнів, у наступному – не рідше одного разу на місяць протягом усього терміну застосування препарату, і через 1 місяць після повної відміни Азапіну. Лікар має постійно нагадувати хворому про необхідність термінового звертання при виникненні будь-якої інфекції, підвищенні температури тіла, болях у горлі або інших грипоподібних симптомах. У випадку виникнення будь-яких симптомів інфекції слід негайно визначити лейкоцитарну формулу крові.

У випадку, якщо в перші 18 тижнів лікування Азапіном число лейкоцитів знижується до 3 500-3 000/мм³ і/або абсолютне число нейтрофілів знижується до 2 000-1 500/мм³, контроль цих показників слід проводити щонайменше 2 рази на тиждень. Після 18 тижнів терапії Азапіном гематологічний контроль з частотою мінімум 2 рази на тиждень є необхідним у тому випадку, коли число лейкоцитів знижується до 3 000-2 500/мм³ і/або абсолютне число нейтрофілів – до 1 500-1 000/мм³.

Крім того, якщо у будь-який період терапії Азапіном відзначається істотне зниження числа лейкоцитів порівняно з початковим рівнем, слід провести повторне визначення числа лейкоцитів і лейкоцитарної формули. Зниження числа лейкоцитів вважають «істотним» при його одноразовому зменшенні до 3 000/мм³ і нижче або у випадку сумарного зменшення на 3 000/мм³ або більше протягом трьох тижнів.

При зниженні числа лейкоцитів у перші 18 тижнів терапії Азапіном до < 3 000/мм³ і/або абсолютного числа нейтрофілів до < 1 500/мм³, а у період після 18 тижнів терапії Азапіном – відповідно до < 2 500/мм³ і/або до < 1 000/мм³, препарат слід негайно відмінити. У таких випадках необхідним є щоденне дослідження числа лейкоцитів і лейкоцитарної формули і ретельний нагляд за хворими щодо виникнення у них грипоподібних симптомів або інших ознак, що вказують на наявність інфекції. Гематологічний контроль проводиться до повної нормалізації гематологічних показників.

Якщо після відміни Азапіну спостерігається подальше зниження числа лейкоцитів нижче 2 000/мм³ і/або абсолютного числа нейтрофілів нижче 1 000/мм³, лікування цього стану слід проводити під керівництвом досвідченого гематолога. При можливості хворого слід перевести до спеціалізованого гематологічного відділення, де його можна розмістити в окремий бокс і можна призначити введення гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора або гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора.

Терапію колонієстимулюючим фактором рекомендується припинити після збільшення числа нейтрофілів до рівня, що перевищує 1 000/мм³.

Хворим, яким Азапін був відмінений через лейкопенію і/або нейтропенію, не можна призначати його повторно.

Для підтвердження значень гематологічних показників рекомендується проводити наступного дня повторний аналіз крові, однак Азапін слід відмінити вже після отримання результатів першого аналізу.

Переривання терапії у зв’язку з негематологічними причинами. Пацієнтам, у яких терапія Азапіном, що тривала понад 18 тижнів, була перервана на строк більше 3 днів (але менше 4 тижнів), показаний щотижневий контроль кількості лейкоцитів і при можливості нейтрофілів у крові протягом додаткових 6 тижнів. Якщо при цьому гематологічних змін не відзначається, подальший контроль гематологічних показників може здійснюватися не частіше, ніж 1 раз у 4 тижні. Якщо ж терапію Азапіном припинили на 4 тижні або більше, у наступні 18 тижнів лікування необхідно проводити щотижневий гематологічний контроль.

У випадку розвитку еозинофілії відміняти Азапін рекомендується лише тоді, коли кількість еозинофілів перевищує 3 000/мм³, а відновлювати лікування можна лише після зниження числа еозинофілів менше 1 000/мм³.

У випадку розвитку тромбоцитопенії рекомендується відміняти Азапін, якщо кількість тромбоцитів знижується менше 50 000/мм³.

На фоні прийому Азапіну може розвитися ортостатична гіпотензія, що супроводжується або не супроводжується непритомністю. У поодиноких випадках (приблизно у одного з 3 000 хворих, які отримують клозапін) можливий розвиток тяжкого колапсу, який може супроводжуватися зупинкою серця і/або дихання.

Ймовірність розвитку таких ускладнень вища під час первинного підбору дози препарату, коли її збільшують надто швидко. Надзвичайно рідко ці ускладнення розвивались навіть після першого застосування препарату. У зв’язку з цим на початку лікування Азапіном необхідним є уважний медичний нагляд за хворими.

Тахікардія, що виникає у спокої і супроводжується аритмією, задишкою та симптомами серцевої недостатності, може рідко виникати як протягом першого місяця приймання препарату, так і наприкінці терапії. Поява цих симптомів потребує термінової діагностичної оцінки на наявність міокардиту. У разі підтвердження діагнозу прийом препарату слід припинити.

Контроль артеріального тиску у положенні стоячи та лежачи необхідно проводити протягом перших тижнів терапії у хворих на хворобу Паркінсона.

У хворих із судомами в анамнезі, при наявності серцево-судинних захворювань або захворювань нирок доза клозапіну, що призначається в перший день, має становити 12,5 мг 1 раз на добу; подальше збільшення дози слід проводити повільно, малими «кроками».

Хворі із супутніми захворюваннями печінки стабільного перебігу можуть отримувати Азапін, однак потребують регулярного дослідження показників функції печінки у процесі терапії. У тому випадку, коли під час лікування Азапіном розвиваються симптоми, які можуть вказувати на порушення функції печінки (такі як нудота, блювання і/або анорексія), слід негайно провести аналіз печінкових проб. У випадку клінічно значущого збільшення цих показників або появи симптомів жовтяниці лікування Азапіном слід припинити. Відновлювати лікування можна лише за умов нормалізації показників функції печінки. Після відновлення лікування необхідно продовжувати регулярно контролювати показники функції печінки.

Азапін має антихолінергічну активність, у зв’язку з чим ретельний нагляд показаний пацієнтам зі збільшенням передміхурової залози і закритокутовою глаукомою.

Під час терапії Азапіном можливе тимчасове підвищення температури тіла до 38 °С і вище, причому частота цього явища найвища протягом перших 3 тижнів лікування. Це підвищення температури має, як правило, доброякісний характер. Іноді воно може супроводжуватися збільшенням або зменшенням кількості лейкоцитів у крові. Хворих із високою температурою необхідно ретельно обстежити з метою виключення наявності інфекційного захворювання або розвитку агранулоцитозу. При наявності гіпертермії слід пам’ятати про можливість розвитку злоякісного нейролептичного синдрому.

Оскільки Азапін може спричиняти седативний ефект і збільшення маси тіла, що підвищує ризик розвитку тромбоемболії, слід уникати іммобілізації хворих.

Зрідка відзначається поява гіперглікемії високого ступеня, яка іноді призводить до кетоацидозу у хворих, які мають первинну гіперглікемію в анамнезі. Дія препарату на рівень глюкози у хворих на діабет не була вивчена. Можливі зміни толерантності до глюкози супроводжуються у пацієнтів появою полідипсії, поліурії, поліфагії та слабкістю. Під час стійкого прояву симптомів гіперглікемії прийом препарату Азапін слід припинити.

Азапін не рекомендується застосовувати пацієнтам літнього віку, які страждають на деменцію.

Жінки репродуктивного віку. У деяких жінок, які лікувалися іншими антипсихотичними препаратами, може розвинутись аменорея. Відновлення нормальної менструації може бути результатом переходу з інших антипсихотичних препаратів на Азапін. Адекватні заходи контрацепції необхідно забезпечити жінкам репродуктивного віку.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

У зв’язку зі здатністю Азапіну здійснювати седативний вплив і знижувати поріг судомної готовності, хворим слід уникати керування автомобілем і роботи з машинами та механізмами, особливо у перші тижні лікування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Одночасно з Азапіном не можна застосовувати препарати, які істотно пригнічують функцію кісткового мозку.

Азапін може посилювати центральну дію алкоголю, інгібіторів МАО і препаратів, що пригнічують ЦНС (таких як засоби для наркозу, антигістамінні препарати та бензодіазепіни).

Особливої обережності рекомендується дотримуватися у випадках, коли лікування Азапіном починають проводити хворим, які отримують (або нещодавно отримували) бензодіазепіни або будь-які інші психотропні препарати, оскільки при цьому підвищується ризик розвитку колапсу, який у поодиноких випадках може бути тяжким і призводити до зупинки серця і/або дихання.

Через можливість адитивної дії слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні препаратів, що мають антихолінергічний, гіпотензивний ефекти, а також препаратів, що пригнічують дихання.

Оскільки клозапін значною мірою зв’язується з білками плазми, призначення азапіну хворому, який застосовує будь-який інший препарат, що характеризується високим зв’язуванням з білками (наприклад, варфарин), може призводити до збільшення концентрації цього препарату в крові і у результаті – до виникнення характерних для нього побічних реакцій. І навпаки, при застосуванні препаратів, що значною мірою зв’язуються з білками плазми, у результаті витіснення клозапіну зі зв’язку з білками можуть розвитися притаманні йому побічні ефекти.

Оскільки метаболізм клозапіну опосередкований головним чином цитохромом P450 1А2 і, можливо, меншою мірою цитохромом P450 2D6, одночасне застосування препаратів, що мають спорідненість з одним або обома ферментами, може призвести до збільшення концентрації у плазмі клозапіну і/або супутнього препарату. Однак при одночасному застосуванні з клозапіном трициклічних антидепресантів, фенотіазинів і антиаритмічних засобів I С класу, що характеризуються зв’язуванням з цитохромом P450 2D6, клінічно значущих взаємодій до сьогодні не відзначено. Проте теоретично можливо, що клозапін може збільшувати концентрації цих препаратів у плазмі, у зв’язку з чим не виключено, що їх у таких випадках слід застосовувати у менших дозах, ніж зазвичай рекомендується.

Застосування циметидину або еритроміцину одночасно з високими дозами клозапіну призводило до збільшення концентрацій клозапіну у плазмі і розвитку побічних реакцій.

Ципрофлоксацин може призвести до підвищення рівня клозапіну у плазмі, в результаті чого можуть виникнути побічні ефекти.

Повідомлялося про підвищення рівня клозапіну в сироватці крові хворих, які отримували клозапін разом з флувоксаміном (до 10 разів) або з іншими селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, такими як пароксетин, сертралін, флуоксетин або цитапролам (до 2 разів).

Лікарські засоби, здатні підвищувати активність ферментів системи цитохрому Р450, можуть знижувати концентрації клозапіну у плазмі. Відміна карбамазепіну, що застосовувався одночасно з клозапіном, призводила до підвищення рівня клозапіну у плазмі. Показано, що одночасне застосування фенітоїну призводило до зниження концентрацій клозапіну у плазмі, що супроводжувалося зниженням ефективності клозапіну.

Одночасне застосування літію або інших препаратів, що впливають на функції ЦНС, може збільшити ризик розвитку злоякісного нейролептичного синдрому.

Завдяки своєму норадренолітичному впливу Азапін може послаблювати гіпертензивну дію норадреналіну або інших препаратів з переважним a-адренергічним ефектом і усувати пресорну дію адреналіну. Застосовувати Азапін у комбінації з іншими нейролептиками не рекомендується.

Фармакологічні властивості.

Азапін є антипсихотичним препаратом, що відрізняється від «класичних» нейролептиків.

Фармакодинаміка. Препарат не спричиняє каталепсії і не пригнічує стереотипну поведінку у тварин, зумовлену введенням апоморфіну або амфетаміну. Він здійснює слабку блокуючу дію на дофамінові D1, D2, D3 та D5 рецептори і дуже сильну – на D4-рецептори, крім того, має виражений адренолітичний, антихолінергічний, антигістамінний ефекти та усуває реакцію активації. Показано також, що препарат має антисеротонінергічні властивості.

Азапін спричиняє швидкий та виражений седативний ефект і здійснює сильний антипсихотичний вплив. Антипсихотичний ефект відзначається у хворих на шизофренію, які є резистентними до лікування іншими лікарськими засобами. У таких випадках Азапін є ефективним як до продуктивної симптоматики шизофренії, так і до симптомів випадання. Крім того, описана позитивна динаміка деяких когнитивних розладів. У хворих має місце також майже семиразове зниження частоти самогубств та суїцидальних спроб порівняно з хворими на шизофренію, які клозапін не отримували. Азапін практично не спричиняє серйозних екстрапірамідних реакцій на зразок гострої дистонії. Парксінсоноподібні реакції та акатизія відзначаються дуже рідко. На відміну від класичних нейролептиків Азапін не підвищує або майже не підвищує рівень пролактину, що дає змогу уникнути таких побічних реакцій як гінекомастія, аменорея, галакторея та імпотенція.

Фармакокінетика. Всмоктування Азапіну після застосування всередину становить 90-95 %; ні швидкість, ні ступінь всмоктування не залежать від прийому їжі.

При першому проходженні через печінку клозапін, активна сполука Азапіну, піддається помірному метаболізму. Абсолютна біодоступність становить 50-60 %. За умови рівноважного стану на фоні дворазового, протягом доби, застосування препарату максимальні концентрації у крові досягаються у середньому через 2,1 години (від 0,4 до 4,2 години), об’єм розподілу становить 1,6 л/кг. Зв’язування клозапіну з білками плазми становить близько 95 %. Його виведення має двофазний характер, середній період напіввиведення кінцевої фази становить 12 годин (діапазон коливань – від 6 до 26 годин). Після одноразового застосування 75 мг клозапіну період напіввиведення термінальної фази становить у середньому 7,9 години. Це значення зростає до 14,2 години при досягненні рівноважного стану у результаті застосування клозапіну в дозі 75 мг на добу протягом не менше 7 діб. Було відзначено, що у період рівноважного стану при підвищенні добової дози клозапіну з 37,5 мг до 75 мг та 150 мг (призначеної у 2 прийоми) спостерігається лінійне дозозалежне зростання площі під кривою «концентрація-час» (AUC), а також збільшення максимальних та мінімальних концентрацій клозапіну в плазмі.

Перед виведенням клозапін майже повністю метаболізується. Активним є лише один з його основних метаболітів – дезметил-похідне. Його фармакологічні ефекти нагадують дію клозапіну, однак виражені значно слабше і менш тривало. У незміненому вигляді клозапін виявляється у сечі та калі лише у слідових кількостях. Близько 50 % величини використаної дози препарату виводиться у вигляді метаболітів із сечею та 30 % – з калом.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з плоскою поверхнею зі скошеними краями і рискою, слабкого жовтого кольору. На поверхні таблеток допускається мармуровість.

Термін придатності. 4 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері.

По 5 блістерів у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ПАТ «Київський вітамінний завод».

Місцезнаходження. Україна, 04073, м. Київ, вул. Копилівська, 38.

Web-сайт: www.vitamin.com.ua.