І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

РЕВОЛАД™

(REVOLADE™)

Склад:

діюча речовина: ельтромбопаг;

1 таблетка містить 25 або 50 мг ельтромбопагу (у формі ельтромбопагу оламіну);

допоміжні речовини: магнію стеарат, маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, повідон K30, натрію крохмальгліколят (тип А); оболонка Opadry White YS-1-7706-G: гіпромелоза, макрогол 400, титану діоксид (Е 171), полісорбат 80 (для таблеток по 25 мг); оболонка Brown 03B26716: гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол 400, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172) (для таблеток по 50 мг).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антигеморагічні засоби, системні гемостатики.

Код АТС В02В Х05.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування дорослих хворих із хронічною ідіопатичною тромбоцитопенічною пурпурою (ІТП), яким була проведена спленектомія та які не піддаються лікуванню іншими лікарськими засобами (наприклад кортикостероїдами, імуноглобулінами). Як препарат другої лінії для лікування дорослих хворих, яким не була проведена спленектомія у зв’язку з протипоказаннями до хірургічного втручання.

Протипоказання.

Гіперчутливість до ельтромбопагу або будь-якого іншого компонента препарату.

Спосіб застосування та дози.

Ельтромбопаг призначений для перорального застосування. Препарат слід приймати щонайменше за 4 години до або після прийому таких продуктів, як антациди, молочні продукти або мінеральні добавки, що містять полівалентні катіони (наприклад алюміній, кальцій, залізо, магній, селен, цинк).

Лікування ельтромбопагом потрібно проводити під наглядом лікаря, який має досвід лікування гематологічних захворювань.

Режим дозування є індивідуальним і базується на кількості тромбоцитів у кожного пацієнта. Метою лікування ельтромбопагом є не нормалізація кількості тромбоцитів, а підтримка їх кількості вище рівня, що становить геморагічний ризик (> 50000/мкл).

У більшості пацієнтів помірне збільшення кількості тромбоцитів спостерігається через 1-2 тижні.

Дорослі.

Рекомендованою початковою дозою препарату є 50 мг 1 раз на добу. Лікування пацієнтів східноазійського походження слід розпочинати зі зменшеної дози 25 мг 1 раз на добу.

Моніторинг та коригування дозування

Після початку лікування ельтромбопагом дозу потрібно коригувати так, щоб досягнути рівня тромбоцитів ≥ 50000/мкл та підтримувати його як необхідний для зменшення ризику виникнення кровотеч. Не слід перевищувати дозу 75 мг на добу.

Під час лікування ельтромбопагом необхідно регулярно контролювати печінкові функціональні тести і гематологічні показники та коригувати дозу ельтромбопагу, базуючись на рівні тромбоцитів, як наведено у таблиці 1. Розгорнутий аналіз крові, включаючи підрахунок кількості тромбоцитів та мазок периферичної крові, потрібно проводити щотижня до встановлення сталого рівня тромбоцитів (≥ 50000/мкл щонайменше протягом 4 тижнів). Після цього розгорнутий аналіз крові проводиться щомісяця.

Застосовується найменша ефективна доза препарату для підтримки необхідного рівня тромбоцитів.

Таблиця 1

Корекція дозування ельтромбопагу

Кількість тромбоцитів	Дозування
< 50000/мкл після щонайменше 2 тижнів терапії	Збільшити добову дозу на 25 мг до досягнення максимальної дози 75 мг на добу.
≥ 50000/мкл та ≤ 150000/мкл	Застосовувати найменшу ефективну дозу ельтромбопагу та/або супутнього препарату для лікування ІТП для підтримки рівня тромбоцитів, що запобігає кровотечі або зменшує її.
> 150000/мкл та ≤ 250000/мкл	Зменшити добову дозу на 25 мг. Зачекати 2 тижні для оцінки ефекту від цього та подальшого відповідного коригування дози.
> 250000/мкл	Припинити застосування ельтромбопагу, збільшити частоту підрахунку тромбоцитів до 2 разів на тиждень. При рівні тромбоцитів ≤ 100000/мкл повторно призначити ельтромбопаг у зменшеній на 25 мг добовій дозі.

Ельтромбопаг можна застосовувати додатково до інших лікарських засобів для лікування ІТП. Відповідно до клінічного стану слід коригувати дозу супутніх лікарських засобів для лікування ІТП з метою уникнення надмірного збільшення кількості тромбоцитів під час лікування ельтромбопагом.

Перед кожним новим коригуванням дози слід зачекати щонайменше 2 тижні після попереднього коригування дози для того, щоб побачити відповідь тромбоцитів хворого на лікування.

Стандартною дозою ельтромбопагу для збільшення або зменшення добової дози є 25 мг на добу. Однак деяким пацієнтам може знадобитися комбіноване застосування різних доз препарату у різні дні.

Припинення лікування

Застосування ельтромбопагу слід припинити, якщо рівень тромбоцитів не підвищився до рівня, достатнього для уникнення клінічно значущої кровотечі після 4 тижнів лікування ельтромбопагом у дозі 75 мг 1 раз на добу.

Періодично лікарю потрібно проводити клінічне обстеження пацієнта та приймати рішення про подовження лікування на індивідуальній основі. Після припинення лікування можлива повторна поява тромбоцитопенії.

Ниркова недостатність

Змінювати дозу не потрібно. Лікування хворих із нирковою недостатністю слід проводити з обережністю та контролювати рівень сироваткового креатиніну та/або проводити аналізи сечі.

Печінкова недостатність

Ельтромбопаг не застосовують для лікування пацієнтів, хворих на ІТП, з печінковою недостатністю (за шкалою Чайлд-П’ю ≥ 5), якщо тільки очікувана користь від застосування не буде переважати визначеного ризику портального венозного тромбозу (див. розділ «Особливості застосування»).

Якщо застосування ельтромбопагу вважається необхідним для лікування пацієнтів, хворих на ІТП, з печінковою недостатністю, початкова доза повинна становити 25 мг на добу. Після початку лікування ельтромбопагом пацієнтів з печінковою недостатністю слід зачекати 3 тижні до подальшого збільшення дози.

Було встановлено підвищення ризику тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з тромбоцитопенією (кількість тромбоцитів < 50000/мкл) з хронічними захворюваннями печінки та відсутністю супутнього захворювання ІТП при лікуванні ельтромбопагом у дозі 75 мг на добу протягом 2 тижнів при підготовці до інвазивного втручання (див. розділ «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Хворі літнього віку

Дані щодо застосування ельтромбопагу для лікування пацієнтів віком від 65 років обмежені. Загалом за даними клінічних досліджень ельтромбопагу суттєвої різниці у безпеці застосування препарату хворим, старшим і молодшим 65 років, не встановлено. За даними інших клінічних спостережень не було виявлено відмінностей у терапевтичному ефекті між хворими літнього віку та молодшими пацієнтами, але не слід виключати можливості появи більшої чутливості у деяких пацієнтів літнього віку.

Пацієнти східноазійського походження

Хворим, вихідцям із країн Східної Азії (Китаю, Японії, Тайваню або Кореї), розпочинати лікування слід зі зменшеної дози – 25 мг 1 раз на добу. Необхідно контролювати кількість тромбоцитів та керуватися стандартними критеріями подальшої модифікації доз.

Побічні реакції.

За даними клінічних досліджень із залученням хворих на ІТП, загальна частота виникнення побічних ефектів у хворих, які лікувались ельтромбопагом, становила 82 % (середня тривалість прийому ельтромбопагу була 304 доби). Нижченаведені побічні дії систематизовані за органами і системами залежно від частоти виникнення: дуже часто (³1/10), часто (³1/100 та < 1/10), нечасто (³1/1000 та < 1/100), рідко (³1/10000 та < 1/1000) та дуже рідко (<1/10000), невідомо (за наявними даними частоту визначити неможливо).

Інфекції та інвазії

Нечасто: фарингіти, інфекції сечовивідних шляхів, грип, назофарингіт, оральний герпес, пневмонія, синусит, тонзиліт, інфекції верхніх дихальних шляхів.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та неідентифіковані (включаючи кісти та поліпи)

Нечасто: ректосигмоїдний рак.

З боку кровоносної та лімфатичної систем

Нечасто: анемія, анізоцитоз, еозинофілія, гемолітична анемія, лейкоцитоз, мієлоцитоз, тромбоцитопенія, підвищення рівня гемоглобіну, збільшення рівня паличкоядерних нейтрофілів, зменшення рівня гемоглобіну, наявність мієлоцитів, тромбоцитоз, зменшення рівня лейкоцитів.

З боку імунної системи

Нечасто: гіперчутливість.

З боку метаболізму

Нечасто: анорексія, гіпокаліємія, зниження апетиту, підвищення апетиту, подагра, гіпокальціємія, підвищення рівня сечової кислоти у крові.

З боку психіки

Часто: безсоння.

Нечасто: порушення сну, неспокій, депресія, апатія, зміни настрою, плаксивість.

З боку нервової системи

Дуже часто: головний біль.

Часто: парестезії.

Нечасто: запаморочення, зміна смакових відчуттів, гіпостезія, сонливість, мігрень, тремор, порушення балансу, дизестезія, геміпарез, мігрень з аурою, периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, мовленнєві порушення, токсична нейропатія, судинний головний біль.

З боку органів зору

Часто: катаракта, сухість очей.

Нечасто: нечіткість зору, лентикулярне помутніння, астигматизм, кортикальна катаракта, кон’юнктивальні геморагії, біль в очах, підвищена сльозотеча, ретинальні геморагії, ретинальна пігментна епітеліопатія, зниження гостроти зору, погіршення зору, порушення тестів з гостроти зору, блефарит та кератокон’юнктивіт.

З боку органів слуху

Нечасто: біль у вухах, вертиго.

З боку серцево-судинної системи

Нечасто: тахікардія, гострий інфаркт міокарда, кардіоваскулярні порушення, ціаноз, посилені серцебиття, синусова тахікардія, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі.

Нечасто: тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпертензія, емболія, припливи жару, тромбофлебіт поверхневих вен, почервоніння обличчя, гематома.

З боку дихальної системи

Нечасто: носові кровотечі, легенева емболія, інфаркт легенів, кашель, неприємні відчуття в носовій порожнині, поява пухирців та біль у ротоглотці, ускладнення з боку назальних синусів, синдром нічного апное.

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто: нудота, діарея, запори, біль у верхній частині живота.

Нечасто: шлунково-кишковий дискомфорт, відчуття розпирання живота, сухість у роті, диспепсія, блювання, біль у животі, кровоточивість ясен, глосодинія, геморой, кровотеча у ротовій порожнині, болісність живота, знебарвлення випорожнень, здуття, харчове отруєння, часта дефекація, гематемезис, дискомфорт у роті.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Часто: збільшення рівня аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази та білірубіну крові, порушення функції печінки.

Нечасто: холестаз, ураження печінки, гепатит.

Збільшення рівнів аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази можуть виникати одночасно, хоча і з меншою частотою.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Часто: висипання, свербіж, алопеція.

Нечасто: екхімози, гіпергідроз, генералізований свербіж, кропив’янка, дерматоз, петехії, холодний піт, еритема, меланоз, нічні потовиділення, порушення пігментації, знебарвлення шкіри, лущення шкіри, набряк обличчя.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

Часто: артралгія, міалгія, судоми м’язів, біль у кістках.

Нечасто: м’язова слабкість, біль у кінцівках, відчуття важкості.

З боку сечовидільної системи

Нечасто: ниркова недостатність, лейкоцитурія, вовчаковий нефрит, ніктурія, протеїнурія, збільшення рівня сечовини та креатиніну у крові, збільшення співвідношення протеїн/креатинін у сечі.

Загальні порушення та реакції у місці введення

Часто: втома, периферичний набряк.

Нечасто: біль у грудях, в тому числі не серцево-судинного походження, відчуття жару, біль, геморагії у місці пункції судин, астенія, відчуття тривоги, невизначені порушення, запалення ран, грипоподібні захворювання, нездужання, запалення слизових оболонок, пірексія, відчуття стороннього тіла.

Лабораторні дані

Нечасто: збільшення рівня альбуміну крові, збільшення рівня лужної фосфатази крові, збільшення загального рівня білків, збільшення маси тіла, зменшення рівня альбуміну крові, збільшення рівня рН сечі.

Інші

Нечасто: забиття, сонячні опіки.

Тромбоемболічні ускладнення

У 3 контрольованих та 2 неконтрольованих клінічних дослідженнях за участю 446 дорослих хворих із хронічною ІТП, які лікувались ельтромбопагом, у 17 суб'єктів виникло загалом 19 тромбоемболічних ускладнень, що включали в себе (у порядку зменшення частоти виникнення) тромбоз глибоких вен (6), легеневу емболію (6), гострий інфаркт міокарда (2), церебральний інфаркт (2), емболію (1) (див. розділ «Особливості застосування»).

У плацебоконтрольованому клінічному дослідженні (288 пацієнтів) після 2 тижнів лікування перед інвазійними процедурами у 6 з 143 (4 %) дорослих пацієнтів із хронічними хворобами печінки, які лікувались ельтромбопагом, виникло 7 тромбоемболічних ускладнень у системі портальних вен та у 2 з 145 (1 %) суб'єктів з плацебо-групи виникло 3 тромбоемболічні ускладнення. У 5 з 6 пацієнтів, які лікувались ельтромбопагом, виникли тромбоемболічні ускладнення при кількості тромбоцитів >200000/мкл.

За винятком кількості тромбоцитів ≥200000/мкл, не було визначено інших специфічних ризик-факторів у суб'єктів, у яких виникали тромбоемболічні ускладнення.

Тромбоцитопенія після припинення лікування

За даними клінічних досліджень спостерігалося транзиторне зменшення рівня тромбоцитів нижче початкового рівня після припинення лікування.

Збільшення рівня ретикуліну у кістковому мозку

За даними клінічних досліджень не було виявлено ознак клінічно значущих порушень кісткового мозку або клінічних ознак, які б свідчили про порушення функції кісткового мозку. У 1 пацієнта лікування ельтромбопагом було припинено у зв’язку з появою ретикуліну у кістковому мозку.

Передозування.

Симптоми

Під час клінічних досліджень за участю хворих на ІТП спостерігався один випадок передозування, коли хворий прийняв 5000 мг ельтромбопагу. Повідомлення про побічну дію включали помірне висипання, транзиторну брадикардію, стомлюваність та підвищення рівня трансаміназ. Рівень печінкових ферментів, що вимірювався між 2-м та 18-м днем після передозування, підвищився у 1,6 раза вище верхньої межі норми для АСТ, у 3,9 раза – для АЛТ та у 2,4 раза – для загального білірубіну. Кількість тромбоцитів становила 672 000/мкл на 18-й день після передозування, максимальний рівень тромбоцитів становив 929 000/мкл. Усі побічні реакції минули після лікування без ускладнень.

Лікування

У результаті передозування кількість тромбоцитів може надмірно зрости і спричинити тромботичні/тромбоемболічні ускладнення. При передозуванні слід прийняти перорально препарати металів, що містять катіони, такі як кальцій, алюміній або магній, для утворення хелатних комбінацій з ельтромбопагом та обмеження його абсорбції. Ретельно контролювати рівень тромбоцитів. Повторно ініціювати лікування ельтромбопагом згідно з наведеними рекомендаціями.

Оскільки ельтромбопаг не виводиться нирками у значній кількості і великою мірою зв’язується з білками плазми, гемодіаліз не буде ефективним методом елімінації ельтромбопагу.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Немає достатніх даних щодо застосування ельтромбопагу вагітним. За даними досліджень на тваринах була виявлена репродуктивна токсичність препарату. Потенційний ризик для людини невідомий. Револад не рекомендується застосовувати у період вагітності та для лікування жінок репродуктивного віку, які не користуються засобами контрацепції.

Невідомо, чи проникає ельтромбопаг або його метаболіти у грудне молоко людини. За даними досліджень на тваринах, ельтромбопаг проникає у грудне молоко, тому не можна виключити ризик для немовляти. Слід вирішити питання про припинення годування груддю або утримання від лікування Револадом, зважаючи на очікувану користь від лікування для матері та потенційний ризик для дитини.

Діти.

Препарат не рекомендується для лікування дітей у зв’язку з недостатністю даних щодо ефективності та безпеки препарату для цієї категорії хворих.

Особливості застосування.

Діагноз ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури (ІТП) у дорослих, включаючи хворих літнього віку, має бути підтверджений відсутністю інших захворювань, що супроводжуються симптомами тромбоцитопенії. Слід надавати перевагу проведенню біопсії або аспірації кісткового мозку під час хвороби та лікування, особливо у хворих віком від 60 років із системними симптомами та ознаками порушень.

Ефективність та безпека застосування ельтромбопагу для лікування інших тромбоцитопенічних станів, включаючи тромбоцитопенію, індуковану хіміотерапією та мієлодиспластичний синдром, не встановлена.

Ризик гепатотоксичності

Застосування ельтромбопагу може спричиняти порушення функції печінки. Під час клінічних досліджень спостерігалося підвищення рівня сироваткових аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) та білірубіну (див. розділ «Побічні реакції»).

Ці порушення були легкими (ступінь 1-2), мали оборотний характер та не супроводжувалися клінічно значущими симптомами, які б свідчили про порушення функції печінки.

Слід вимірювати рівень сироваткових АЛТ, АСТ та білірубіну перед початком лікування ельтромбопагом, кожні 2 тижні під час корекції дози та щомісячно після стабілізації дозового режиму. При появі змін у печінкових тестах необхідно провести повторне визначення протягом 3-5 днів. Якщо порушення підтвердяться, потрібно контролювати рівень печінкових ферментів до їх нормалізації або стабілізації. Припиняти лікування ельтромбопагом слід при підвищенні рівня АЛТ більш ніж у 3 рази від верхньої межі норми, а також при:

- прогресуванні процесу;

- персистенції процесу ≥ 4 тижнів;

- супутньому підвищенні рівня прямого білірубіну;

- появі супутніх клінічних симптомів порушення функції печінки або ознак печінкової декомпенсації.

Ельтромбопаг пацієнтам із захворюваннями печінки слід призначати з обережністю. Слід застосовувати нижчі початкові дози ельтромбопагу та ретельно моніторувати стан пацієнта з печінковою недостатністю при застосуванні ельтромбопагу.

Тромботичні/тромбоемболічні ускладнення

У хворих на ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру можуть виникати тромбоемболічні ускладнення. Збільшення рівня тромбоцитів вище нормальних параметрів теоретично підвищує ризик виникнення тромботичних/тромбоемболічних ускладнень. За даними клінічних досліджень з ельтромбопагом за участю хворих з ІТП, випадки тромбоемоболій спостерігалися при низькому та нормальному рівні тромбоцитів. З обережністю слід призначати ельтромбопаг пацієнтам з факторами ризику виникнення тромбоемболії, включаючи спадкові (наприклад, дефіцит фактор V Лейдена) або набуті фактори ризику (наприклад, дефіцит антитромбіну ІІІ, антифосфоліпідний синдром), літний вік, тривалий період іммобілізації, злоякісні новоутворення, контрацептиви та гормональна замісна терапія, хірургічні втручання/травма, ожиріння, куріння. Рівень тромбоцитів потрібно постійно контролювати та у разі його зростання більше необхідного рівня слід вирішувати питання про зменшення дози або припинення лікування ельтромбопагом. Завжди потрібно зважати на баланс ризик/користь при лікуванні пацієнтів із ризиком виникнення тромбоемболії будь-якої етіології.

У пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки, які лікувались ельтромбопагом у дозі 75 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів для підготовки до інвазивних процедур, виявлено підвищений ризик виникнення тромбоемболічних ускладнень. У 6 з 143 (4 %) дорослих пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки, які лікувались ельтромбопагом, виникали тромбоемболічні ускладнення (всі у системі портальних вен) та у 2 з 145 (1 %) суб'єктів з плацебо-групи виникали тромбоемболічні ускладнення (одне у системі портальної вени та один інфаркт міокарда). У 5 з 6 пацієнтів, які лікувались ельтромбопагом, виникали тромботичні ускладнення при кількості тромбоцитів

> 200000/мкл та протягом 30 днів після застосування останньої дози ельтромбопагу. Ельтромбопаг не слід застосовувати для лікування пацієнтів із печінковою недостатністю (за шкалою Чайлд-Пью ≥ 5), якщо потенційна користь від застосування не буде переважати ризик тромбозу портальних вен. Якщо лікування буде необхідним, ельтромбопаг для лікування хворих з ІТП та з печінковою недостатністю слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Кровотечі після припинення лікування ельтромбопагом

Після припинення лікування ельтромбопагом може повторно виникнути тромбоцитопенія.

У більшості пацієнтів після припинення лікування Револадом кількість тромбоцитів повертається до початкового рівня протягом 2 тижнів, що збільшує ризик виникнення кровотеч і у деяких випадках спричиняє кровотечі. Цей ризик підвищується, якщо лікування ельтромбопагом припиняється на тлі застосування антикоагулянтів або антитромбоцитарних засобів. У разі припинення терапії ельтромбопагом лікування ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури рекомендується відновити згідно з існуючими клінічними рекомендаціями. Як додаткові заходи можна застосовувати припинення антикоагулянтної та/або антитромбоцитарної терапії, перегляд антикоагуляційної або тромбоцитарної підтримки. Кількість тромбоцитів слід перевіряти щотижня протягом 4 тижнів після припинення лікування ельтромбопагом.

Кістково-мозкове формування ретикуліну та ризик кістково-мозкового фіброзу

Ельтромбопаг може збільшувати ризик появи або підвищеного утворення ретикулінових волокон у кістковому мозку. Значення цього, як і при застосуванні інших агоністів тромбопоетинових рецепторів, ще не встановлено.

Перед початком лікування ельтромбопагом слід ретельно вивчити мазок периферичної крові для визначення початкового рівня морфологічних порушень клітин крові. Після встановлення стабільного режиму дозування ельтромбопагу щомісяця потрібно робити повний аналіз крові із підрахунком лейкоцитарної формули. У разі появи незрілих або диспластичних клітин необхідно проаналізувати мазок периферичної крові для виявлення нових або поглиблення вже існуючих морфологічних порушень (наприклад розривів та появи ядер в еритроцитах, незрілих лейкоцитів) або цитопеній. Якщо у хворого з’являються нові або поглиблюються морфологічні порушення або виникає цитопенія, лікування ельтромбопагом слід припинити і вирішити питання про проведення біопсії кісткового мозку, включаючи фарбування мазка для визначення фіброзу.

Злоякісні новоутворення та їх прогресування

Агоністи тромбопоетинових рецепторів є факторами росту, що спричиняють розвиток клітин-попередників тромбопоезу, їх диференціювання та продукцію тромбоцитів. Тромбопоетинові рецептори представлені головним чином на поверхні клітин мієлоїдного походження. Стосовно агоністів тромбопоетинових рецепторів існує теоретичне припущення, що вони можуть стимулювати прогресію існуючих гематопоетичних новоутворень, таких як мієлодиспластичний синдром.

Катаракта

За даними токсикологічних досліджень на тваринах, при застосуванні ельтромбопагу спостерігалися випадки виникнення катаракти. Клінічне значення цього невідоме. Рекомендується спостереження за хворими з метою виявлення катаракти.

Зниження терапевтичного ефекту лікування ельтромбопагом

У разі зниження терапевтичного ефекту лікування або неможливості підтримувати відповідь тромбоцитів на лікування ельтромбопагом у межах рекомендованих доз слід шукати причинні фактори, включаючи підвищення вмісту ретикулінових волокон у кістковому мозку.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Досліджень щодо вивчення впливу ельтромбопагу на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами не проводилось. Шкідливого впливу на вищезгадану здатність, базуючись на фармакологічних властивостях ельтромбопагу, не очікується, але, враховуючи профіль побічних дій препарату, рекомендується утримуватися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інгібітори ГМГ-КоА (гідроксиметилглюкорил ацетил коензим А) редуктази

Дослідження in vitro продемонструвало, що ельтромбопаг не є субстратом для транспортних поліпептидів органічних аніонів (OATP1B1 – organic anion transporter polypeptide), але є інгібітором цих транспортерів. Дослідження in vitro також продемонструвало, що ельтромбопаг є субстратом та інгібітором білка резистентності раку молочної залози (BCRP – breast cancer resistance protein) . За даними досліджень щодо вивчення лікарської взаємодії, при сумісному застосуванні ельтромбопагу та розувастатину спостерігалося збільшення плазмової концентрації розувастатину. Очікується також взаємодія з іншими інгібіторами ГМГ-КоА, включаючи правастатин, симвастатин та ловастатин, однак клінічно значимої взаємодії не очікується між ельтромбопагом та аторвастином або флувастином. При сумісному застосуванні з ельтромбопагом слід зменшувати дози статинів та ретельно контролювати побічні дії, спричинені статинами.

Субстрати OATP1B1 та BCRP

Застосовувати ельтромбопаг разом з іншими субстратами OATP1B1 (наприклад з метотрексатом) та BCRP (наприклад з топотеканом та метотрексатом) слід з обережністю.

Субстрати цитохрому Р450

Дослідження з використанням печінкових мікросомів людини показали, що ельтромбопаг (у дозі до 100 µМ) in vitro не гальмує CYP450 ензими 1А2, 2А6, 2C19, 2D6, 2E1, 4A4/5 та 4A9/11 та гальмує CYP2C8 та CYP2C9, якщо при вимірюванні використовувати паклітаксел та диклофенак як тестові субстрати. Застосування ельтромбопагу не гальмувало або індукувало метаболізм тестових субстратів для 1А2 (кофеїну), 2С19 (омепразолу), 2С9 (флурбіпрофену) або 3А4 (мідазоламу). При сумісному застосуванні ельтромбопагу та субстратів СYP450 клінічно значущої взаємодії не очікується.

Полівалентні катіони (хелатне сполучення)

Ельтромбопаг вступає у хелатне сполучення з полівалентними катіонами, такими як алюміній, кальцій, залізо, магній, селен та цинк. Антациди, молочні продукти та інші продукти, що містять полівалентні катіони, такі як мінеральні добавки, слід приймати щонайменше за 4 години до або після застосування ельтромбопагу, щоб запобігти значному зменшенню абсорбції ельтромбопагу.

Взаємодія з їжею

Прийом однієї дози Револаду у 50 мг разом зі стандартним висококалорійним сніданком з високим вмістом жиру, що включає молочні продукти, зменшує плазмову концентрацію ельтромбопагу AUC₀ на 59 % та максимальну концентрацію С_max – на 65 %. Їжа з низьким вмістом кальцію (менше 50 мг кальцію), включаючи фрукти, пісну шинку, яловичину та неконцентрований (без добавок кальцію, магнію та заліза) фруктовий сік, неконцентроване соєве молоко та хлібні злаки, суттєво не впливає на плазмову концентрацію ельтромбопагу незалежно від вмісту жиру та калорій.

Лопінавір/ритонавір

Сумісне застосування ельтромбопагу із лопінавіром/ритонавіром може зменшувати концентрацію ельтромбопагу. Тому застосовувати ельтромбопаг разом з лопінавіром/ритонавіром слід з обережністю. З метою правильного визначення дози ельтромбопагу необхідно ретельно перевіряти кількість тромбоцитів у разі супутнього початку або припинення лікування лопінавіром/ритонавіром.

Лікарські засоби для лікування ідіопатичної тромбоцитопенічної пурпури (ІТП)

У клінічних дослідженнях разом з ельтромбопагом застосовувались інші лікарські засоби для лікування ІТП, включаючи кортикостероїди, даназол та/або азатіоприн, внутрішньовенні імуноглобуліни, анти-D-імуноглобулін. При сумісному застосуванні ельтромбопагу з іншими лікарськими засобами для лікування ІТП слід ретельно контролювати кількість тромбоцитів, щоб уникнути виходу їх кількості за рекомендовані межі.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Тромбопоетин є основним цитокіном, що бере участь у регуляції мегакаріопоезу та утворенні тромбоцитів і є ендогенним лігандом для рецепторів тромбопоетину. Ельтромбопаг взаємодіє з трансмембранним доменом рецепторів тромбопоетину людини і ініціює каскад сигналів, схожих, але не ідентичних з тими, що запускаються ендогенним тромбопоетином, індукуючи проліферацію та диференціацію мегакаріоцитів із клітин-попередників у кістковому мозку.

Ельтромбопаг відрізняється від тромбопоетину за впливом на агрегацію тромбоцитів. На відміну від тромбопоетину, ельтромбопаг не посилює агрегації нормальних тромбоцитів людини, індукованої аденозиндифосфатом (АДФ), або індукує P-селективну експресію. Ельтромбопаг не є антагоністом агрегації тромбоцитів, індуковної АДФ або колагеном.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні параметри ельтромбопагу при застосуванні цього препарату для лікування дорослих хворих на ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру такі: при застосуванні препарату у дозі 50 мг 1 раз на день максимальна концентрація препарату (С_max) буде становити 8,01 мкг/мл (6,73; 9,53), а площа під кривою «концентрація/час» (AUC) – 108 мкг/год/мл (88, 134). При застосуванні препарату у дозі 75 мг 1 раз на день С_max буде становити 12,7 мкг/мл (11,0; 14,5), а AUC – 168 мкг/год/мл (143, 198).

Абсорбція та біодоступність

Пік концентрації ельтромбопагу досягається через 2-6 годин після перорального застосування. Сумісне застосування з антацидами та іншими продуктами, що містять полівалентні катіони, такі як молочні продукти та мінеральні добавки, суттєво зменшує концентрацію ельтромбопагу. Абсолютна біодоступність ельтромбопагу при призначенні людині не встановлена. Базуючись на екскреції із сечею та виведенні метаболітів із фекаліями, пероральна абсорбція речовин, пов’язаних з препаратом, після прийому разової дози у 75 мг ельтромбопагу приблизно може становити 52 %.

Дистрибуція

Ельтромбопаг великою мірою зв’язується з білками плазми людини (> 99,9 %), переважно з альбуміном. Ельтромбопаг є субстратом для білка резистентності раку молочної залози, але не є субстратом для Р-глікопротеїну та для транспортних поліпептидів органічних аніонів.

Метаболізм

Ельтромбопаг первинно метаболізується шляхом розщеплення, окислення та кон’югації з глюкуроновою кислотою, глютатіоном або цистеїном. Під час радіологічного дослідження ельтромбопаг відповідав приблизно за 64 % AUC плазмового радіоактивного вуглецю. Незначні метаболіти, отримані у результаті глюкуронізації та окислення, кожен з яких відповідає менш ніж за 10 % плазмової радіоактивності, також були виявлені. Базуючись на даних дослідження людини з міченим радіоактивним ельтромбопагом, очікується, що приблизно 20 % дози метаболізується шляхом окислення. За даними дослідження in vitro було ідентифіковано, що ізоензими CYP1A2 та CYP2C8 відповідальні за метаболізм шляхом окислення, ізоензими уридиндифосфоглюкуроніл трансферази UGT1A1 та UGT1A3 відповідальні за глюкуронізацію, бактерії з нижніх відділів шлунково-кишкового тракту можуть бути відповідальними за процес розщеплення препарату.

Елімінація

Абсорбований ельтромбопаг інтенсивно метаболізується. Виводиться ельтромбопаг переважно з фекаліями (59 %), 31 % дози виявляється у сечі у вигляді метаболітів. Незміненого ельтромбопагу у сечі не виявлено. Незмінений ельтромбопаг, що екскретується з фекаліями, становить приблизно 20 % дози. Період напіввиведення ельтромбопагу з плазми становить приблизно 21-32 години.

Фармакокінетичні взаємодії

Базуючись на дослідженнях з міченим радіоактивним ельтромбопагом, можна стверджувати, що глюкуронізація відіграє незначну роль у його метаболізмі. Клінічно значущої медикаментозної взаємодії із залученням глюкуронізації не очікується у зв’язку з обмеженим впливом індивідуальних UGT ензимів на процес глюкуронізації ельтромбопагу та потенційних супутніх препаратів.

Іn vitro дослідження показали, що ельтромбопаг не є інгібітором CYP450 ензимів 1А2, 2А6, 2С19, 2D6, 2E1, 3A4/5 та 4A9/11, але є інгібітором CYP2C8 та CYP2C9.

Клінічно значущої взаємодії при супутньому застосуванні Револаду та субстратів CYP450, як індукторів так і інгібіторів, не очікується.

Іn vitro дослідження продемонстрували, що ельтромбопаг є інгібітором транспортерів OATP1B1 та транспортерів BCRP. Прийом ельтромбопагу у дозі 75 мг 1 раз на день протягом 5 днів разом з одноразовим прийомом 10 мг розувастатину, що є субстратом для OATP1B1 та BCRP, збільшує С_max розувастатину на 103 % та AUC – на 55 %.

Прийом одноразової дози ельтромбопагу 75 мг разом з антацидами, що містять полівалентні катіони (1524 алюмінію гідроксиду та 1425 магнію карбонату), зменшує плазмовий AUC ельтромбопагу та C_max на 70 %.

Прийом одноразової дози ельтромбопагу у 50 мг разом зі стандартним висококалорійним та з високим вмістом жирів сніданком, включаючи молочні продукти, зменшує плазмовий AUC ельтромбопагу на 59 %, а C_maх – на 65 %. Їжа з низьким вмістом кальцію (менше 50 мг кальцію) суттєво не впливає на плазмову концентрацію ельтромбопагу незалежно від вмісту жиру та калорій.

Спеціальні групи пацієнтів

Ниркова недостатність

Фармакокінетика ельтромбопагу вивчалась після застосування цього препарату дорослим пацієнтам з нирковою недостатністю. Після прийому разової дози 50 мг AUC ельтромбопагу зменшувалася на 32 % у хворих з легкою нирковою недостатністю, на 36 % – у хворих з помірною нирковою недостатністю та на 60 % – у хворих із тяжкою нирковою недостатністю порівняно з відповідним показником у здорових доборовольців. Хоча зазвичай у пацієнтів з нирковою недостатністю зменшується плазмова концентрація ельтромбопагу, існує суттєва варіабельність показників експозиції при порівнянні пацієнтів з нирковою недостатністю та здорових добровольців. Пацієнтам з нирковою недостатністю необхідно застосовувати ельтромбопаг з обережністю.

Печінкова недостатність

Фармакокінетика ельтромбопагу вивчалася після застосування цього препарату дорослим пацієнтам з печінковою недостатністю. Після прийому разової 50 мг дози AUC ельтромбопагу збільшувалася на 41 % у хворих із легкою печінковою недостатністю, на 93 % – у хворих із помірною печінковою недостатністю та на 80 % – у хворих із тяжкою печінковою недостатністю порівняно з відповідним показником у здорових добровольців. Існує суттєва варіабельність показників експозиції при порівнянні пацієнтів з печінковою недостатністю та здорових добровольців. Вплив печінкової недостатності на фармакокінетику ельтромбопагу при повторному призначенні був вивчений шляхом популяційного фармакокінетичного аналізу за участю 28 здорових добровольців та 79 пацієнтів з хронічними захворюваннями печінки (37 з легким ступенем печінкової недостатності, 40 – з помірним ступенем, 2 – з тяжким ступенем печінкової недостатності). З огляду на припущення популяційного фармакокінетичного аналізу пацієнти з печінковою недостатністю мали вищі плазмові показники AUC порівняно зі здоровими добровольцями і ці показники збільшувались зі збільшенням показників за шкалою Чайлд-П’ю. Пацієнти з легким ступенем печінкової недостатності мали приблизно у 87-110 % вищі показники AUC ельтромбопагу у плазмі крові, а пацієнти з помірним ступенем печінкової недостатності мали у 141-240 % вищі показники AUC ельтромбопагу у плазмі крові порівняно з відповідним показником у здорових добровольців. Тому ельтромбопаг не слід застосовувати для лікування пацієнтів з ІТП та печінковою недостатністю (шкала Чайлд-П’ю ≥ 5), якщо очікувана користь від застосування препарату не буде переважати ризику тромбозу портальних вен (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Расова приналежність

За даними результатів фармакокінетичного аналізу, у пацієнтів з ІТП східноазійського походження показники AUC ельтромбопагу виявилися приблизно на 87 % вищими, ніж у пацієнтів не східноазійського походження (головним чином європеоїдів), при цьому коригування доз щодо маси тіла не проводилось.

Стать

За даними результатів популяційного фармакокінетичного аналізу, у пацієнтів, хворих на ІТП, жіночої статі приблизно на 50 % вищий плазмовий рівень ельтромбопагу порівняно з таким у пацієнтів чоловічої статі.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки по 25 мг: круглі, двоопуклі, вкриті оболонкою таблетки білого кольору з маркуванням GS NX3 та 25 з одного боку; таблетки по 50 мг: круглі, двоопуклі, вкриті оболонкою таблетки коричневого кольору з маркуванням GS UFU та 50 з одного боку.

Термін придатності. 4 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі нижче 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 7 таблеток у блістері. По 4 блістери (для таблеток по 25 мг) або по 2 блістери (для таблеток по 50 мг) в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед, Сполучене Королівство.

Glaxo Operations UK Limited, UK.

Глаксо Веллком С.А., Іспанія.

Glaxo Wellcome S.A., Spain.

Місцезнаходження. Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед

Прайорі Стріт, Веа, SG12 0DJ, Сполучене Королівство.

Glaxo Operations UK Limited

Priory Street, Ware, SG12 0DJ, UK.

Глаксо Веллком С.А.

09400 Аранда де Дуеро, Бургос, Іспанія.

Glaxo Wellcome S.A.

09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain.