ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

КОРАКСАН® 5 мг

(CORAXAN® 5 мг)

КОРАКСАН® 7,5 мг

(CORAXAN® 7,5 мг)

 

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка містить івабрадину 5 мг (що відповідає 5,39 мг івабрадину гідрохлориду)

або 1 таблетка містить івабрадину 7,5 мг (що відповідає 8,085 мг івабрадину гідрохлориду);

допомiжнi речовини: лактози моногідрат, магнію стеарат, крохмаль кукурудзяний, мальтодекстрин, кремнію діоксид колоїдний безводний, гліцерин, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол 6000, заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид червоний (E 172).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Кардіологічні засоби. Код ATC С01Е B17.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування ішемічної хвороби серця.

Симптоматичне лікування хронічної стабільної стенокардії у пацієнтів з ішемічною хворобою серця та нормальним синусовим ритмом. Кораксан® показаний:

-          дорослим пацієнтам, які мають протипоказання чи обмеження до застосування β‑адреноблокаторів;

-          у комбінації з β-адреноблокаторами у пацієнтів, стан яких є недостатньо контрольованим при застосуванні оптимальної дози β-адреноблокаторів.

 

Лікування хронічної серцевої недостатності.

Зниження ризику розвитку серцево-судинних подій (серцево-судинної смерті або госпіталізації з приводу погіршення серцевої недостатності) у дорослих пацієнтів із симптомною хронічною серцевою недостатністю, синусовим ритмом та частотою серцевих скорочень (ЧСС) ≥ 70 уд/хв.

 

Протипоказання.

-          Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого компонента препарату.

-          ЧСС у спокої < 60 уд/хв до початку лікування.

-          Кардіогенний шок.

-          Гострий інфаркт міокарда.

-          Тяжка артеріальна гіпотензія (артеріальний тиск < 90/50 мм рт.ст.).

-          Тяжка печінкова недостатність.

-          Синдром слабкості синусового вузла.

-          Синоатріальна блокада.

-          Нестабільна або гостра серцева недостатність.

-          Наявність у пацієнта штучного водія ритму (ЧСС контролюється виключно за допомогою штучного водія ритму).

-          Нестабільна стенокардія.

-          AV-блокада III ступеня.

-          Комбінація з інгібіторами P450 3A4 сильної дії: протигрибкові препарати похідні азолу (кетоконазол та ітраконазол), макролідні антибіотики (кларитроміцин, еритроміцин для перорального застосування, джозаміцин, телітроміцин), противірусні препарати (нелфінавір, ритонавір) та нефазодон.

 

Спосіб застосування та дози.

Для перорального застосування.

Призначають дорослим.

Приймати двічі на день: вранці та ввечері під час прийому їжі.

Таблетку препарату Кораксан® 5 мг можна розділити на рівні дози.

Таблетка препарату Кораксан® 7,5 мг не підлягає поділу.

Лікування ішемічної хвороби серця.

Рекомендована початкова доза івабрадину – 5 мг двічі на день. Після трьох-чотирьох тижнів лікування, залежно від відповіді на лікування, дозу івабрадину можна збільшити до 7,5 мг двічі на день. Якщо під час лікування ЧСС поступово знижується нижче 50 уд/хв у спокої або пацієнт відчуває симптоми, які є проявами брадикардії (запаморочення, слабкість, артеріальна гіпотензія), дозу необхідно поступово зменшити, включаючи можливість застосування івабрадину у дозі 2,5 мг двічі на день (1/2 таблетки препарату Кораксан® 5 мг двічі на день). Якщо ЧСС залишається нижче 50 уд/хв або якщо симптоми брадикардії тривають, застосування препарату необхідно припинити.

Лікування хронічної серцевої недостатності.

Лікування має бути ініційовано тільки пацієнтам із стабільною серцевою недостатністю за призначенням лікаря з досвідом лікування хронічної серцевої недостатності.

Рекомендована початкова доза івабрадину – 5 мг двічі на день. Після 2-тижневого курсу лікування дозу івабрадину можна підвищити до 7,5 мг двічі на день у разі, якщо під час лікування ЧСС залишається на рівні > 60 уд/хв у спокої, або дозу необхідно зменшити до 2,5 мг двічі на день (1/2 таблетки препарату Кораксан® 5 мг двічі на день), якщо ЧСС залишається на рівні < 50 уд/хв у спокої або пацієнт відчуває симптоми, обумовлені брадикардією (запаморочення, слабкість, артеріальна гіпотензія).

У разі гарної переносимості ЧСС 50-60 уд/хв дозу 5 мг івабрадину двічі на день залишають незміненою.

Якщо під час лікування ЧСС залишається на рівні < 50 уд/хв у спокої або пацієнт відчуває симптоми, обумовлені брадикардією, пацієнтам, які застосовують івабрадин у дозі 7,5 мг або 5 мг двічі на день, необхідно поступово зменшити дозу до наступної меншої. Якщо ЧСС постійно > 60 уд/хв у спокої, пацієнтам, які застосовують івабрадин у дозі 2,5 мг або 5 мг двічі на день, необхідно поступово підвищити дозу до наступної більшої.

Якщо під час лікування ЧСС залишається < 50 уд/хв або якщо симптоми брадикардії тривають, застосування препарату необхідно припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. Пацієнтам віком від 75 років лікування починають з меншої початкової дози (2,5 мг двічі на добу, тобто ½ таблетки препарату Кораксан® 5 мг двічі на добу). За необхідності подальшого зменшення ЧСС дозу можна поступово підвищити.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Пацієнти, у яких кліренс креатиніну > 15 мл/хв, не потребують корекції дози. Пацієнтам із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв івабрадин слід призначати з обережністю (у зв’язку з відсутністю достатньої кількості даних).

Пацієнти з печінковою недостатністю. Пацієнти з печінковою недостатністю легкого ступеня тяжкості не потребують корекції дози. З обережністю призначають івабрадин пацієнтам з помірною печінковою недостатністю. Івабрадин протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю через відсутність досліджень за участю цієї групи пацієнтів, а також через можливість значного збільшення концентрації препарату в крові пацієнта (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакокiнетика»).

 

Побічні реакції.

Івабрадин вивчався у ході клінічних досліджень за участю приблизно 14000 чоловік.

Найчастіші небажані ефекти івабрадину є дозозалежними та обумовлені його фармакологічним механізмом дії. Під час лікування препаратом можуть спостерігатися нижчезазначені побічні ефекти з частотою: дуже часто (³ 1/10); часто (³ 1/100, < 1/10); нечасто (³ 1/1000, < 1/100); рідко (³ 1/10000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); невідомо (не може бути визначена за наявною інформацією).

 

Класифікація за системами органів

Частота

Термін

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи

Нечасто

Еозинофілія

Порушення обміну речовин, метаболізму

Нечасто

Підвищення рівня сечової кислоти в плазмі крові

Неврологічні розлади

Часто

Головний біль, зазвичай у перші місяці застосування

Запаморочення, вірогідно пов’язане з брадикардією

Нечасто*

Непритомність, вірогідно пов’язана з брадикардією

Порушення з боку органів зору

Дуже часто

Зорові феномени (фосфени)

Часто

Розмитий зір

Нечасто*

Диплопія

Порушення зору

Порушення з боку органів слуху та вестибулярного апарату

Нечасто

Вертиго

Кардіальні порушення

Часто

Брадикардія

АV-блокада I ступеня (на ЕКГ – подовження інтервалу PQ)

Шлуночкова екстрасистолія

Нечасто

Посилене серцебиття, надшлуночкова екстрасистолія

Дуже рідко

Фібриляція передсердь

АV-блокада II ступеня, АV-блокада III ступеня

Синдром слабкості синусового вузла

 

Судинні розлади

Часто

Неконтрольована артеріальна гіпертензія

Нечасто*

Артеріальна гіпотензія, вірогідно пов’язана з брадикардією

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння

Нечасто

Диспное

Шлунково-кишкові розлади

Нечасто

Нудота

Запор

Діарея

Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини

Нечасто*

Ангіоневротичний набряк

Висипання

Рідко*

Еритема

Свербіж

Кропив’янка

Порушення з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

Нечасто

М’язові спазми

Загальні розлади

Нечасто*

Астенія, вірогідно пов’язана з брадикардією

Втома, вірогідно пов’язана з брадикардією

Рідко*

Нездужання, вірогідно пов’язане з брадикардією

Дослідження

Нечасто

Підвищення креатиніну плазми, подовження інтервалу QТ на ЕКГ

* Частота проявів побічних реакцій, виявлених за допомогою спонтанних повідомлень, розрахована за даними клінічних досліджень.

 

Опис деяких побічних реакцій.

Зорові феномени (фосфени) спостерігались у 14,5 % пацієнтів у вигляді тимчасового підвищення яскравості на обмеженій ділянці поля зору. Зазвичай їх виникнення зумовлено раптовою зміною інтенсивності світла. Фосфени також описують як ореол, декомпозиція зображення (стробоскопічний та калейдоскопічний ефекти), кольорові яскраві спалахи або многократне зображення (персистенція сітківки). Фосфени виникають переважно протягом двох перших місяців лікування та можуть повторюватись і пізніше. Переважно повідомлялося про легку або помірну інтенсивність фосфенів. Всі фосфени минали під час або після припинення лікування, більшість з яких (77,5 %) минала під час лікування. Менше 1 % пацієнтів потребували змін звичайної діяльності або припинення лікування через виникнення фосфенів.

Брадикардія спостерігалась у 3,3 % пацієнтів, особливо упродовж перших 2-3 місяців з початку лікування. 0,5 % пацієнтів мали тяжку форму брадикардії з ЧСС ≤ 40 уд/хв.

 

Звіт про підозрювані побічні реакції

Звіт про підозрювані побічні реакції у післяреєстраційному періоді лікарського засобу є важливим. Це дозволяє вести безперервний моніторинг балансу показника користь/ризик препарату. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я зобов’язані повідомляти через національну систему звітності про будь-які випадки підозрюваних побічних реакцій.

 

Передозування.

Передозування може призвести до тяжкої та тривалої брадикардії. Тяжкі форми брадикардії потребують симптоматичної терапії у спеціалізованих закладах. У разі виникнення брадикардії з порушенням гемодинамічних показників рекомендовано застосування внутрішньовенних β-стимулювальних засобів, таких як ізопреналін. У вкрай тяжких випадках можна розглянути питання про тимчасове використання електрокардіостимулятора.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки дітородного віку.

Жінкам дітородного віку слід застосовувати належні заходи контрацепції під час лікування.

Вагітність.

Дані щодо застосування івабрадину вагітними жінками відсутні або обмежені. Дослідження на тваринах виявили токсичний вплив івабрадину на репродуктивність. Ці дослідження показали наявність ембріотоксичної та тератогенної дії. Невідомо, чи існує потенційний ризик для людей. Тому застосування івабрадину під час вагітності протипоказане.

Годування груддю.

Дослідження на тваринах продемонстрували, що івабрадин проникає у грудне молоко. Тому застосування івабрадину під час годування груддю протипоказане.

Жінкам, які потребують лікування івабрадином, слід припинити годування груддю та обрати інший спосіб годування дитини.

Фертильність.

У ході досліджень на щурах впливу івабрадину на фертильність самок та самців виявлено не було.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування івабрадину дітям (віком до 18 років) не встановлена. Дані відсутні.

 

Особливості застосування.

Аритмії. Івабрадин не призначають для профілактики та лікування аритмій. Якщо під час лікування івабрадином у пацієнта виникає тахіаритмія (вентрикулярна чи суправентрикулярна), лікування івабрадином вже не є доцільним. Саме тому івабрадин не рекомендовано застосовувати пацієнтам з фібриляцією передсердь та іншими видами аритмій, які впливають на функцію синусового вузла.

Під час лікування івабрадином рекомендується регулярний клінічний моніторинг за станом пацієнтів з метою своєчасної діагностики розвитку миготливої аритмії (пароксизмальної або персистуючої) з проведенням ЕКГ-моніторингу, якщо це клінічно обґрунтовано (погіршення симптомів стенокардії, сильне серцебиття, нерегулярний пульс). Під час лікування івабрадином ризик розвитку фібриляції передсердь може бути вищим у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю. Фібриляція передсердь виникає частіше у пацієнтів, які застосовують одночасно аміодарон або сильнодіючі антиаритмічні засоби I класу.

Пацієнти з хронічною серцевою недостатністю, порушеннями внутрішньошлуночкової провідності (блокада лівої ніжки пучка Гіса, блокада правої ніжки пучка Гіса) та шлуночковою десинхронізацією повинні знаходитися під ретельним наглядом.

Пацієнтам з AV-блокадою II ступеня не рекомендовано призначати івабрадин.

Пацієнти з брадикардією. Не рекомендовано призначати івабрадин пацієнтам, у яких ЧСС у стані спокою до початку лікування становить менше ніж 60 уд/хв.

Якщо під час лікування ЧСС у спокої знижується нижче 50 уд/хв або пацієнт відчуває симптоми, які є проявами брадикардії (запаморочення, слабкість, артеріальна гіпотензія), дозу необхідно поступово зменшити, включаючи можливість застосування івабрадину у дозі 2,5 мг двічі на день (½ таблетки препарату Кораксан® 5 мг двічі на день). Якщо ЧСС лишається нижче 50 уд/хв або якщо симптоми брадикардії тривають, застосування препарату необхідно припинити.

Застосування з блокаторами кальцієвих каналів. Івабрадин не рекомендовано застосовувати з блокаторами кальцієвих каналів, які зменшують частоту серцевих скорочень, такими як верапаміл або дилтіазем. Повідомлень про небезпечність застосування івабрадину з нітратами короткої та тривалої дії, дигідропіридиновими блокаторами кальцієвих каналів (амлодипін) не надходило.

Хронічна серцева недостатність. При прийнятті рішення про початок лікування івабрадином необхідно оцінити стан пацієнта. Лікування можливе тільки за умови, якщо серцева недостатність є стабільною. Пацієнтам з хронічною серцевою недостатністю IV функціонального класу (за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів хронічної серцевої недостатності (NYHA)) івабрадин слід застосовувати з обережністю через обмежену кількість даних щодо цієї популяції.

Інсульт. Івабрадин не рекомендовано призначати пацієнтам відразу після перенесеного інсульту, через те що дослідження за участю такої групи пацієнтів не проводились.

Функція сітківки. Івабрадин впливає на функцію сітківки. На сьогодні немає доказів щодо токсичної дії івабрадину на сітківку, проте невідомо, як впливає івабрадин на сітківку при тривалому застосуванні (більше одного року). У разі виникнення будь-якого непередбачуваного порушення з боку органа зору (див. розділ «Побічні реакції») лікування необхідно припинити. З обережністю слід призначати пацієнтам з пігментним ретинітом.

Допоміжні речовини. До складу препарату входить лактоза, тому пацієнтам з уродженою непереносимістю галактози, синдромом мальабсорбції глюкози та галактози, недостатністю лактази Лаппа не слід застосовувати цей лікарський засіб.

Пацієнтам з артеріальною гіпотензією легкого та помірного ступеня тяжкості івабрадин слід призначати з обережністю (у зв’язку з відсутністю достатньої кількості даних).

Фібриляція передсердь. Кардіоаритмії. Немає доказів ризику виникнення тяжкої брадикардії у разі відновлення синусового ритму при проведенні фармакологічної кардіоверсії у пацієнтів, які лікувалися івабрадином. Проте у зв’язку з відсутністю достатньої кількості даних проводити DC-кардіоверсію (яка не є невідкладною) рекомендується не раніше ніж через 24 години після останнього прийому івабрадину.

Пацієнтам, які мають подовжений інтервал QT вродженого ґенезу або приймають препарати, що подовжують інтервал QT, слід уникати застосування івабрадину. У разі необхідності призначення івабрадину вищезазначеним пацієнтам необхідно проводити ретельний кардіологічний моніторинг.

Зменшення ЧСС внаслідок застосування івабрадину може підсилити подовження інтервалу QT, що може спричинити виникнення аритмій тяжкого ступеня, особливо пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует».

Пацієнти з артеріальною гіпертензією, які потребують змін у лікуванні. У ході дослідження SHIFT підвищення артеріального тиску частіше спостерігалось у групі пацієнтів, які застосовували івабрадин (7,1 %), порівняно з таким у групі пацієнтів, які застосовували плацебо (6,1 %). Ці епізоди частіше виникали невдовзі після змін у лікуванні артеріальної гіпертензії, були тимчасовими та не впливали на терапевтичний ефект івабрадину. У разі впровадження змін у лікуванні пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю під час застосування івабрадину артеріальний тиск слід контролювати через певні проміжки часу (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

У ході цільового дослідження за участю здорових добровольців було доведено, що івабрадин не впливає на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами. Однак у післяреєстраційному періоді повідомлялося про випадки порушення здатності керувати автомобілем через зорові симптоми. Застосування івабрадину може спричинити тимчасове порушення зору (поява світлових спалахів перед очима або розмите бачення), які зазвичай виникають внаслідок раптової зміни інтенсивності світла. Це необхідно брати до уваги при керуванні автомобілем та роботі з іншими механізмами, особливо при керуванні автомобілем вночі.

 

 

Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакодинамічні взаємодії.

Не рекомендовано одночасне застосування.

Препарати, що подовжують інтервал QT:

-          Кардіоваскулярні: хінідин, дизопірамід, бепридил, соталол, аміодарон, ібутилід.

-          Некардіоваскулярні: пімозид, зипразидон, сертиндол, мефлоквін, галофантрин, пентамідин, цизаприд, еритроміцин внутрішньовенний.

Слід уникати одночасного застосування івабрадину та кардіоваскулярних і некардіоваскулярних препаратів, що подовжують інтервал QT, оскільки внаслідок зменшення ЧСС може виникнути  триваліше подовження інтервалу QT. При необхідності такої комбінації слід забезпечити ретельний моніторинг серцевої діяльності.

Одночасне застосування, що потребує обережності.

Калійзберігаючі діуретики (тіазидні та петльові): гіпокаліємія може підвищувати ризик розвитку аритмії. Івабрадин може спричинити виникнення брадикардії. Наявність брадикардії та гіпокаліємії може спровокувати аритмію тяжкого ступеня, особливо у пацієнтів із синдромом подовженого інтервалу QT, як вродженого, так і спричиненого лікарськими засобами.

Фармакокінетичні взаємодії.

Інгібітори або стимулятори цитохрому P450 3A4 (CYP3A4). Івабрадин метаболізується тільки за допомогою цитохрому CYP3A4 та є слабким інгібітором цього цитохрому. Було підтверджено, що івабрадин не впливає на метаболізм та концентрацію в плазмі крові інших похідних CYP3A4 (слабких, помірних та сильних інгібіторів). Інгібітори та стимулятори CYP3A4 можуть вступати у взаємодію з івабрадином, що має клінічно значущий вплив на його метаболізм та фармакокінетику. Дослідження, що вивчали взаємодії ліків, підтвердили, що CYP3A4 інгібітори підвищують концентрацію івабрадину в плазмі крові, у той час як індуктори CYP3A4 знижують її. Підвищення концентрації івабрадину в плазмі крові може підвищити ризик розвитку надмірної брадикардії.

Протипоказане одночасне застосування.

Протипоказане одночасне застосування івабрадину та таких сильних інгібіторів CYP3A4, як протигрибкові препарати, що належать до похідних азолу (кетоконазол, ітраконазол), макролідні антибіотики (кларитроміцин, еритроміцин для перорального застосування, джозаміцин, телітроміцин), інгібітори ВІЛ-протеази (нелфінавір, ритонавір). Такі сильні інгібітори CYP3A4, як кетоконазол (200 мг на день) та джозаміцин (1 г два рази на день), підвищують середню концентрацію івабрадину в плазмі у 7-8 разів.

Не рекомендовано до застосування у комбінації.

Інгібітори CYP3A4 помірної дії: спеціальні дослідження за участю здорових добровольців та пацієнтів показали, що комбінація івабрадину з такими препаратами, що знижують ЧСС, як дилтіазем та верапаміл, призводить до підвищення концентрації івабрадину (в 2‑3 рази за показником AUC) та додаткового зниження ЧСС на 5 уд/хв. Одночасне застосування івабрадину та цих лікарських засобів не рекомендовано.

Застосовувати з обережністю.

-          Інші інгібітори CYP3A4 помірної дії (наприклад флуконазол). Одночасне застосування з івабрадином може бути розпочато з дози 2,5 мг, якщо ЧСС у стані спокою вище 60 уд/хв. Необхідно проводити моніторинг ЧСС.

-          Грейпфрутовий сік. Одночасне застосування грейпфрутового соку та івабрадину вдвічі збільшує концентрацію останнього в плазмі крові. Тому під час лікування івабрадином слід обмежити споживання грейпфрутовогу соку.

-          Стимулятори CYP3A4, такі як рифампіцин, барбітурати, фенітоїн, звіробій (Hypericum perforatum). Одночасне застосування цих препаратів з івабрадином може призвести до зменшення концентрації івабрадину та його ефективності, тому може виникнути потреба коригувати дозу івабрадину. При одночасному застосуванні івабрадину 10 мг двічі на день та звіробою концентрація івабрадину знижувалася вдвічі. Слід уникати застосування звіробою під час лікування івабрадином.

 

Інші лікарські засоби.

Спеціальні дослідження, що вивчали взаємодії препаратів, показали відсутність клінічно значущого впливу таких препаратів на фармакокінетику та фармакодинаміку івабрадину: інгібітори ГМГ Ко-A-редуктази (симвастатин), інгібітори протонної помпи (омепразол, лансопразол), силденафіл, дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів (амлодипін, лацидипін), дигоксин і варфарин. Дослідження також довели, що івабрадин не чинить будь-якого клінічно значущого впливу на фармакокінетику симвастатину, амлодипіну, лацидипіну, на фармакокінетику та фармакодинаміку дигоксину і варфарину, а також на фармакодинаміку аспірину.

Клінічні дослідження підтвердили можливість застосовувати івабрадин з інгібіторами АПФ, антагоністами ангіотензину ІІ, β-блокаторами, діуретиками, антагоністами альдостерону, нітратами короткої та тривалої дії, інгібіторами ГМГ Ко-A-редуктази, фібратами, інгібіторами протонної помпи, пероральними протидіабетичними засобами, аспірином та іншими антитромботичними лікарськими засобами.

 

Фармакологiчнi властивості.

Фармакодинаміка.

Кораксан® (івабрадин) – кардіологічний засіб, який започатковує новий фармакотерапевтичний клас. Івабрадин впливає виключно на частоту серцевих скорочень.

Івабрадин діє шляхом селективного та специфічного інгібування f-каналів синусового вузла серця, контролює спонтанну діастолічну деполяризацію синусового вузла та таким чином зменшує частоту серцевих скорочень. У серці івабрадин діє виключно на синусовий вузол та не впливає на внутрішньопередсердну, атріовентрикулярну та внутрішньошлуночкову провідність, скоротність міокарда та реполяризацію шлуночків.

Івабрадин також може взаємодіяти з h-каналами сітківки, які схожі за структурою з f‑каналами синусового вузла серця. Це лежить в основі розвитку тимчасового порушення світосприйняття внаслідок зменшення реакції сітківки на яскраві світлові стимули. При виникненні тригерних обставин (раптова зміна освітлення) часткове інгібування івабрадином h-каналів призводить до розвитку фотопсій, які можуть несподівано виникати у пацієнтів. Фотопсії - це тимчасова посилена яскравість на обмеженій ділянці поля зору.

Основною фармакодинамічною властивістю івабрадину є вибіркове дозозалежне зменшення ЧСС. Аналіз зменшення ЧСС при застосуванні івабрадину в дозах до 20 мг двічі на день показав тенденцію до виникнення ефекту плато, що знижує ризик виникнення тяжкої брадикардії < 40 уд/хв. При застосуванні в рекомендованих терапевтичних дозах (5-7,5 мг двічі на день) ЧСС знижується приблизно на 10 уд/хв у стані спокою та при навантаженні. Це зменшує роботу серця та споживання кисню міокардом. Івабрадин не впливає на внутрішньосерцеву провідність, скоротність міокарда (немає негативного інотропного ефекту) та реполяризацію шлуночків:

-                 у клінічних електрофізіологічних дослідженнях івабрадин не впливав на атріовентрикулярну або інтравентрикулярну провідність або на коригований інтервал QT;

-                 у пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка 30‑45 %) івабрадин не виявляв будь-якого негативного впливу на показники фракції викиду.

Антиангінальну та антиішемічну ефективність івабрадину було доведено у ході п’яти подвійних сліпих рандомізованих досліджень (три порівняно з плацебо та по одному з атенололом та амлодипіном). У цих дослідженнях брали участь 4111 пацієнтів зі стабільною стенокардією, з яких 2617 отримували івабрадин.

Івабрадин у дозі 5 мг двічі на день довів свою ефективність за показниками тестів із фізичним навантаженням вже після трьох-чотирьох тижнів лікування. Додаткові переваги збільшення дози івабрадину до 7,5 мг двічі на день були доведені у ході контрольованого порівняльного дослідження з атенололом: тривалість тесту з фізичним навантаженням у міждозовому періоді збільшилась на 1 хвилину після місяця лікування івабрадином у дозі 5 мг двічі на день; через три місяці після збільшення дози івабрадину до 7,5 мг двічі на день спостерігалося подальше збільшення тривалості навантаження ще майже на 25 сек. У ході цього дослідження антиангінальні та антиішемічні властивості івабрадину були підтверджені у пацієнтів віком від 65 років. Ефективність івабрадину у дозі 5‑7,5 мг двічі на день була сталою у всіх дослідженнях за показниками тестів з фізичним навантаженням (загальна тривалість навантаження, час до виникнення лімітуючої стенокардії, час до розвитку нападу стенокардії, час до розвитку депресії сегмента ST на 1 мм) та супроводжувалась зменшенням кількості нападів стенокардії приблизно на 70 %. Режим дозування івабрадину двічі на день забезпечував стабільну ефективну дію протягом 24 годин.

У ході рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження за участю 889 пацієнтів івабрадин, що призначався додатково до атенололу 50 мг на добу, показав додаткову ефективність всіх показників тестів з фізичним навантаженням у міждозовому періоді (через 12 годин після прийому таблетки).

Ефективність івабрадину зберігається при тривалому застосуванні. Під час досліджень тривалістю від 3-4 місяців до 1 року не спостерігалося випадків фармакологічної толерантності (втрати ефективності) або ефекту «відміни» після раптового припинення лікування. Антиангінальна та антиішемічна ефективність івабрадину були пов’язані з дозозалежним зменшенням ЧСС і достовірним зменшенням подвійного добутку (ПД) у спокої та під час фізичного навантаження (ПД – показник, що відображає потребу міокарда у кисні, ПД = ЧСС х систолічний артеріальний тиск). Вплив івабрадину на артеріальний тиск та резистентність периферичних судин був мінімальним та не мав клінічного значення.

Івабрадин не впливає на метаболізм глюкози та ліпідів при тривалому застосуванні (протягом 1 року).

У пацієнтів із цукровим діабетом підтверджено антиішемічну та антиангінальну ефективність та безпеку застосування івабрадину.

Широкомасштабне дослідження BEAUTIFUL з вивчення захворюваності та смертності за участю 10917 пацієнтів з ішемічною хворобою серця та дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду < 40 %), яким Кораксан® призначався на тлі оптимальної базисної терапії (86,9 % пацієнтів отримували бета-блокатори). Основним критерієм ефективності (первинна комбінована кінцева точка) була загальна кількість випадків кардіоваскулярної смерті, госпіталізації внаслідок інфаркту міокарда або госпіталізації внаслідок виникнення або погіршення серцевої недостатності.

Дослідження показало відсутність достовірної різниці у зниженні первинної комбінованої кінцевої точки між групами, що отримували Кораксан® або плацебо, як у загальній популяції (відносний ризик HR 1,00, p = 0,94), так і при аналізі даних підгрупи пацієнтів із ЧСС ≥ 70 уд/хв (HR 0,91, p = 0,17). Проте в групі пацієнтів із ЧСС ≥ 70 уд/хв, які приймали івабрадин, зменшилась частота госпіталізації у зв’язку з летальним та нелетальним інфарктом міокарда на 36 % (p = 0,001) та частота реваскуляризації коронарних судин на 30 % (p = 0,016).

Субаналіз даних у підгрупі пацієнтів із симптомною стенокардією (n = 1507) показав, що первинна кінцева точка знизилась на 24 % у групі пацієнтів, які приймали івабрадин (p = 0,05). Ця перевага була обумовлена в основному значним зниженням частоти госпіталізацій внаслідок інфаркту міокарда – на 42 % (p = 0,021). Зниження частоти госпіталізації у зв’язку з летальним та нелетальним інфарктом міокарда було ще значнішим (73 % p = 0,002) у групі пацієнтів з лімітуючою стенокардією та ЧСС ≥ 70 уд/хв.

SHIFT – багатоцентрове міжнародне рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження з вивчення захворюваності-смертності за участю 6505 дорослих пацієнтів з помірною або тяжкою симптомною хронічною серцевою недостатністю (ХСН) та дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду ≤ 35 %).

У дослідженні брали участь пацієнти із систолічною хронічною серцевою недостатністю II-IV функціональних класів (за класифікацією NYHA) тривалістю ≥ 4 тижнів, з анамнезом підтвердженої госпіталізації з приводу погіршення перебігу серцевої недостатності протягом попередніх (до початку етапу відбору) 12 місяців, з синусовим ритмом та ЧСС ≥ 70 уд/хв у спокої. Пацієнти отримували стандартну терапію, включаючи застосування β-блокаторів (89 %), інгібіторів АПФ або антагоністів ангіотензину ІІ (91 %), діуретиків (83 %) та антагоністів альдостерону (60 %). 67 % пацієнтів з групи івабрадину отримували лікарський засіб у дозі 7,5 мг двічі на день. Медіана спостереження - 22,9 місяця.

Комбінованою первинною кінцевою точкою була смерть від серцево-судинних подій та госпіталізація з приводу погіршення серцевої недостатності. Це дослідження продемонструвало клінічно та статистично достовірне зниження частоти виникнення комбінованої первинної кінцевої точки на 18 % (відносний ризик (HR) івабрадин; плацебо: 0,82, 95 % CІ [0,75; 0,90] – p < 0,0001). Абсолютне зменшення відносного ризику (ARR) становило 4,2 %. Ефект від лікування івабрадином був очевидним вже у перші 3 місяці терапії.

Зменшення частоти виникнення комбінованої первинної кінцевої точки спостерігалося незалежно від віку, статі, класу NYHA, застосування чи незастосування терапії β‑блокаторами, ішемічної чи неішемічної етіології серцевої недостатності, наявності супутнього захворювання (діабету або артеріальної гіпертензії) в анамнезі пацієнта.

Лікування 26 пацієнтів івабрадином протягом року попередить виникнення одного випадку кардіоваскулярної смерті або госпіталізації з приводу погіршення серцевої недостатності.

Вплив терапії івабрадином на комбіновану первинну кінцеву точку, ії компоненти та вторинні кінцеві точки.

 

Івабрадин (N=3241) n (%)

Плацебо (N=3264) n (%)

Відносний ризик (HR)

[95% CI]

 

p-значення

Комбінована первинна кінцева точка

793 (24,47)

937 (28,71)

0,82 [0,75; 0,90]

< 0,0001

Компоненти первинної кінцевої точки:

- серцево-судинна смерть;

- госпіталізація з приводу погіршення серцевої недостатності

 

 

449 (13,85)

514 (15,86)

 

 

491 (15,04)

672 (20,59)

 

 

0,91 [0,80; 1,03]

0,74 [0,66; 0,83]

 

 

0,128

< 0,0001

Інші вторинні кінцеві точки:

- смерть з будь-якої причини;

- смерть, викликана серцевою недостатністю;

- госпіталізація з будь-якої причини;

- госпіталізації з приводу серцево-судинного захворювання;

- серцево-судинна смерть/госпіталізація з приводу погіршення серцевої недостатності або нелетального інфаркту міокарда

 

503 (15,52)

113 (3,49)

 

1231 (37,98)

 

977 (30,15)

 

 

825 (25,46)

 

552 (16,91)

151 (4,63)

 

1356 (41,54)

 

1122 (34,38)

 

 

979 (29,99)

 

0,90 [0,80; 1,02]

0,74 [0,58;0,94]

 

0,89 [0,82;0,96]

 

0,85 [0,78; 0,92]

 

 

0,82 [0,74; 0,89]

 

0,092

0,014

 

0,003

 

0,0002

 

 

< 0,0001

 

У 887 (28 %) пацієнтів групи івабрадину відмічалось достовірне покращення функціонального класу (за класифікацією NYHA) порівняно з 776 (24 %) пацієнтами групи плацебо (р = 0,001).

Лікування івабрадином асоціювалось зі зниженням ЧСС в середньому на 15 уд/хв порівняно з вихідним значенням 80 уд/хв, яке залишалося сталим упродовж всього дослідження.

 

 

Фармакокiнетика.

У фізіологічних умовах івабрадин швидко вивільнюється із таблеток та має високу розчинність у воді (> 10 мг/мл). Івабрадин є S-енантіомером, який не показав біоконверсії in vivo. Основним активним метаболітом івабрадину є N-десметильований метаболіт.

Абсорбція та біодоступність. Після перорального застосування івабрадин швидко та майже повністю всмоктується. При застосуванні натще максимальна концентрація в плазмі досягається приблизно через 1 годину. Абсолютна біодоступність івабрадину становить майже 40 % через ефект першого проходження через травний тракт та печінку.

Приймання препарату одночасно з їжею уповільнює абсорбцію приблизно на 1 годину та підвищує концентрацію в плазмі на 20-30 %. Щоб уникнути інтраіндивідуальних коливань концентрації івабрадину в плазмі крові, препарат рекомендовано приймати під час вживання їжі.

Розподіл. Приблизно 70 % івабрадину зв’язується з протеїнами плазми. Об’єм розподілу у стадії стабільної рівноваги становить приблизно 100 л у пацієнтів. При тривалому застосуванні рекомендованої початкової дози 5 мг двічі на день максимальна концентрація у плазмі дорівнює приблизно 22 нг/мл (CV = 29 %). Середня концентрація у плазмі у стадії стабільної концентрації  дорівнює 10 нг/мл (CV = 38 %).

Біотрансформація. Івабрадин екстенсивно метаболізується в печінці та кишечнику шляхом окиснення системою цитохромів P450 3A4 (CYP3A4). Основним активним метаболітом івабрадину є його N-десметильований дериват (S18982), його концентрація становить 40 % від концентрації івабрадину гідрохлориду. Основний активний метаболіт теж метаболізується системою цитохромів CYP3A4.

Івабрадин має низьку спорідненість з CYP3A4, не активує та не інгібує його, отже, вірогідно, не змінюватиме метаболізм CYP3A4 або його концентрацію у плазмі. Проте інгібітори та стимулятори CYP3A4 можуть значною мірою впливати на концентрацію івабрадину в плазмі.

Виведення. Період напіввиведення івабрадину та його основного метаболіту становить 2 години (70-75 % показника AUC) та 11 годин відповідно. Загальний  кліренс івабрадину – 400 мл/хв, а нирковий кліренс івабрадину – 70 мл/хв.

Екскреція метаболітів відбувається однаковою мірою через сечу та кал. Приблизно 4 % активної речовини виводяться через сечу у незміненому вигляді.

Кінетика івабрадину для доз 0,5-24 мг є лінійною.

Особливі групи пацієнтів.

-                 Пацієнти літнього віку: фармакокінетичні параметри (AUC та Cmax) у пацієнтів літнього віку (65-75 років та старші) не відрізняються від фармакокінетичних параметрів у загальної групи пацієнтів.

-                 Ниркова недостатність: вплив ниркової недостатності (кліренс креатиніну 15‑60 мл/хв) на кінетику івабрадину є мінімальним з огляду на невелику частку ниркового кліренсу (приблизно 20 %) від загального кліренсу івабрадину та його основного метаболіту S 18982.

-                 Печінкова недостатність: у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю незв’язана AUC івабрадину та основний метаболіт були на 20 % вище, ніж у пацієнтів із нормальною функцією печінки. Кількість даних щодо фармакокінетики івабрадину у пацієнтів із помірною печінковою недостатністю є недостатньою та ці дані відсутні у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю.

Співвідношення фармакокінетика/фармакодинаміка.

Аналіз співвідношення фармакокінетика/фармакодинаміка продемонстрував лінійну залежність зменшення ЧСС від збільшення концентрації івабрадину та його активного метаболіту в плазмі крові для доз 15-20 мг двічі на день. При застосуванні більших доз зменшення ЧСС стає непропорційним до концентрації івабрадину у плазмі і має тенденцію досягати плато. Висока концентрація івабрадину в плазмі може бути обумовлена застосуванням івабрадину у комбінації із сильними інгібіторами CYP3A4, що може призвести до значного зменшення частоти серцевих скорочень, ризик зменшується при застосуванні івабрадину у комбінації з інгібіторами CYP3A4 помірної сили.

 

 

Фармацевтичні характеристики.

Основнi фiзико-хiмiчнi властивості препарату Кораксан® 5 мг: оранжево-рожеві, продовгуваті таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з насічкою з боків і тисненням з обох сторін: «5» з однієї сторони та  - з іншої.

Основнi фiзико-хiмiчнi властивості препарату Кораксан® 7,5 мг: оранжево-рожеві, трикутної форми таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням з обох сторін: «7.5» з однієї сторони та    − з іншої.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 14 таблеток у блістері; по 2 або по 4 блістери в картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Лабораторії Серв'є Індастрі / Les Laboratoires Servier Іndustrie.

 

Місцезнаходження.

905 рут де Саран 45520 Жіді, Франція/

905 route de Saran 45520 Gidy, France.

 

або

 

Виробник.

Серв'є (Ірландія) Індастріс Лтд / Servier (Ireland) Industries Ltd.

 

Місцезнаходження.

Манілендз, Горей Роуд, Арклоу, Ко. Віклоу, Ірландія/

Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Ireland.

 

Заявник.

Лє Лаборатуар Серв'є / Les Laboratoires Servier.

 

Місцезнаходження.

50, рю Карно, 92284 Сюрен седекс, Франція/

50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, France.

 

У разі виникнення запитань щодо лікарського засобу просимо звертатися до представництва компанії «Лє Лаборатуар Серв'є» в Україні.

 

Представництво «Лє Лаборатуар Серв'є»

вул. Воровського, 24,

м. Київ, 01601, Україна,

тел.: (044) 490 3441

факс: (044) 490 3440