ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

САНДІМУН НЕОРАЛ®

(SANDIMMUN NEORAL®)

 

 

Склад:

діюча речовина: ciclosporin;

1 желатинова капсула містить 10, 25, 50 або 100 мг мікроемульсії циклоспорину;

допоміжні речовини: DL-α-токоферол, етанол безводний, пропіленгліколь; моно- і ди-тригліцериди кукурудзяної олії; олія рицинова поліетоксильована, гідрогенізована.

 

Лікарська форма. Капсули м’які.

 

Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресанти. Інгібітори кальциневрину.

Код АТС L04A D01.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Показання при трансплантаціях

Трансплантація солідних органів:

 - запобігання відторгненню трансплантатів нирки, печінки, серця, комбінованих серцево-легеневих алотрансплантатів, алотрансплантатів легень та підшлункової залози;

 - лікування відторгнення трансплантата у пацієнтів, які раніше отримували лікування іншими імуносупресивними препаратами.

Трансплантація кісткового мозку:

 - запобігання відторгненню трансплантата;

 - запобігання та лікування реакції «трансплантат проти хазяїна».

Показання, не пов’язані з трансплантацією

Ендогенний увеїт:

 - активний середній або задній увеїт, що загрожує втратою зору, неінфекційної етіології у випадках, коли альтернативне лікування виявилось неефективним або неприйнятним;

 - увеїт при захворюванні Бехчета з повторними загостреннями запалення із залученням сітківки ока.

Нефротичний синдром:

 - ідіопатичний стероїдозалежний або стероїдорезистентний нефротичний синдром (асоційований з несприятливими прогностичними факторами) внаслідок мінімальних змін при гломерулонефриті, фокальний сегментарний гломерулосклероз або мембранозний гломерулонефрит у дорослих і дітей;

- індукція або підтримання ремісії;

- підтримання ремісії, спричиненої кортикостероїдами, що уможливлює їх відміну.

Ревматоїдний артрит:

 - лікування тяжких форм активного ревматоїдного артриту, коли стандартна повільнодіюча специфічна терапія цього захворювання виявилася неефективною або неприйнятною.

Псоріаз:

 - тяжкі форми псоріазу, коли стандартне лікування виявилося неефективним або неприйнятним.

Атопічний дерматит:

 - короткочасне лікування (8 тижнів) тяжких форм атопічного дерматиту, коли стандартне лікування виявилося неефективним або неприйнятним.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до циклоспорину або до будь-яких допоміжних речовин препарату.

Препарат протипоказаний:

 Одночасне застосування такролімусу.

 Одночасне застосування розувастатину.

 Сандімун Неорал®  не слід застосовувати для лікування ревматоїдного артриту у пацієнтів  віком до 18 років.

 

Спосіб застосування та дози.

Після початку лікування препаратом Сандімун Неорал®, з огляду на різну біодоступність різних лікарських форм циклоспорину для перорального застосування, пацієнтів не слід переводити на будь-які інші пероральні лікарські форми циклоспорину, не забезпечивши належного моніторингу концентрацій циклоспорину у крові, рівнів креатиніну у сироватці крові та артеріального тиску. Це не стосується лікарських форм препарату Сандімун Неорал®, м'які желатинові капсули, та Сандімун Неорал®, розчин оральний, оскільки ці дві форми є біоеквівалентними.

З огляду на відмінності у біодоступності різних пероральних лікарських форм циклоспорину важливо, щоб лікарі, фармацевти та пацієнти знали, що заміна препарату Сандімун Неорал® на будь-яку іншу лікарську форму циклоспорину для перорального застосування не рекомендується, оскільки це може призвести до змін концентрації циклоспорину у крові. З цих міркувань краще здійснювати призначення в межах однієї торгової марки.

Показання при трансплантації

Трансплантація органів

Початкова доза становить 10-15 мг/кг маси тіла, розділена на два прийоми і застосована максимум за 12 годин до трансплантації. Протягом 1-2 тижнів після операції препарат застосовують щоденно у такій самій дозі, після чого дозу поступово знижують під контролем концентрації циклоспорину у крові та функції нирок до досягнення підтримуючої дози 2-6 мг/кг/добу (у 2 прийоми).

Сандімун Неорал® може застосовуватись у комбінації з іншими                      імунодепресантами – глюкокортикоїдами, кортикостероїдами, а також у складі комбінованої трикомпонентної або чотирикомпонентної терапії. На початку лікування можна застосовувати нижчі дози (наприклад, дозу 3-6 мг/кг на добу внутрішньо, розподілену на 2 прийоми). Для моніторингу мінімального рівня краще досліджувати цільну кров за допомогою специфічної методики аналізу. Цільові мінімальні концентрації коливаються залежно від типу органу, часу, що минув після трансплантації, та імуносупресивного режиму.

Застосування препарату Сандімун, концентрат для приготування розчину для інфузій, рекомендується тільки для тих пацієнтів з трансплантатами органів, які не здатні приймати препарат Сандімун Неорал® внутрішньо (наприклад одразу після операції), або для пацієнтів з порушенням всмоктування пероральних лікарських форм, наприклад, під час епізодів шлунково-кишкових розладів. Однак рекомендується переводити пацієнтів на терапію препаратом Сандімун Неорал® одразу, як тільки це дозволить їхній стан (будь ласка, зверніться до інформації про препарат/короткої характеристики препарату Сандімун, де викладена інструкція для медичного застосування препарату Сандімун, концентрат для приготування розчину для інфузій).

Трансплантація кісткового мозку/профілактика та лікування хвороби «трансплантат проти хазяїна»

Препарату Сандімун, концентрат для приготування розчину для інфузій, зазвичай віддається перевага на початку терапії, хоча можуть використовуватись і препарати Сандімун Неорал®, м’які желатинові капсули, та Сандімун Неорал®, розчин оральний (будь ласка, зверніться до інформації про препарат/короткої характеристики препарату Сандімун, де викладена інструкція для медичного застосування препарату Сандімун, концентрат для приготування розчину для інфузій).

Підтримуюча доза становить 12,5 мг/кг/добу, розділена на два прийоми, та повинна бути застосована протягом 3-6 (переважно 6) місяців. Дозу поступово зменшують до нульової. У деяких випадках може бути неможливо відмінити Сандімун Неорал®, доки не мине рік з часу трансплантації кісткового мозку.

За наявності захворювань шлунково-кишкового тракту, які призводять до зниження всмоктування, можуть знадобитися вищі дози капсул чи концентрату для внутрішньовенної інфузії (Сандімун).

Якщо препарат Сандімун Неорал® застосовують на початку терапії, рекомендована доза становить 12,5-15 мг/кг на добу у 2 прийоми, починаючи з дня перед трансплантацією.

У деяких пацієнтів після відміни препарату Сандімун Неорал® може виникнути реакція «трансплантат проти хазяїна» (ХТПХ), що зазвичай минає після поновлення терапії. Для лікування цього стану при його хронічному перебігу у слабко вираженій формі слід застосовувати Сандімун Неорал® у низьких дозах.

Показання, не пов’язані з трансплантацією

Псоріаз

З огляду на варіабельність цього захворювання лікування має бути індивідуалізованим. Для індукції ремісії рекомендована початкова доза становить 2,5 мг/кг/добу, розділена на 2 прийоми; якщо через 1 місяць лікування не спостерігається покращення, доза поступово збільшується максимум до 5 мг/кг/добу. Лікування необхідно відмінити, якщо протягом 6 тижнів щоденного прийому 5 мг/кг на добу не досягнуто достатньої відповіді або якщо ефективна доза не сумісна з наведеними нижче рекомендаціями з безпеки.

Для пацієнтів, стан яких потребує особливо швидкого поліпшення, початкова доза                 5 мг/кг/добу, розділена на два прийоми, є виправданою.

Для підтримуючої терапії дозу потрібно підбирати індивідуально, на мінімальному ефективному рівні і не повинна перевищувати 5 мг/кг/добу у двох розподілених дозах.

Доступні деякі клінічні дані, що підтверджують можливість відміни лікування препаратом Сандімун Неорал® після досягнення задовільної відповіді і його поновлення із застосуванням попередньої ефективної дози препарату Сандімун Неорал® у разі настання рецидиву. Деяким пацієнтам може бути необхідною безперервна терапія.

Атопічний дерматит

Рекомендована доза для дорослих становить 2,5-5 мг/кг/добу, розділена на два прийоми, максимально – 8 тижнів.

Якщо через два тижні реакція на лікування при початковій дозі 2,5 мг/кг/добу не є задовільною, добову дозу можна швидко збільшити до максимальної дози 5 мг/кг. Якщо на тлі прийому початкової дози 2,5 мг/кг/добу достатня початкова відповідь не досягається протягом 2 тижнів, дозу можна швидко збільшити максимум до 5 мг/кг на добу. У дуже тяжких випадках швидкого і адекватного контролю захворювання можна досягти, застосовуючи  початкову дозу 5 мг/кг/добу за два пройми.

Ревматоїдний артрит

Рекомендується починати лікування препаратом Сандімун Неорал® упродовж 12-тижневого періоду.  Протягом перших шести тижнів лікування рекомендована доза становить 2,5 мг/кг на добу внутрішньо, розділена на 2 прийоми. У разі недостатнього ефекту добову дозу можна поступово збільшити, якщо дозволяє переносимість, але не перевищуючи 4 мг/кг на добу. Сандімун Неорал® потрібно відмінити, якщо після трьох місяців лікування не спостерігається покращення стану пацієнта при застосуванні максимально дозволеної або переносимої дози.

Для підтримуючої терапії дозу слід титрувати індивідуально, залежно від переносимості.

Сандімун Неорал® можна призначати у поєднанні з низькими дозами кортикостероїдів. Можлива фармакодинамічна взаємодія між циклоспорином та нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Дані щодо довгострокового застосування циклоспорину для лікування ревматоїдного артриту на даний час обмежені. Таким чином, рекомендується здійснювати повторне обстеження пацієнтів після 6 місяців підтримуючого лікування і продовжувати терапію виключно за умови, що користь від лікування перевищує ризики.

Нефротичний синдром

Для сприяння ремісії рекомендована добова доза становить 5 мг/кг для дорослих і 6 мг/кг для дітей, розділена на 2 прийоми, за умови якщо, за винятком протеїнурії, ниркова функція є нормальною. Для пацієнтів з порушенням функції нирок початкова доза препарату не повинна перевищувати 2,5 мг/кг/добу внутрішньо.

При вогнищевому сегментарному гломерулосклерозі може бути корисною комбінація препарату Сандімун Неорал® та низьких доз кортикостероїдів.

Застосування препарату Сандімун Неорал® необхідно відмінити, якщо відсутній ефект лікування протягом 3 місяців терапії при лікуванні гломерулонефриту з мінімальними змінами при та вогнищевого сегментарного гломерулосклерозу або 6 місяців лікування з приводу мембранозного гломерулонефриту.

Для підтримуючого лікування максимальна рекомендована доза становить 5 мг/кг на добу внутрішньо для дорослих або 6 мг/кг на добу внутрішньо для дітей. Дози слід поступово індивідуально зменшити залежно від показників ефективності (протеїнурія) та безпеки (в першу чергу, креатинін сироватки крові) до найнижчого ефективного рівня.

Дані щодо застосування циклоспорину для довгострокового лікування нефротичного синдрому обмежені. Однак у ході клінічних досліджень пацієнти отримували лікування протягом 1-2 років. Довгострокове лікування можна застосувати, якщо спостерігається значне зменшення протеїнурії при збереженні нормального кліренсу креатиніну та за умови забезпечення адекватних запобіжних заходів.

Переведення пацієнтів з трансплантатами з прийому препарату Сандімун, м’які желатинові капсули або розчин оральний, на прийом препарату Сандімун Неорал®

Всмоктування циклоспорину з пероральних лікарських форм препарату Сандімун є дуже варіабельним, а взаємозв'язок між дозою препарату Сандімун та експозицією циклоспорину (AUC) має нелінійний характер. Навпаки, при застосуванні препарату Сандімун Неорал®  всмоктування циклоспорину є менш варіабельним, а взаємозв’язок між мінімальними концентраціями та експозицією є значно тіснішим, ніж це спостерігається при застосуванні препарату Сандімун.

При переведенні пацієнтів з прийому препарату Сандімун на прийом препарату Сандімун Неорал®  рекомендується початковий перерахунок дози у співвідношенні 1 мг:1 мг з подальшим титруванням дози у разі необхідності. Доступні дані підтверджують, що після такого перерахунку у співвідношенні 1 мг:1 мг досягаються порівнянні мінімальні концентрації циклоспорину у цільній крові, завдяки чому підтримується достатня імуносупресія.  У багатьох пацієнтів можуть спостерігатися вищі максимальні (пікові) концентрації (Cmax) та підвищення експозиції препарату (AUC). У невеликої частини пацієнтів під час переведення з препарату Сандімун на Сандімун Неорал®  можуть спостерігатися головний біль та парестезія, пов’язані, як вважають, зі зростанням експозиції циклоспорину. Проте інших побічних явищ, включаючи порушення функції нирок, зумовлених такими змінами фармакокінетичних показників на тлі тривалого лікування, не спостерігалось. У невеликого відсотка пацієнтів ці зміни можуть бути більш вираженими і набувати клінічного значення. Їхня величина залежить переважно від індивідуальної здатності абсорбувати циклоспорин з препарату Сандімун, що приймався раніше. Для таких пацієнтів потрібно вдатися до зменшення дози, щоб досягти належного діапазону мінімальних концентрацій.

Дані довгострокового клінічного спостереження за пацієнтами з трансплантатами нирки показали, що у значної частки пацієнтів, які спочатку приймали Сандімун, підтримуюча терапія препаратом Сандімун Неорал® може продовжуватись із застосуванням тих самих доз, що й при застосуванні препарату Сандімун.

За усіма пацієнтами необхідно нашлядати згідно з нижчезазначеними рекомендаціями.

1. До переведення (тобто на фоні прийому препарату Сандімун): визначення мінімальної концентрації циклоспорину, рівня креатиніну у сироватці крові та артеріального тиску.

2. День 1: Переведення пацієнта на таку ж добову дозу препарату Сандімун Неорал®, у якій раніше приймався Сандімун для перорального застосування (тобто у співвідношенні 1 мг:     1 мг).

3. Дні 4-7 після переведення: контрольний візит до лікаря для визначення мінімальної концентрації циклоспорину, рівня креатиніну у сироватці крові та артеріального тиску.

4. Наступний контроль: залежно від даних обстеження, проведеного у дні 4-7, може виникнути потреба у призначенні наступних візитів до лікаря (наприклад, на 2 тиждень та на 4 тиждень) протягом перших 12 тижнів після переведення пацієнта на Сандімун Неорал®.  Під час візитів до лікаря потрібно визначати мінімальні концентрації циклоспорину, рівні креатиніну у сироватці крові та артеріальний тиск і залежно від цих показників здійснювати відповідну корекцію дози.

Переведення пацієнтів без трансплантатів (тобто з псоріазом, атопічним дерматитом, ревматоїдним артритом, нефротичним синдромом) з прийому препарату Сандімун, м’які желатинові капсули або розчин оральний, на прийом препарату Сандімун Неорал®.

Всмоктування циклоспорину з пероральних лікарських форм препарату Сандімун є дуже варіабельним, а взаємозв'язок між дозою препарату Сандімун та експозицією циклоспорину (AUC) має нелінійний характер. Навпаки, при застосуванні препарату Сандімун Неорал®  всмоктування циклоспорину є менш варіабельним.

Після переведення з прийому препарату Сандімун на прийом препарату Сандімун Неорал® в еквівалентних дозах можуть спостерігатися вищі максимальні (пікові) концентрації (Cmax) та підвищення експозиції препарату (AUC). У невеликого відсотка пацієнтів ці зміни можуть бути більш вираженими і набувати клінічного значення. Їхня величина залежить переважно від індивідуальної здатності абсорбувати циклоспорин з препарату Сандімун, що приймався спочатку. Тому необхідно оцінити клінічний стан кожного пацієнта до початку терапії препаратом Сандімун Неорал®.

Якщо хоч найменша втрата ефекту може зумовити суттєвий ризик для пацієнта (наприклад, при ревматоїдному артриті), рекомендується перерахунок дози у співвідношенні 1 мг : 1 мг при переведенні хворого з прийому препарату Сандімун на прийом препарату Сандімун Неорал®. Іншим пацієнтам рекомендується спершу призначити найнижчу рекомендовану початкову дозу препарату Сандімун Неорал® з відповідним титрування дози залежно від клінічної відповіді, рівня креатиніну у сироватці крові та показників артеріального тиску.

Усі пацієнти, які здійснюють перехід з перерахунком дози у співвідношенні 1 мг : 1 мг, потребують моніторингу згідно з нижчезазначеними рекомендаціями.

1. До переведення (тобто на фоні прийому препарату Сандімун): визначення рівня креатиніну у сироватці крові та артеріального тиску.

2. День 1: переведення пацієнта на таку ж добову дозу препарату Сандімун Неорал®, у якій раніше приймався Сандімун для преорального застосування (тобто у співвідношенні 1 мг :    1 мг).

3. Тиждень 2: визначення рівня креатиніну у сироватці крові та артеріального тиску та розгляд можливості зменшення дози препарату Сандімун Неорал®, якщо показники суттєво перевищують рівень до переходу.

4. Тиждень 4: визначення рівня креатиніну у сироватці крові та артеріального тиску та розгляд можливості зменшення дози препарату Сандімун Неорал®, якщо показники суттєво перевищують рівень до переходу.

5. Тиждень 8: визначення рівня креатиніну у сироватці крові та артеріального тиску та розгляд можливості зменшення дози препарату Сандімун Неорал®, якщо показники суттєво перевищують рівень до переходу.

6. Тиждень 12: визначення рівня креатиніну у сироватці крові та артеріального тиску та розгляд можливості зменшення дози препарату Сандімун Неорал®, якщо показники суттєво перевищують рівень до переходу.

Якщо, за даними декількох визначень, рівень креатиніну у сироватці крові підвищується більш ніж на 30 % відносно рівня до початку лікування препаратом Сандімун, дозу препарату Сандімун Неорал® слід зменшити.

Перехід з однієї лікарської форми циклоспорину для приймання внутрішньо на іншу

Перехід з однієї лікарської форми циклоспорину для приймання внутрішньо на іншу слід здійснювати з обережністю та під наглядом спеціаліста. Введення нової лікарської форми повинно супроводжуватися моніторингом рівнів циклоспорину у крові та має забезпечувати рівні, що спостерігалися до переходу.

Застосування

Загальна добова доза препарату Сандімун Неорал®, м’які желатинові капсули, завжди повинна розподілятися на 2 прийоми. Сандімун Неорал®, м’які желатинові капсули, слід приймати разом із невеликою кількістю води і ковтати цілими, не розжовуючи.

Враховуючи можливість взаємодії з системою Р450-залежних ферментів, не слід вживати грейпфрути чи грейпфрутовий сік протягом 1 години до прийому препарату.

Застосування при лікуванні дітей. Відсутні доступні дані щодо застосування препарату Сандімун Неорал® при лікуванні немовлят. Однак реципієнти трансплантатів, починаючи з 3-місячного віку, приймали циклоспорин у рекомендованій дозі без виникнення особливих проблем, хоча при застосуванні доз, що перевищували верхню межу рекомендованого діапазону, у дітей відзначалася більш виражена схильність до розвитку затримки рідини, судом та артеріальної гіпертензії. Ці явища минають після зменшення дози.

Застосування при лікуванні пацієнтів літнього віку. Досвід застосування препарату Сандімун Неорал® пацієнтам літнього віку обмежений. Однак повідомлень про особливі проблеми, що виникали після застосування циклоспорину у рекомендованій дозі, не надходило. Фактори, що подеколи є пов’язаними з віком, зокрема порушення функції нирок, роблять необхідним ретельний нагляд і можуть зумовити потребу у корекції дози.

При проведенні клінічних досліджень щодо застосування циклоспорину при ревматоїдному артриті частка пацієнтів, вік яких становив 65 років або більше, становила 17,5 %. Після трьох-чотирьох місяців терапії ці пацієнти були більш схильні до розвитку систолічної гіпертензії та показали підвищення рівня креатиніну у сироватці, що перевищує значення базової величини на 50 % або більше.

Клінічні дослідження із Сандімуном Неоралом® серед реципієнтів трансплантата та пацієнтів з псоріазом не включали достатню кількість учасників віком 65 років або більше, для того щоб зробити будь-які висновки щодо різниці їх відповіді від відповіді учасників молодшого віку. Загалом, вибір дози у пацієнтів літнього віку потрібно проводити з обережністю, беручи до уваги більш високу частоту зниження функції печінки, нирок або серця, наявність супутнього захворювання або супутньої терапії. Лікування зазвичай слід розпочинати із застосування дози, яка знаходиться на нижній межі діапазону доз.

 

Побічні реакції.

Багато побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням циклоспорину, залежать від режиму дозування і носять оборотний характер при зниженні дози. Діапазон побічних реакцій загалом однаковий при різних показаннях, хоча існують відмінності щодо частоти та тяжкості. У хворих, що перенесли трансплантацію, внаслідок необхідності застосування вищої початкової дози і більшої тривалості підтримуючої терапії побічні ефекти зустрічаються частіше і зазвичай більш виражені, ніж у хворих з іншими показаннями до призначення.

Інфекції та інвазії.

У пацієнтів, що отримують імуносупресивну терапію, у тому числі циклоспорин, або яким призначено схеми лікування, до яких включено циклоспорин, зростає ризик розвитку вірусних, бактеріальних, грибкових та паразитарних інфекцій. Можливий розвиток генералізованих та локальних інфекцій, а також загострення інфекційних захворювань, які спостерігалися до початку лікування. Реактивація поліомавірусних інфекцій може призвести до розвитку нефропатії (PVAN), пов’язаної з поліомавірусом, або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, пов’язаної з JC-вірусом (PML). Повідомлялося про серйозні та/або летальні випадки.

При тривалому постмаркетинговому дослідженні у пацієнтів з трансплантатами солідних органів відмічалися таки найбільш серйозні побічні реакції:

дуже часто: інфекції верхніх та нижніх дихальних шляхів, включаючи бронхіоліт, інфекції сечовивідних шляхів, цитомегаловірусна інфекція; часто: сепсис, герпетична та кандидозна інфекції.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначеної етіології (включаючи кісти та поліпи).

У пацієнтів, які застосовують імуносупресивні препарати, в тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, до яких включено циклоспорин, зростає ризик розвитку лімфом або лімфопроліферативних розладів та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Частота розвитку злоякісних новоутворень зростає зі зростанням інтенсивності та тривалості терапії. Деякі злоякісні пухлини можуть бути летальними.

При тривалому постмаркетинговому дослідженні найбільш частими були такі побічні реакції:

часто: папіломи шкіри, базальноклітинна та плоскоклітинна карцинома шкіри, дерматоз Боуена, лімфопроліферативні захворювання; нечасто: себорейний кератоз, меланома, плоскоклітинна карцинома.

Небажані ефекти наведені згідно з частотою їх виникнення (починаючи з тих, які зустрічаються найбільш часто) і які визначаються як: дуже часто: ³ 1/10; часто: від ³ 1/100 до < 1/10; нечасто: від ³ 1/1000 до < 1/100; рідко: від ³ 1/10000 до < 1/1000; дуже рідко:                < 1/10000, невідомо та включаючи окремі повідомлення.

З боку крові та лімфатичної системи:

часто: лейкопенія;

нечасто: анемія, тромбоцитопенія;

рідко: мікроангіопатична гемолітична анемія, гемолітичний уремічний синдром.

невідомо: тромботична мікроангіопатія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура.

З боку обміну речовин та харчування:

дуже часто: гіперліпідемія, гіперхолестеринемія;

часто: анорексія, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія;

рідко: гіперглікемія.

З боку нервової системи:

дуже часто: тремор, головний біль, включаючи мігрень;

часто: парестезія;

нечасто: ознаки енцефалопатії, такі як судоми, сплутаність свідомості, дезорієнтація, сповільненість реакцій, збудження, безсоння, зорові розлади, коркова сліпота, кома, парези, атаксія мозочка;

рідко: моторна полінейропатія;

дуже рідко: набряк диска зорового нерва, включаючи набряк сосочка, з можливим зниженням зору внаслідок доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії.

невідомо: енцефалопатія, включаючи синдром PRES.

З боку серцево-судинної системи:

дуже часто: артеріальна гіпертензія;

часто: припливи.

З боку шлунково-кишкового тракту:

часто: нудота, блювання, дискомфорт у животі, біль у животі, діарея, гіперплазія ясен, пептична виразка;

рідко: панкреатит.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів:

часто: порушення функції печінки, гепатотоксичність;

невідомо: жовтяниця, гепатит, печінкова недостатність, інколи – з летальним наслідком.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

дуже часто: гірсутизм;

часто: гіпертрихоз, акне;

нечасто: алергічні висипання.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини:

часто: м’язові спазми, міалгія;

рідко: м’язова слабкість, міопатія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів:

дуже часто: порушення функції нирок.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз:

рідко: порушення менструального циклу, гінекомастія.

Загальні розлади та реакції у місці введення:

часто: втомлюваність, пірексія;

нечасто: набряки, збільшення маси тіла.

Інші небажані побічні реакції за даними післяреєстраційного спостереження

Надходили запитані та спонтанні повідомлення про випадки гепатотоксичності та ураження печінки, у тому числі холестазу, жовтяниці, гепатиту та печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали циклоспорин. У більшості повідомлень йшлося про пацієнтів, які мали суттєві супутні захворювання, основні патологічні стани та інші фактори ризику, включаючи інфекційні ускладнення та одночасне лікування препаратами з гепатотоксичним потенціалом. У деяких випадках, переважно у пацієнтів з трансплантатами, повідомлялося  про летальні наслідки.

У пацієнтів, які застосовують інгібітори кальциневрину, включаючи циклоспорин та схеми лікування, які містять циклоспорин, підвищений ризик виникнення гострої або хронічної нефротоксичності. Дані повідомлення надходили при проведенні клінічних випробувань та післяреєстацийного застосування Сандімун Неоралу®. Повідомлялося про порушення іонного гемостазу, такі як гіперкаліємія, гіпомагнезіємія, гіпоурикемія, які в основному виникають протягом першого місяця лікування. У деяких випадках повідомлялося  про виникнення хронічних морфологічних змін, таких як артеріолярний гіаліноз, тубулярна атрофія, інтерстиціальний фіброз.

 

Передозування.

LD50 циклоспорину при застосуванні внутрішньо становить 2,329 мг/кг у мишей, 1,480 мг/кг у щурів та > 1000 мг/кг у кролів. LD50 циклоспорину при внутрішньовенному застосуванні становить 148 мг/кг у мишей, 104 мг/кг у щурів та 46 мг/кг у кролів.

Симптоми

Дані щодо гострого передозування циклоспорину обмежені. Пероральний прийом дози, вищої від 10 г (приблизно 150 мг/кг), призводив до відносно незначних клінічних наслідків, таких як блювання, сонливість, головний біль, тахікардія, та у деяких пацієнтів – до відносно значних оборотних порушень функції нирок. Проте випадкове парентеральне передозування препарату у недоношених немовлят призвело до тяжкої інтоксикації.

Лікування

У всіх випадках передозування слід провести симптоматичне лікування та загальні підтримуючі заходи. У перші години після передозування може бути корисним викликати блювання та провести промивання шлунка. Можуть спостерігатись ознаки нефротоксичності, що повинні минути після відміни препарату. Препарат практично не виводиться при гемодіалізі і недостатньо виводиться при гемоперфузії із застосуванням активованого вугілля. Повідомлялося про артеріальну гіпертензію та судоми у деяких пацієнтів, які приймали циклоспорин у дозах, що виходили за межі рекомендованого діапазону, а також у пацієнтів з високою мінімальною концентрацією циклоспорину у крові. Отже, можна очікувати, що ці явища спостерігатимуться при передозуванні.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність у щурів та кролів.

Досвід застосування препарату Сандімун Неорал® вагітним жінкам обмежений. У вагітних жінок, які застосовують імунодепресанти після перенесеної трансплантації, у тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, до складу яких входить циклоспорин, існує підвищений ризик передчасних пологів (< 37 тижнів).

Була проведена обмежена кількість спостережень серед дітей віком до 7 років, які піддавалися впливу циклоспорину in utero. Ці діти мали нормальну функцію нирок та артеріальний тиск.

Проте серед вагітних жінок не проводилися дослідження, контрольовані належним чином. Тому Сандімун Неорал® не слід застосовувати під час вагітності, окрім випадків, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Циклоспорин проникає у грудне молоко. Жінки, які застосовують Сандімун Неорал®, не повинні годувати груддю.

 

Діти.

Відсутні доступні дані щодо застосування препарату Сандімун Неорал® при лікуванні немовлят. Однак реципієнти трансплантатів, починаючи з 3-місячного віку, приймали циклоспорин у рекомендованій дозі без виникнення особливих проблем, хоча при застосуванні доз, що перевищували верхню межу рекомендованого діапазону, у дітей відзначалася більш виражена схильність до розвитку затримки рідини, судом та артеріальної гіпертензії. Ці явища минають після зменшення дози.

За винятком лікування нефротичного синдрому, адекватний досвід застосування препарату Сандімун Неорал® відсутній; його застосування дітям віком до 16 років за не пов’язаними з трансплантацією показаннями, крім нефротичного синдрому, не може бути рекомендованим.

 

Особливості застосування.

Сандімун Неорал® повинні призначати тільки лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії і можуть забезпечити проведення необхідних додаткових обстежень (регулярне повне об’єктивне дослідження, перевірка артеріального тиску, лабораторні дослідження). Пацієнти, які перенесли трансплантацію і приймають Сандімун Неорал®, повинні перебувати тільки у тих медичних закладах, які забезпечені необхідним лабораторним та медичним устаткуванням. Лікарю, відповідальному за проведення підтримуючої терапії, слід надати всю інформацію, необхідну для правильного догляду за пацієнтом.

Подібно до інших імуносупресантів, циклоспорин підвищує ризик розвитку лімфом та інших злоякісних пухлин, зокрема пухлин шкіри. Є підстави вважати, що підвищений ризик пов’язаний зі ступенем та тривалістю імуносупресії, а не із застосуванням конкретних засобів.

Тому лікування згідно з режимом, що включає декілька імуносупресантів (у тому числі циклоспорин), слід застосовувати з обережністю, оскільки це може призвести до розвитку лімфопроліферативних розладів та пухлин солідних органів, подеколи з летальним наслідком.

З огляду на потенційний ризик злоякісних новоутворень шкіри пацієнтам, які приймають Сандімун Неорал®, зокрема тим, хто лікується з приводу псоріазу чи атопічного дерматиту, необхідно рекомендувати уникати надмірного впливу сонячного проміння і не приймати одночасно опромінення ультрафіолетовими променями В чи PUVA-фотохіміотерапії.

Як і у випадку застосування інших імунодепресантів, застосування циклоспорину призводить до розвитку різних бактеріальних, грибкових, паразитарних та вірусних інфекцій, часто за участю опортуністичних патогенів. У пацієнтів, які отримують циклоспорин, було виявлено активацію латентної інфекції поліомавірусу, який може призвести до виникнення нефропатії, пов’язаної з поліомавірусом (PVAN) – зокрема БК (=бацила Коха) – вірусної нефропатії (BKVN) або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, пов’язаної з    JC-вірусом (PML). Ці проблеми часто вторинні відносно високої імуносупресії і повинні розглядатися в диференційній діагностиці імуносупресивних пацієнтів з погіршенням функції нирок або неврологічним симптомом. Повідомлялося про серйозні та/або летальні наслідки. Потрібно використовувати ефективні профілактичні та терапевтичні стратегії, особливо пацієнтам, які потребують багаторазової довготривалої імуносупресивної терапії.

Протягом перших кількох тижнів лікування препаратом Сандімун Неорал® частим та потенційно серйозним ускладненням є підвищення рівнів сироваткового креатиніну та сечовини. Ці функціональні зміни залежать від дози і мають зворотний характер, зазвичай показники повертаються до нормальних значень зі зниженням дози. У деяких пацієнтів довготривале застосування препарату може призвести до появи структурних змін у нирках (наприклад до інтерстиціального фіброзу), які слід відрізняти від ознак хронічного відторгнення у пацієнтів з трансплантованою ниркою.

Сандімун Неорал® також може спричинити дозозалежне підвищення рівня білірубіну у сироватці, яке має оборотний характер, іноді – підвищення трівнів ферментів печінки. Існують запитані та спонтанні повідомлення про гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит та печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували лікування циклоспорином. Більшість повідомлень стосувалися пацієнтів із суттєвими супутніми захворюваннями, основними патологічними станами та іншими одночасно діючими факторами, у тому числі інфекційними ускладненнями та супутнім медикаментозним лікуванням з потенціалом гепатотоксичності. У деяких випадках, переважно у пацієнтів з трансплантатами, повідомлялося про летальні наслідки.

Потрібно проводити регулярний контроль відповідних показників функції печінки та нирок, якщо необхідно, знизити дозу у разі відхилень цих показників від норми.

Необхідно особливо ретельно контролювати функцію нирок у пацієнтів літнього віку.

Рівні циклоспорину у крові найкраще визначати з використанням специфічних моноклональних антитіл (визначення кількості незміненого препарату). Проте можна використовувати і високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ) (також для визначення кількості незміненого препарату). При кількісному визначенні у плазмі або сироватці потрібно застосовувати стандартний метод розділення (час і температура).

У реципієнтів з трансплантованою печінкою контроль рівнів у крові на початку лікування потрібно проводити або за допомогою тільки специфічних моноклональних антитіл, або за допомогою паралельних визначень з використанням специфічних і неспецифічних моноклональних антитіл для того, щоб забезпечити відповідний ступінь імуносупресії.

Також потрібно пам’ятати, що рівень циклоспорину у крові, плазмі або сироватці є тільки одним із багатьох чинників, які впливають на клінічний стан пацієнта. Тому результати слід розглядати лише як рекомендації у лікуванні в контексті цілого ряду інших клінічних і біохімічних показників.

Протягом лікування препаратом Сандімун Неорал® необхідно регулярно контролювати показники артеріального тиску. Якщо виявиться наявність артеріальної гіпертензії, слід провести відповідне лікування для зниження артеріального тиску.

Були окремі повідомлення щодо лікування препаратом Сандімун Неорал®, пов’язані з незначним підвищенням ліпідів у крові, яке мала оборотний характер; рівні ліпідів необхідно вимірювати до та через один місяць після початку лікування. У разі виявлення підвищеного рівня ліпідів необхідно зменшити долю жирів у раціоні та, якщо необхідно, дозу потрібно знизити.

При прийомі циклоспорину зростає ризик виникнення гіперкаліємії, особливо у пацієнтів з нирковою дисфункцією. З обережністю призначають циклоспорин у комбінації з калійзберігаючими препаратами (наприклад з калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ) або препаратами, які містять калій, або пацієнтам, які перебувають на дієті, багатій на вміст калію. У таких випадках рекомендовано контролювати рівні калію.

Прийом циклоспорину підвищує екскрецію магнію, що може призвести до розвитку симптоматичної гіпомагніємії, насамперед у перитрансплантаційний період. Протягом перитрансплантаційного періоду рекомендовано проводити контроль рівня магнію у сироватці крові, насамперед якщо спостерігаються неврологічні симптоми. Якщо це буде визнано за необхідне, додатково слід призначити препарати магнію.

При лікуванні хворих з гіперурикемією необхідна обережність.

Під час лікування циклоспорином вакцинація може виявитися менш ефективною, а також необхідно уникати застосування живих атенуйованих вакцин.

Обережність необхідна при одночасному призначенні циклоспорину та лерканідипіну.

Циклоспорин може підвищувати концентрації у крові одночасно введених лікарських засобів, що є субстратами Р-глікопротеїну (P-gp), таких як аліскірен.

Циклоспорин може підвищувати ризик доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії. Пацієнтів, у яких присутні ознаки підвищення внутрішньочерепного тиску, необхідно обстежити та, у разі встановлення діагнозу доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії, відмінити циклоспорин з огляду на можливий ризик перманентної втрати зору.

Сандімун Неорал® містить гідрогенізовану рицинову олію Поліоксил 40, що може спричинити шлункові розлади та діарею.

Пероральні лікарські форми препарату Сандімун Неорал® містять близько 12 % (об.) етанолу. Доза 500 мг препарату Сандімун Неорал® містить 500 мг етанолу, що є еквівалентом приблизно 15 мл пива чи 5 мл вина.  Це може зашкодити залежним від алкоголю пацієнтам і має враховуватись при лікуванні вагітних чи які годують груддю жінок, пацієнтів з печінковими захворюваннями чи епілепсією, а також при застосуванні препарату дітям.

Існують відмінності у біодоступності між різними пероральними лікарськими формами циклоспорину, однак препарат Сандімун Неорал®, м’які желатинові капсули, є біоеквівалентним препарату Сандімун Неорал®, розчин оральний.

Додаткові запобіжні заходи при не пов’язаних з трансплантатами показаннях

Пацієнтам з порушенням функції нирок (за винятком пацієнтів з нефротичним синдромом із прийнятним ступенем ниркової недостатності), неконтрольованою артеріальною гіпертензією, неконтрольованими інфекціями або злоякісними пухлинами будь-якого типу не слід приймати циклоспорин.

Додаткові запобіжні заходи при нефротичному синдромі

Оскільки Сандімун Неорал® може впливати на функцію нирок, необхідно проводити часті оцінювання ниркової функції, а якщо рівень креатиніну у сироватці крові залишається підвищеним більше ніж на 30 % відносно вихідного рівня за результатами більш ніж одного дослідження, слід зменшити дозу препарату Сандімун Неорал® на 25-50 %.

Пацієнтам з порушенням функції нирок на вихідному рівні спочатку слід призначити дозу 2,5 мг/кг на добу і здійснювати дуже ретельний моніторинг.

У деяких пацієнтів можуть виникнути труднощі з визначенням індукованої препаратом Сандімун Неорал® ниркової дисфункції через зміни функції нирок, спричинені власне нефротичним синдромом. Цим пояснюється, чому у рідкісних випадках асоційовані з препаратом Сандімун Неорал® структуральні зміни у нирках спостерігаються без підвищення рівня креатиніну у сироватці крові. Слід розглянути можливість проведення біопсії нирок у пацієнтів зі стероїдзалежною нефропатією з мінімальними змінами, в яких терапія препаратом Сандімун Неорал® тривала більше 1 року.

Час від часу надходили повідомлення про виникнення злоякісних пухлин (включаючи     ходжкінську лімфому) у пацієнтів з нефротичним синдромом, які отримували лікування імуносупресантами (включаючи циклоспорин).

Терапія препаратом Сандімун Неорал® пацієнтів з нефротичним синдромом вимагає ретельного моніторингу та подальшого спостереження. Сандімун Неорал® потрібно застосовувати виключно за умови наявності необхідної експертизи та адекватного обладнання, лабораторних та допоміжних медичних ресурсів.

Додаткові запобіжні заходи при ревматоїдному артриті

Оскільки Сандімун Неорал® може впливати на функцію нирок, необхідно достовірно визначити вихідний рівень креатиніну у сироватці крові за результатами щонайменше двох досліджень до початку лікування і здійснювати моніторинг рівнів креатиніну у сироватці крові з 2-тижневими інтервалами протягом перших 3 місяців терапії і 1 раз на місяць надалі. Після 6 місяців терапії рівень креатиніну у сироватці потрібно визначати кожні 4-8 тижнів залежно від стабільності захворювання, одночасного медикаментозного лікування та супутніх захворювань. Більш часті дослідження необхідні при підвищенні дози препарату Сандімун Неорал® або після початку одночасного лікування нестероїдними протизапальними препаратами чи підвищенні їхніх доз. Оскільки фармакодинамічна взаємодія між циклоспорином та НПЗП може спричинити небажаний вплив на функцію нирок, слід дотримуватись обережності, продовжуючи терапію НПЗП.

Якщо рівень креатиніну у сироватці крові залишається підвищеним більш ніж на 30 % відносно вихідного рівня за результатами більш ніж одного дослідження, дозу препарату Сандімун Неорал® слід зменшити. Якщо рівень креатиніну у сироватці підвищується більш ніж на 50 %, зменшення дози на 50 % є обов’язковим. Ці рекомендації є застосовними, навіть якщо показники креатинину залишаються у межах нормального діапазону значень. Якщо зменшення дози не забезпечує успішного зниження рівнів креатиніну протягом одного місяця, лікування препаратом Сандімун Неорал® слід припинити.

Відміна препарату також може бути необхідною, якщо артеріальна гіпертензія, що виникла на тлі терапії препаратом Сандімун Неорал®, не піддається контролю за допомогою відповідної антигіпертензивної терапії.

Комбінацію нестероїдних протизапальних препаратів та циклоспорину слід застосовувати пацієнтам з ревматоїдним артритом з обережністю та у супроводі особливо ретельного моніторингу функції нирок, як це описано вище.

Оскільки гепатотоксичність є потенційним побічним ефектом нестероїдних протизапальних препаратів, рекомендується регулярний моніторинг печінкової функції, якщо препарат Сандімун Неорал® призначають пацієнтам з ревматоїдним артритом одночасно з цими лікарськими засобами.

Застосування терапії циклоспорином для лікування пацієнтів з ревматоїдним артритом вимагає ретельного моніторингу та подальшого спостереження. Сандімун Неорал® слід застосовувати виключно за умови наявності необхідної експертизи та адекватного обладнання, лабораторних та допоміжних медичних ресурсів.

У пацієнтів з ревматоїдним артритом відзначається підвищена частота злоякісних пухлин порівняно із загальною популяцією. Застосування хворобомодифікуючих препаратів додатково підвищує ризик злоякісних новоутворень. Підвищення частоти злоякісних новоутворень внаслідок застосування циклоспорину при лікуванні ревматоїдного артриту порівняно із застосуванням інших хворобомодифікуючих препаратів доведено не було.

Як і при тривалому застосуванні інших імуносупресивних лікарських засобів (у тому числі циклоспорину), слід враховувати підвищений ризик лімфопроліферативних розладів. Особливої обережності вимагає застосування препарату Сандімун Неорал® у комбінації з метотрексатом.

Додаткові запобіжні заходи при псоріазі

Перед початком терапії слід провести ретельний дерматологічний та фізикальний медичний огляд, включаючи визначення артеріального тиску та функції нирок не менше ніж 2 рази, щоб точно оцінити вихідний стан хворого.

Оскільки Сандімун Неорал® може впливати на функцію нирок, необхідно достовірно визначити вихідний рівень креатиніну у сироватці крові за результатами щонайменше двох досліджень до початку лікування і здійснювати моніторинг рівнів креатиніну у сироватці крові з 2-тижневими інтервалами протягом перших 3 місяців терапії.

Надалі, якщо рівень креатиніну залишається стабільним, обстеження слід проводити з місячним інтервалом. Якщо рівень креатиніну у сироватці крові підвищується і залишається підвищеним більш ніж на 30 % відносно вихідного рівня за результатами більш ніж одного дослідження, дозу препарату Сандімун Неорал® слід зменшити на 25-50 %. Ці рекомендації є застосовними, навіть якщо показники креатинину залишаються у межах нормального діапазону значень. Якщо зменшення дози не забезпечує успішного зниження рівнів креатиніну протягом одного місяця, лікування препаратом Сандімун Неорал® слід припинити.

Припинення терапії препаратом Сандімун Неорал® також рекомендується, якщо артеріальну гіпертензію, що виникла на тлі лікування препаратом Сандімун Неорал®, не вдається контролювати за допомогою відповідної терапії.

Лікування пацієнтів літнього віку має проводитися виключно за наявності інвалідизуючих форм псоріазу та за умови особливо ретельного моніторингу функції нирок.

Існує тільки обмежений досвід застосування препарату Сандімун Неорал® дітям з псоріазом.

Повідомлялося про розвиток злоякісних новоутворень (зокрема шкіри) у пацієнтів з псоріазом, які приймали циклоспорин як стандартний імуносупресивний терапевтичний засіб. Нетипові для псоріазу шкірні вогнища, підозрілі на злоякісні або передракові зміни, підлягають біопсії до початку лікування препаратом Сандімун Неорал®. Пацієнти зі злоякісними чи передраковими змінами шкіри повинні приймати препарат Сандімун Неорал® тільки після відповідного лікування шкірних вогнищ і якщо інші варіанти успішної терапії відсутні.

У деяких пацієнтів з псоріазом, які приймали препарат Сандімун Неорал®, виникли лімфопроліферативні розлади. Вони минали після швидкої відміни препарату.

Пацієнти, які приймають препарат Сандімун Неорал®, не повинні одночасно приймати опромінення ультрафіолетовими променями В або PUVA-фотохіміотерапію.

Лікування препаратом Сандімун Неорал® та його моніторинг слід проводити під наглядом дерматолога, який має досвід лікування тяжких захворювань шкіри.

Додаткові запобіжні заходи при атопічному дерматиті

Перед початком терапії слід провести ретельний дерматологічний та фізикальний медичний огляд, включаючи визначення артеріального тиску та функції нирок не менше ніж 2 рази, щоб точно оцінити вихідний стан хворого.

Оскільки Сандімун Неорал® може впливати на функцію нирок, необхідно достовірно визначити вихідний рівень креатиніну у сироватці крові за результатами щонайменше двох досліджень до початку лікування і здійснювати моніторинг рівні креатиніну у сироватці крові з 2-тижневими інтервалами протягом перших 3 місяців терапії.

Надалі, якщо рівень креатиніну залишається стабільним, обстеження слід проводити з місячним інтервалом. Якщо рівень креатиніну у сироватці крові підвищується і залишається підвищеним більш ніж на 30 % відносно вихідного рівня за результатами більш ніж одного дослідження, дозу препарату Сандімун Неорал® слід зменшити на 25-50 %. Ці рекомендації є застосовними, навіть якщо показники пацієнтів залишаються у межах нормального діапазону значень. Якщо зменшення дози не забезпечує успішного зниження рівнів креатиніну протягом одного місяця, лікування препаратом Сандімун Неорал® слід припинити.

Припинення терапії препаратом Сандімун Неорал® також рекомендується, якщо артеріальну гіпертензію, що виникла на тлі лікування препаратом Сандімун Неорал®, не вдається контролювати за допомогою відповідної терапії.

Досвід застосування препарату Сандімун Неорал® дітям з атопічним дерматитом обмежений.

Лікування пацієнтів літнього віку слід проводити виключно за наявності інвалідизуючих форм атопічного дерматиту та за умови особливо ретельного моніторингу функції нирок.

Доброякісна лімфаденопатія часто асоціюється із загостреннями при атопічному дерматиті і завжди минає спонтанно або при загальному полегшенні захворювання.

Лімфаденопатія, що спостерігається на тлі лікування циклоспорином, вимагає регулярного моніторингу.

Якщо лімфаденопатія зберігається, незважаючи на зменшення активності захворювання, необхідно провести біопсію як запобіжний захід для підтвердження відсутності лімфоми.

Перед тим як починати лікування препаратом Сандімун Неорал®, слід дати хворому одужати від спричиненої вірусом простого герпесу активної інфекції, але така інфекція не обов’язково вимагає відміни препарату, якщо виникає на тлі лікування (окрім тяжких інфекцій).

Інфекції шкіри, спричинені Staphylococcus aureus, не становлять абсолютного протипоказання до терапії препаратом Сандімун Неорал®, але вимагають лікування відповідними антибактеріальними засобами. Слід уникати перорального застосування еритроміцину, що, як відомо, має здатність підвищувати концентрацію циклоспорину у крові, або, за відсутності альтернативи, рекомендується ретельний моніторинг рівнів циклоспорину у крові, функції нирок та побічних ефектів циклоспорину.

Пацієнти, які приймають препарат Сандімун Неорал®, не повинні одночасно приймати опромінення ультрафіолетовими променями В або PUVA-фотохіміотерапію.

Лікування препаратом Сандімун Неорал® та його моніторинг слід проводити під наглядом дерматолога, який має досвід лікування тяжких захворювань шкіри.

Застосування препарату в педіатрії при не пов’язаних з трансплантацією показаннях

За винятком лікування нефротичного синдрому, адекватний досвід застосування препарату Сандімун Неорал® відсутній; його застосування дітям віком до 16 років за не пов’язаними з трансплантацією показаннями, крім нефротичного синдрому, не може бути рекомендованим.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дані про вплив препарату Сандімун Неорал® на здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами відсутні.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Харчові взаємодії

При супутньому застосуванні грейпфрутового соку було виявлено зростання біодоступності циклоспорину.

Лікарські взаємодії

Нижче зазначені ті препарати, для яких взаємодії добре задокументовані і вважаються клінічно значущими.

Як відомо, ряд препаратів збільшує або зменшує концентрацію циклоспорину у плазмі або цільній крові шляхом інгібування або індукції дії ферментів, особливо CYP3A4, що беруть участь у метаболізмі циклоспорину. Також циклоспорин є інгібітором CYP3A4 та кінцевим переносником Р-глікопротеїну (Pgp) для багатьох лікарських препаратів. Це може підвищувати плазмові концентрації одночасно застосовуваних медичних препаратів, які є субстратами CYP3A4 та/або Pgp.

Препарати, які знижують концентрації циклоспорину

Барбітурати, карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, нафцилін, сульфадимідин внутрішньовенно; орлістат, рифампіцин, октреотид, пробукол, препарати, які містять звіробій звичайний, тиклопідин, сульфінпіразон, тербінафін, бозентан.

Препарати, які збільшують концентрації циклоспорину

Антибіотики-макроліди (наприклад еритроміцин, азитроміцин та кларитроміцин); кетоконазол, флуконазол та ітраконазол, вориконазол, дилтіазем, нікардипін, верапаміл, метоклопрамід, пероральні контрацептиви, даназол, метилпреднізолон (у високих дозах), алопуринол, аміодарон, холієва кислота та її похідні, інгібітори протеази, іматиніб, колхіцин, нефазодон.

Інші значущі лікарські взаємодії

Необхідна обережність при одночасному застосуванні циклоспорину з іншими препаратами, що проявляють нефротоксичну синергічну дію, наприклад з аміноглікозидами (включаючи гентаміцин та тобраміцин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, ванкоміцин, триметоприм (+сульфаметоксазол), ванкоміцин, НПЗП (включаючи диклофенак, напроксен та суліндак), мелфалан, антагоністи гістамінових Н2-рецепторів  (наприклад циметидин, ранітидин), метотрексат.

Слід уникати супутнього застосування такролімусу, тому що це підвищує ризик розвитку нефротоксичності.

Одночасне застосування ніфедипіну та циклоспорину може призвести до збільшення кількості випадків гіперплазії ясен порівняно із застосуванням тільки одного циклоспорину.

Після одночасного застосування циклоспорину та лерканідипіну AUC лерканідипіну зростає втричі, AUC циклоспорину зростає на 21 %. Тому одночасне застосування циклоспорину і лерканідипіну рекомендується призначати з обережністю.

Циклоспорин – високопотужний інгібітор Р-gp, який може спричиняти зростання плазмових концентрацій одночасно прийнятих лікарських засобів, що є субстратами P-gp, таких як аліскірен. Після одночасного введення циклоспорину та аліскірену спостерігалося зростання Cmax аліскірену приблизно у 2,5 раза та зростання AUC приблизно у 5 разів. Однак фармакокінетичний профіль циклоспорину не зазнавав суттєвих змін. Рекомендується обережність при одночасному призначенні циклоспорину та аліскірену.

Встановлено, що одночасне застосування диклофенаку та циклоспорину призводить до значного зростання біодоступності диклофенаку з можливим розвитком ниркової недостатності, що має оборотний характер. Найбільш вірогідно, що це зростання спричинене зниженням високого ефекту «першого проходження» диклофенаку. Одночасне застосування циклоспорину та НПЗП, які мають низький ефект «першого проходження» (таких як ацетилсаліцилова кислота), як правило, не пов’язане зі зростанням їх біодоступності.

Циклоспорин може також знижувати кліренс дигоксину, колхіцину, преднізолону, інгібіторів ГМГ–КоА-редуктази (статинів) та етопозиду.

У пацієнтів, які отримували дигоксин, спостерігалася серйозна інтоксикація наперстянкою протягом декількох днів, коли було розпочато лікування циклоспорином. Також повідомлялося, що потенційно циклоспорин може посилювати такі токсичні ефекти колхіцину, як розвиток міопатії та нейропатії, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок. Якщо дигоксин або колхіцин призначають одночасно з циклоспорином, необхідно проводити ретельний клінічний моніторинг, щоб у разі необхідності провести раннє виявлення проявів токсичності дигоксину або колхіцину та щоб можна було зменшити дозу або відмінити препарат.

При застосуванні циклоспорину у пацієнтів, які одночасно приймали ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин та у рідкісних випадках – флувастатин, під час проведення постмаркетингових досліджень та згідно з літературними даними повідомлялося про випадки розвитку міотоксичності, які включали біль у м’язах та слабкість, міозит та рабдоміоліз. При одночасному застосуванні з циклоспорином дозу цих статинів потрібно зменшити відповідно до вказівок, наведених у в інформації про призначення. Терапію статинами можна тимчасово відмінити або призупинити пацієнтам із симптомами міопатії або пацієнтам з факторами ризику розвитку тяжких порушень функції нирок, включаючи вторинну ниркову недостатність, яка розвинулася внаслідок рабдоміолізу.

Одночасне застосування циклоспорину та розавустину протипоказане.

Підвищення сироваткового креатиніну спостерігалося під час досліджень при одночасному застосуванні еверолімусу або сиролімусу та повних доз циклоспорину у вигляді мікроемульсії. Цей ефект часто має оборотний характер при зменшенні доз циклоспорину. Еверолімус та сиролімус лише незначним чином впливають на фармакокінетику циклоспорину. Одночасне застосування циклоспорину значно збільшує концентрацію еверолімусу та сиролімусу у крові.

З обережністю потрібно призначати циклоспорин та калійзберігаючі препарати (наприклад калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ) або препарати, що містять калій, тому що це може призвести до значного збільшення рівня калію у сироватці крові.

Циклоспорин також може збільшувати плазмові рівні репаглініду, тим самим збільшуючи ризик виникнення гіпоглікемії.

Рекомендації

Якщо одночасного застосування препаратів із відомою взаємодією з циклоспорином не можна уникнути, необхідно дотримуватися нижчезазначених рекомендацій.

Необхідно проводити ретельний моніторинг функції нирок (зокрема рівня креатиніну у сироватці) у пацієнтів, які одночасно приймають препарати, що можуть спричинити синергічну нефротоксичність. У разі значного ниркового порушення необхідно зменшити дозування іншого препарату або розглянути альтернативне лікування.

Існують окремі повідомлення, що у реципієнтів трансплантата спостерігається порушення функції нирок, яке має оборотний характер (пов’язане зі зростанням рівня креатиніну у сироватці) і виникає після одночасного застосування фібратів (наприклад безафібрату, фенофібрату). Тому у таких пацієнтів необхідно ретельно контролювати функцію нирок. У разі значного порушення функції нирок слід відмінити комбіновану терапію.

Препарати, що, як відомо, зменшують або збільшують біодоступність циклоспорину

Реципієнтам, які перенесли трансплантацію, необхідно проводити часте визначення рівнів циклоспорину у крові, зокрема на початку та наприкінці лікування іншими препаратами; у разі необхідності дозу Сандімуну Неоралу® потрібно відкоригувати.

При показаннях, не пов’язаних із трансплантацією, визначення концентрації циклоспорину у крові є умовним, оскільки взаємозв’язок між рівнями препарату у крові та клінічними ефектами був продемонстрований менш чітко. У разі одночасного застосування препаратів, які, як відомо, підвищують рівні циклоспорину у крові, більш важливе значення  може мати частий контроль функції нирок та ретельне спостереження за появою небажаних ефектів дії препарату Сандімун Неорал®, ніж визначення рівня циклоспорину у крові.

Ніфедипін

Слід уникати одночасного застосування ніфедипіну пацієнтам, у яких раніше під час лікування препаратом Сандімун Неорал® розвинулась гіперплазія ясен.

НПЗП

Пацієнти, які застосовують НПЗП з високим ефектом «першого проходження» (наприклад диклофенак), повинні застосовувати ці препарати у більш низьких дозах, ніж ті пацієнти, які не застосовують  Сандімун Неорал®. При одночасному застосуванні диклофенаку та циклоспорину дозу диклофенаку слід зменшити приблизно наполовину.

Якщо дигоксин, колхіцин, інгібітори ГМГ-КоА-редуктази застосовують одночасно з препаратом Сандімун Неорал®,  необхідно проводити ретельний клінічний моніторинг з метою раннього виявлення проявів токсичності та подальшого зниження дози або відміни препарату.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Циклоспорин (також відомий як циклоспорин А) являє собою циклічний поліпептид, до складу якого входять 11 амінокислот. Це сильнодіючий імуносупресивний препарат, який у тварин збільшує час життя алотрансплантатів шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кісткового мозку, тонкого кишечнику і легенів.

Проведені успішні алогенні трансплантації солідних органів та кісткового мозку із застосуванням циклоспорину для профілактики та лікування відторгнення трансплантату та хвороби «трансплантат проти хазяїна» у людей. Циклоспорин застосовувався як у позитивних на вірус гепатиту С (HVC), так і в HVC-негативних реципієнтів трансплантатів печінки. Виражений сприятливий ефект циклоспорину доведений у пацієнтів з тяжкими формами псоріазу, атопічним дерматитом, ревматоїдним артритом та нефротичним синдромом – станами, в основі яких можуть лежати імунологічні механізми.

Дослідження на тваринах демонструють, що циклоспорин пригнічує розвиток клітинно-опосередкованих реакцій. Циклоспорин блокує лімфоцити у стані спокою у фазі G0 або на ранній G1 фазі клітинного циклу і пригнічує продукцію та вивільнення лімфокінів, у тому числі інтерлейкіну 2 (фактора росту Т-клітин, TCGF). Усі наявні дані свідчать про специфічну і оборотну дію циклоспорину на лімфоцити. Він не спричинює порушень гемопоезу та не впливає на функцію фагоцитів.

Фармакокінетика.

Сандімун Неорал® – вдосконалена лікарська форма діючої речовини циклоспорину. Сандімун Неорал® – це преконцентрований препарат циклоспорину, що піддається процесу мікроемульсифікації у присутності води, утворюючи форму напою або форму рідини для введення у шлунково-кишковий тракт. Сандімун Неорал® знижує рівень варіабельності фармакокінетичних показників в одного пацієнта, забезпечуючи більш стабільний профіль всмоктування та менший вплив одночасно вжитої їжі та присутності жовчі. У ході фармакокінетичних та клінічних дослідженнь було доведено, що взаємозв’язок між мінімальним рівнем концентрації (Cmin) та загальною експозицією (AUC) є значно міцнішим при застосуванні препарату Сандімун Неорал®, ніж при застосуванні препарату Сандімун. Таким чином, Сандімун Неорал® забезпечує більшу прогнозованість та безперервність експозиції циклоспорину.

Наявні дані показують, що після переходу з прийому препаратів Сандімун, м’які желатинові капсули, та Сандімун, розчин оральний, на прийом препарату Сандімун Неорал® у співвідношенні доз 1:1, мінімальні концентрації у цільній крові є порівнянними і залишаються у межах цільового терапевтичного діапазону мінімальних концентрацій. Порівняно з пероральним прийомом препарату Сандімун (при застосуванні якого максимальна концентрація у крові досягається протягом 1-6 годин) препарат Сандімун Неорал® швидко всмоктується (внаслідок чого середнє значення tmax є меншим на 1 годину, а середнє значення Cmax – вищим на 59 %) і демонструє в середньому вищу на 29 % біодоступність. У ході клінічних досліджень за участю пацієнтів із трансплантатами нирок, які перебувають на підтримуючому лікуванні, спостерігалася виражена кореляція (r2) між мінімальною концентрацією (Cmin) та експозицією (AUC) (0,8).

Циклоспорин розподіляється переважно в екстраваскулярному просторі. У крові 33-47 % препарату знаходиться у плазмі, 4-9 % – у лімфоцитах, 5-12 % – у гранулоцитах та 41-58 % – в еритроцитах. У плазмі близько 90 % циклоспорину зв’язується з білками, переважно з ліпопротеїдами.

Циклоспорин активно біотрансформується з утворенням приблизно 15 метаболітів. Єдиного основного метаболічного шляху немає. Виводиться препарат переважно з жовчю, і тільки 6 % прийнятої внутрішньо дози екскретується з сечею, з них 0,1 % дози виводиться із сечею у вигляді незміненого препарату.

Відзначається висока варіабельність даних стосовно кінцевого періоду напіввиведення циклоспорину залежно від застосованого методу аналізу та цільової популяції. Кінцевий період напіввиведення знаходиться у діапазоні від 6,3 години у здорових добровольців до 20,4 години у пацієнтів з тяжкими захворюваннями печінки.

 

Основні фізико-хімічні властивості: м’які желатинові капсули:

овальні, жовто-білого кольору з надписом червоного кольору «NVR 10» для капсул 10 мг;

 

овальні, сіро-голубого кольору з надписом червоного кольору «NVR 25 mg» для капсул 25 мг;

 

продовгуваті, жовто-білого кольору з надписом червоного кольору «NVR 50 mg» для капсул 50 мг;

 

овальні, сіро-голубого кольору з надписом червоного кольору «NVR 100 mg» для капсул 100 мг.

Вміст капсул:

Прозора, від жовтого до блідо-жовтого або  від коричневато-жовтого  до блідно коричневато-жовтого кольору рідина.

Рідина містить маслянисті компоненти натурального походження, які можуть тверднути при низькій температурі, при температурі нижче 20 °С препарат може набути желеподібної консистенції, яка зникає при підвищенні температури до 30 °С. Проте може залишитися незначна кількість пластівців або незначний осад. Ці явища не впливають на якість капсул.

 

Термін придатності.

2 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 оС.  Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. Капсули по 10 мг № 60, по 25 мг № 50, по 50 мг № 50, по 100 мг № 50 у коробці з картону.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Р.П. Шерер ГмбХ та Ко. КГ. / R.P.Scherer GmbH & Co. KG.

 

Місцезнаходження. Вул. Гаммельсбахер 2, 69412 Ебербах (Баден-Вюртемберг), Німеччина/ Gammelsbacher Str. 2, 69412 Eberbach (Baden-Wurttemberg), Germany.

 

Пакувальник. Новартіс Фарма Штейн АГ/ Novartis Pharma Stein AG.

Місцезнаходження. Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія/ Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland