ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ІНСПРА^®

(INSPRA^Ò)

Склад:

діюча речовина: eplerenone; 1 таблетка містить 25 мг або 50 мг еплеренону;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза, натрію лаурилсульфат, тальк, магнію стеарат;

оболонка таблетки: Opadry жовтий YS-1-12524-А.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Калійзберігаючі діуретики. Антагоністи альдостерону. Еплеренон. Код АТС C03D A04.

Клінічні характеристики.

Показання.

Доповнення до стандартного лікування із застосуванням бета-блокаторів з метою зниження ризику захворюваності та смертності, пов’язаних із серцево-судинними захворюваннями, у стабільних пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка ≤ 40 %) та клінічними ознаками серцевої недостатності після нещодавно перенесеного інфаркту міокарда.

Доповнення до стандартної оптимальної терапії з метою зниження ризику захворюваності та смертності, пов’язаної із серцево-судинними захворюваннями, у дорослих пацієнтів із серцевою недостатністю II класу (хронічною) за класифікацією NYHA та дисфункцією лівого шлуночка (фракція викиду лівого шлуночка ≤ 30 %) (дивись розділ «Фармакодинаміка»).

Протипоказання.

Гіперчутливість до еплеренону або до будь-якої з допоміжних речовин.

Рівень калію у сироватці крові > 5 ммоль/л на момент початку лікування.

Ниркова недостатність тяжкого ступеня (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації < 30 мл/хв/1,73 м²).

Печінкова недостатність тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлд-П’ю).

Лікування калійзберігаючими сечогінними препаратами, калієвмісними добавками або потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад ітраконазолом, кетоконазолом, ритонавіром, нелфінавіром, кларитроміцином, телітроміцином та нефазодоном) (дивись розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування еплеренону у потрійній комбінації разом з інгібітором АПФ та блокатором рецепторів ангіотензину.

Спосіб застосування та дози.

Препарат існує у дозах 25 мг та 50 мг. Максимальна добова доза препарату становить 50 мг на добу.

Еплеренон можна приймати як з їжею, так і незалежно від прийому їжі (дивись розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з серцевою недостатністю після перенесеного інфаркту міокарда. Рекомендована підтримуюча доза еплеренону становить 50 мг 1 раз на добу. Лікування слід розпочинати з дози 25 мг 1 раз на добу та поступово підвищувати до цільової дози 50 мг 1 раз на добу. Бажано досягти цього рівня дози за 4 тижні, враховуючи рівень калію у сироватці крові (дивись таблицю нижче). Лікування еплереноном зазвичай необхідно розпочинати через 3-14 діб після гострого інфаркту міокарда.

Пацієнти з серцевою недостатністю II класу (хронічною) за класифікацією NYHA.

Лікування пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю II класу за класифікацією NYHA слід розпочинати з дози 25 мг 1 раз на добу та поступово підвищувати до цільової дози 50 мг 1 раз на добу. Бажано досягти цього рівня дози за 4 тижні, враховуючи рівень калію у сироватці крові (дивись таблицю нижче та розділ «Особливості застосування»).

Пацієнтам, у яких рівень калію у сироватці крові перевищує 5 ммоль/л, не слід розпочинати лікування еплереноном (дивись розділ «Протипоказання»).

Рівень калію у сироватці слід визначати до початку лікування еплереноном, під час першого тижня лікування та через місяць після початку лікування або корекції дози. За необхідності слід періодично визначати рівень калію у сироватці крові пізніше протягом лікування.

Після початку лікування дозу препарату слід коригувати з урахуванням концентрації калію у сироватці крові, як вказано у таблиці нижче.

Корекція дози після початку лікування.

Концентрація калію у сироватці крові (ммоль/л)	Дія	Корекція дози
< 5,0	Підвищення	З 25 мг 1 раз на 2 дні до 25 мг 1 раз на добу. З 25 мг 1 раз на добу до 50 мг 1 раз на добу
5,0-5,4	Без змін	Дозу не змінюють
5,5-5,9	Зниження	З 50 мг 1 раз на добу до 25 мг 1 раз на добу. З 25 мг 1 раз на добу до 25 мг 1 раз на 2 дні. З 25 мг 1 раз на 2 дні до тимчасової відміни
³ 6,0	Тимчасова відміна	-

Після тимчасової відміни еплеренону через підвищення рівня калію до ³ 6 ммоль/л відновлення лікування можливе у дозі 25 мг 1 раз на 2 дні після зниження концентрації калію нижче рівня 5 ммоль/л.

Пацієнти літнього віку.

Для пацієнтів літнього віку немає потреби у корекції початкової дози препарату. У зв’язку з віковим зниженням інтенсивності функції нирок ризик розвитку гіперкаліємії у пацієнтів літнього віку підвищується. Ризик може додатково збільшуватись у випадку наявності супутнього захворювання, що супроводжується підвищенням системної експозиції препарату, зокрема порушення функцій печінки легкого та помірного ступеня тяжкості. Рекомендовано проводити періодичний контроль рівня калію у сироватці крові (дивись розділ «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок.

Пацієнти із легким порушенням функції нирок не потребують корекції початкової дози. Рекомендовано проводити періодичний контроль рівня калію у сироватці крові (дивись розділ «Особливості застосування») та коригувати дозу препарату відповідно до таблиці вище.

Пацієнтам з порушеннями функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну 30-60 мг/мл) слід починати лікування з дози 25 мг 1 раз на 2 дні та коригувати дозу препарату залежно від концентрації калію (дивись таблицю вище). Рекомендовано проводити періодичний контроль рівня калію у сироватці крові (дивись розділ «Особливості застосування»).

Досвід застосування препарату пацієнтам із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв та серцевою недостатністю після інфаркту міокарда відсутній. Для лікування таких пацієнтів еплеренон слід застосовувати з обережністю.

Застосування доз, що перевищують 25 мг на добу, пацієнтам із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв, не досліджували.

Еплеренон протипоказаний пацієнтам з тяжкими ураженнями нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) (дивись розділ «Протипоказання»). Еплеренон не видаляється з організму за допомогою діалізу.

Порушення функцій печінки.

Пацієнти із легким або помірним порушенням функції печінки не потребують корекції початкової дози, проте внаслідок підвищення рівня системної експозиції еплеренону цій категорії пацієнтів та особливо пацієнтам літнього віку рекомендовано проводити частий та регулярний контроль концентрації калію у сироватці крові (дивись розділ «Особливості застосування»).

Комбіноване застосування.

У разі одночасного застосування зі слабкими або помірними інгібіторами CYP3A4 (наприклад аміодароном, дилтіаземом та верапамілом) можна починати лікування еплереноном з початкової дози 25 мг 1 раз на добу Доза препарату не повинна перевищувати 25 мг 1 раз на добу (дивись розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Побічні реакції.

У ході двох досліджень (дослідження ефективності та смертності при застосуванні еплеренону пацієнтам гострим інфарктом міокарда, ускладненим дисфункцією лівого шлуночка та серцевою недостатністю (EPHESUS) і дослідження частоти госпіталізації та смертності при застосуванні еплеренону пацієнтам з серцевою недостатністю та симптомами легкого ступеня (EMPHASIS-HF)) загальна частота виникнення побічних реакцій на еплеренон та плацебо була однаковою. Найбільш частою побічною реакцією у ході дослідження EMPHASIS-HF була гіперкаліємія – частота виникнення становила 8,7 % для еплеренону та 4 % для плацебо.

Нижче наведені побічні реакції, які, можливо, пов’язані із застосуванням еплеренону та які виникали під час лікування частіше, ніж під час застосування плацебо, або серйозні побічні реакції, що виникали під час лікування частіше, ніж під час застосування плацебо, або ті, що були описані під час постмаркетингового спостереження.

Побічні реакції класифіковано за системами органів та абсолютною частотою.

Частота визначається як: часто > 1/100 та < 1/10; нечасто > 1/1000 та < 1/100.

Інфекції та інвазії.

Часто: інфекція.

Нечасто: пієлонефрит, фарингіт.

Розлади системи крові та лімфатичної системи.

Нечасто: еозинофілія.

Розлади ендокринної системи.

Нечасто: гіпотиреоз.

Розлади метаболізму та травлення.

Часто: гіперкаліємія (дивись розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Нечасто: гіпонатріємія, зневоднення, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія.

Психіатричні розлади.

Нечасто: безсоння.

Розлади нервової системи.

Часто: запаморочення, непритомність.

Нечасто: головний біль, гіпоестезія.

Розлади з боку серця.

Часто: інфаркт міокарда.

Нечасто: лівошлуночкова недостатність, фібриляція передсердь, тахікардія.

Розлади з боку судинної системи.

Часто: гіпотонія.

Нечасто: тромбоз артерій кінцівок, ортостатична гіпотензія.

Розлади дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Часто: кашель.

Розлади шлунково-кишкового тракту.

Часто: діарея, нудота, запор.

Нечасто: блювання, здуття живота.

Розлади шкіри та підшкірних тканин.

Часто: висип, свербіж.

Нечасто: гіпергідроз.

Частота невідома: ангіоневротичний набряк.

Розлади кістково-м’язової системи та сполучних тканин.

Часто: м’язові спазми, біль у кістково-м’язовій системі.

Нечасто: біль у спині.

Розлади у роботі нирок та сечовивідних шляхів.

Часто: порушення функції нирок (дивись розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів.

Нечасто: холецистит.

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Нечасто: гінекомастія.

Загальні розлади та розлади у місці введення препарату.

Нечасто: астенія, нездужання.

Лабораторні дослідження.

Часто: підвищення сечовини крові.

Нечасто: підвищення рівня креатиніну, зниження кількості рецепторів епідермального фактора росту, підвищення рівня глюкози крові.

У ході дослідження EPHESUS у групі пацієнтів віком ≥ 75 років було зареєстровано чисельно більшу кількість випадків інсульту. Водночас, статистично достовірної різниці у частоті інсультів між групами еплеренону (30) та плацебо (22) виявлено не було. У дослідженні EMPHASIS-HF кількість інсультів у пацієнтів віком ≥ 75 років становила 9 у групі лікування еплереноном та 8 у групі плацебо.

Передозування.

Повідомлень про побічні реакції, пов’язані з передозуванням еплеренону у людей, отримано не було. Очікується, що найбільш імовірними проявами передозування препарату у людини будуть артеріальна гіпотензія або гіперкаліємія. Еплеренон неможливо вивести з організму за допомогою гемодіалізу. Було продемонстровано, що еплеренон ефективно зв’язується з активованим вугіллям. У випадках розвитку артеріальної гіпотензії слід розпочинати підтримуюче лікування. При розвитку гіперкаліємії слід починати лікування згідно зі стандартами.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Адекватних даних стосовно застосування еплеренону вагітним жінкам немає. Відомості, отримані у ході досліджень на тваринах, не вказують на безпосередній або опосередкований несприятливий вплив на перебіг вагітності, розвиток ембріона та плода, пологи та післяродовий розвиток. Призначати еплеренон вагітним жінкам слід з обережністю.

Годування груддю. Невідомо, чи еплеренон проникає в грудне молоко людини після перорального застосування. Водночас, дані доклінічних досліджень свідчать про наявність еплеренону та/або його метаболітів у молоці щурів та про нормальний розвиток дитинчат, що зазнали впливу еплеренону у такий спосіб. Оскільки потенціал виникнення побічних ефектів у немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні не досліджений, слід прийняти клінічне рішення щодо припинення годування груддю або припинення застосування препарату залежно від важливості препарату для матері.

Діти.

Відомостей, що дали б можливість рекомендувати застосування еплеренону для лікування дітей, немає. Тому застосування препарату цій віковій групі пацієнтів не рекомендоване.

Особливості застосування.

Гіперкаліємія. Під час лікування еплереноном, відповідно до його механізму дії, можливий розвиток гіперкаліємії. У всіх пацієнтів на початку лікування та під час зміни дози препарату слід контролювати рівні калію у сироватці крові. У подальшому рекомендовано проводити періодичний контроль, особливо у пацієнтів, які входять до групи ризику виникнення гіперкаліємії (таких як пацієнти літнього віку, пацієнти з нирковою недостатністю (дивись розділ «Спосіб застосування та дози») та діабетом). Після початку лікування еплереноном не рекомендовано використовувати калієвмісні добавки через підвищений ризик розвитку гіперкаліємії. Було продемонстровано, що зниження дози еплеренону призводить до зниження концентрації калію у сироватці крові. У ході одного дослідження було продемонстровано, що додаткове призначення гідрохлоротіазиду під час лікування еплереноном компенсувало підвищення концентрації калію у сироватці крові.

При застосуванні еплеренону у комбінації з інгібітором АПФ та/або блокатором рецепторів ангіотензину ризик гіперкаліємії може збільшуватись.

Еплеренон не слід застосовувати одночасно у потрійній комбінації разом з інгібітором АПФ та блокатором рецепторів ангіотензину (дивись розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функції нирок. У пацієнтів з порушеннями функції нирок (у тому числі з діабетичною мікроальбумінурією) слід регулярно контролювати рівень калію. Зниження функції нирок супроводжується підвищенням ризику гіперкаліємії. Хоча результати дослідження EPHESUS, проведеного за участю пацієнтів з діабетом 2 типу та мікроальбумінурією, обмежені, у цій малій групі пацієнтів спостерігали підвищену частоту виникнення гіперкаліємії. Відповідно, лікування таких пацієнтів слід проводити з обережністю. Еплеренон не видаляється за допомогою гемодіалізу.

Порушення функції печінки. У пацієнтів з легкими та помірними порушенням функції печінки (класи А та В за класифікацією Чайлд-П’ю) підвищення рівня калію сироватки крові понад 5,5 ммоль/л не відбувалося. Такі пацієнти потребують контролю рівнів електролітів. Застосування еплеренону для лікування пацієнтів з тяжкими порушеннями функцій нирок не вивчали, тому еплеренон протипоказаний до застосування таким пацієнтам (дивись розділи «Спосіб застосування та дози» та «Протипоказання»).

Індуктори CYP3A4: одночасне призначення еплеренону та потужних індукторів CYP3A4 не рекомендовано (дивись розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Літій, циклоспорин, такролімус не слід призначати під час лікування еплереноном (дивись розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лактоза: до складу препарату входить лактоза, тому його не слід призначати пацієнтам з рідкісними спадковими розладами (непереносимістю галактози, вродженою недостатністю лактази Лаппа або синдромом порушення всмоктування глюкози та галактози).

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Досліджень впливу еплеренону на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили. Еплеренон не спричиняє сонливості або порушення когнітивних функцій, але під час керування автотранспортом або при роботі з іншими механізмами слід брати до уваги можливість розвитку запаморочення під час лікування препаратом.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакодинамічні взаємодії.

Калійзберігаючі сечогінні препарати та калієвмісні добавки. Еплеренон не слід призначати пацієнтам, які отримують інші калійзберігаючі сечогінні препарати та калієвмісні добавки через підвищений ризик розвитку гіперкаліємії (дивись розділ «Протипоказання»). Під впливом калійзберігаючих сечогінних препаратів також може посилюватись дія гіпотензивних препаратів та інших сечогінних засобів.

Інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину. При застосуванні еплеренону у комбінації з інгібітором АПФ та/або блокатором рецепторів ангіотензину ризик гіперкаліємії може збільшуватись. Рекомендовано здійснювати ретельний контроль за рівнем калію у сироватці крові та показниками функції нирок, особливо у пацієнтів з ризиком порушення ниркових функцій, наприклад, у пацієнтів літнього віку. Еплеренон не слід застосовувати одночасно у потрійній комбінації разом з інгібітором АПФ та блокатором рецепторів ангіотензину (дивись розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Літій. Досліджень взаємодії еплеренону з літієм не проводили. Разом з тим, у пацієнтів, які отримували літій одночасно з інгібіторами АПФ та сечогінними препаратами, були описані випадки токсичної дії літію (дивись розділ «Особливості застосування»). Слід уникати одночасного застосування еплеренону та препаратів літію. Якщо немає можливості уникнути застосування цієї комбінації, необхідно контролювати рівень літію у плазмі крові (дивись розділ «Особливості застосування»).

Циклоспорин, такролімус. Циклоспорин та такролімус можуть спричинити порушення функції нирок та підвищити ризик розвитку гіперкаліємії. Слід уникати одночасного застосування еплеренону та циклоспорину або такролімусу. За необхідності призначення циклоспорину та такролімусу під час лікування еплереноном рекомендовано ретельно контролювати рівень калію у сироватці крові (дивись розділ «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). За рахунок безпосереднього впливу на клубочкову фільтрацію лікування НПЗП може призвести до гострої ниркової недостатності, особливо у пацієнтів, які входять у групу високого ризику (літній вік та/або зневоднення). Пацієнтам, які отримують еплеренон та НПЗП, до початку лікування слід забезпечити адекватний водний режим та контролювати їх функцію нирок.

Триметоприм. Одночасне призначення триметоприму та еплеренону підвищує ризик розвитку гіперкаліємії. Слід контролювати рівень калію у сироватці крові та показники функції нирок, особливо у пацієнтів літнього віку та пацієнтів з порушенням функцій нирок.

Альфа-1-блокатори (наприклад празозин, альфузозин). При комбінуванні альфа-1-блокаторів та еплеренону існує можливість підсилення гіпотензивної дії та/або виникнення ортостатичної гіпотензії. Під час одночасного застосування альфа-1-блокаторів слід контролювати клінічний стан пацієнтів з приводу ортостатичної гіпотензії.

Трициклічні антидепресанти, нейролептики, аміфостин, баклофен. Одночасне призначення цих лікарських препаратів та еплеренону потенційно може підсилювати гіпотензивну дію та підвищувати ризик ортостатичної гіпотензії.

Глюкокортикоїди, тетракозактид. При одночасному призначенні цих лікарських препаратів та еплеренону існує можливість послаблення гіпотензивної дії внаслідок затримки рідини та натрію.

Фармакокінетичні взаємодії.

Дослідження in vitro свідчать, що еплеренон не є інгібітором ізоферментів CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 або CYP3A4. Еплеренон не є субстратом або інгібітором Р-глікопротеїну.

Дигоксин. Рівень системної експозиції (AUC) дигоксину при одночасному застосуванні з еплереноном зростає на 16 % (90 % ДІ: 4-30 %). Слід з обережністю призначати дигоксин в дозах, наближених до верхньої межі терапевтичного діапазону.

Варфарин. Клінічно важливих фармакокінетичних взаємодій з варфарином описано не було. Слід з обережністю призначати варфарин у дозах, наближених до верхньої межі терапевтичного діапазону.

Субстрати CYP3A4. Результати фармакокінетичних досліджень зі зразками-субстратами CYP3A4 (тобто мідазоламом та цизапридом) не виявили ознак виражених фармакокінетичних взаємодій при одночасному застосуванні цих препаратів та еплеренону.

Інгібітори CYP3A4. Потужні інгібітори CYP3A4: при одночасному застосуванні еплеренону та препаратів, що пригнічують активність ферменту CYP3A4, можливий розвиток виражених фармакокінетичних взаємодій. Під впливом потужного інгібітору CYP3A4 (кетоконазол 200 мг 2 рази на добу) AUC еплеренону збільшилась на 441 % (дивись розділ «Протипоказання»). Протипоказане одночасне застосування еплеренону та потужних інгібіторів CYP3A4 (кетоконазолу, ітраконазолу, ритонавіру, нелфінавіру, кларитроміцину, телітроміцину та нефазадону) (дивись розділ «Протипоказання»).

Слабкі та помірні інгібітори CYP3A4. Застосування одночасно з еритроміцином, саквінавіром, аміодароном, дилтіаземом, верапамілом та флуконазолом призводило до виражених фармакокінетичних взаємодій з підвищенням рівнів AUC на 98-187 %. Відповідно, при одночасному призначенні еплеренону та слабких або помірних інгібіторів CYP3A4 доза еплеренону не повинна перевищувати 25 мг (дивись розділ «Спосіб застосування та дози»).

Індуктори CYP3A4. Одночасне застосування еплеренону та звіробою (потужний індуктор CYP3A4) призводило до зниження AUC еплеренону на 30 %. Застосування більш потужних індукторів CYP3A4 (таких як рифампіцин) може призводити до більш вираженого зниження AUC еплеренону. Через ризик зниження ефективності еплеренону не рекомендовано застосовувати одночасно з цим препаратом потужні індуктори CYP3A4 (рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, звіробій) (дивись розділ «Особливості застосування»).

Антациди. Виходячи з результатів клінічного фармакокінетичного дослідження, при одночасному застосуванні еплеренону та антацидних препаратів не очікується виражених взаємодій.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Еплеренон має відносну селективність у зв’язуванні з рекомбінантними рецепторами людини до мінералокортикоїдів порівняно з його взаємодією з рекомбінантними рецепторами людини до глюкокортикоїдів, прогестерону та андрогенів. Еплеренон перешкоджає зв’язуванню рецепторів з альдостероном – важливим гормоном ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, що бере участь у регулюванні артеріального тиску та задіяна у патофізіологічних механізмах розвитку серцево-судинних захворювань.

Було продемонстровано, що еплеренон призводить до стійкого підвищення рівня реніну у плазмі крові та рівня альдостерону у сироватці крові, що збігається з пригніченням шляху негативного зворотного впливу альдостерону на секрецію реніну. Підвищення активності реніну у плазмі та рівнів альдостерону у крові, що виникають у результаті, не призводить до пригнічення дії еплеренону.

У ході досліджень з визначення діапазону доз при хронічній серцевій недостатності (класи ІІ-IV за класифікацією NYHA) додавання еплеренону до стандартної схеми лікування призводило до очікуваного дозозалежного підвищення рівнів альдостерону. Подібним чином під час кардіологічно-нефрологічного дослідження EPHESUS лікування еплереноном