ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

АЛЗЕПІЛ

(ALZEPIL ^Ò)

Склад.

Діюча речовина: донепезил;

1 таблетка містить донепезилу гідрохлориду 5 мг або 10 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, магнію стеарат, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол 400.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Засоби, які застосовуються при деменції. Інгібітори холінестерази. Код АТС N06D A02.

Клінічні характеристики.

Показання.

Симптоматичне лікування хвороби Альцгеймера з легким або середнім ступенем тяжкості.

Протипоказання.

Відома гіперчутливість до донепезилу гідрохлориду, похідних піперидину або до будь-яких допоміжних речовин препарату. Вагітність.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі та літні пацієнти.

Лікування розпочинають з 5 мг один раз на добу. Препарат слід приймати увечері, безпосередньо перед сном. Добову дозу 5 мг слід застосовувати протягом принаймні одного місяця, щоб оцінити ранні прояви клінічного ефекту й досягти рівноважних концентрацій донепезилу гідрохлориду. Після клінічної оцінки ефективності препарату в дозі 5 мг на добу протягом місяця дозу можна збільшити до 10 мг один раз на добу. Максимальна рекомендована добова доза становить 10 мг. Дози, які перевищують 10 мг на добу, у клінічних дослідженнях не вивчалися.

Підтримуюче лікування повинно тривати доти, поки у пацієнта спостерігається терапевтичний ефект. Якщо терапевтичний ефект не спостерігається, слід розглянути можливість припинення застосування препарату.

Тривалість лікування довше 6 місяців не вивчалася. Після припинення лікування відбувається поступове зменшення сприятливих ефектів Алзепілу. Після раптового припинення прийому препарату феномен “відміни” не спостерігається.

Порушення функції нирок і печінки.

Немає необхідності змінювати схему застосування препарату для лікування хворих з порушеною функцією нирок, оскільки кліренс донепезилу гідрохлориду не змінюється.

У зв’язку з імовірним збільшенням експозиції у пацієнтів з легким або середньої тяжкості порушенням функції печінки підвищення дози слід проводити з урахуванням індивідуальної чутливості до препарату. Відсутні дані щодо застосування препарату у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки.

Побічні реакції.

Найпоширенішими небажаними ефектами є діарея, судоми м’язів, стомленість, нудота, блювання і безсоння. Повідомлялося також про запаморочення, головний біль, інсульт, нежить.

Побічні реакції класифікувалися за частотою виникнення: дуже поширені (≥ 1/10),

поширені (≥ 1/100, < 1/10), непоширені (≥ 1/1,000, < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10,000,

< 1/1,000), дуже рідко поширені (< 1/10,000), включаючи поодинокі випадки.

Лабораторні дослідження: непоширені - незначне підвищення сироваткової концентрації м’язової креатинкінази.

З боку серцево-судинної системи: непоширені - брадикардія; рідко поширені – синоатріальна та атріовентрикулярна блокада.

З боку нервової системи: поширені - запаморочення, безсоння, судомні напади; рідко поширені – екстрапірамідні симптоми.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже поширені - діарея, нудота; поширені - блювання, розлади шлунково-кишкового тракту; непоширені - виразки шлунка та дванадцятипалої кишки, шлунково-кишкові кровотечі.

З боку нирок та сечовиділення: поширені - нетримання сечі.

З боку шкіри та підшкірних тканин: поширені - висипання, свербіж.

З боку опорно-рухового апарату: поширені - судоми.

Метаболічні порушення: поширені - анорексія.

Загальні порушення: дуже поширені - головний біль; поширені - нежить, стомленість.

З боку гепатобіліарної системи: поодинокі випадки – порушення функції печінки, гепатит. Алзепіл необхідно відмінити у випадку, коли неможливо встановити причину порушень функції печінки.

Психічні розлади: поширені - галюцинації, ажитація, агресивна поведінка.

Передозування.

Передозування інгібіторів холінестерази може призвести до холінергічного кризу, що характеризується сильною нудотою, блюванням, слинотечею, підвищеною пітливістю, брадикардією, артеріальною гіпотензією, пригніченням дихання, колапсом і судомами. Можлива наростаюча м’язова слабкість, що може призвести до смерті у випадку ураження дихальних м’язів.

Як і при будь-якому передозуванні, показано загальне симптоматичне лікування. Як антидот можуть бути застосовані антихолінергічні засоби групи третинних амінів, наприклад, атропін. Рекомендується внутрішньовенне введення атропіну сульфату, дозу якого титрують до досягнення ефекту: початкова доза становить 1,0 - 2,0 мг на кілограм маси тіла внутрішньовенно, потім дозу добирають залежно від клінічного ефекту. При одночасному застосуванні інших холіноміметиків у поєднанні з четвертинними антихолінергічними засобами, наприклад, глікопіролатом, спостерігалися атипові зміни артеріального тиску і частоти серцевих скорочень. Не відомо, чи видаляються донепезил гідрохлорид і/або його метаболіти при діалізі (гемодіалізі, перитонеальному діалізі або гемофільтрації).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Не рекомендується застосовувати препарат у період вагітності та годування груддю.

Діти. Алзепіл не рекомендується застосовувати дітям.

Особливості застосування.

Лікування слід розпочинати та продовжувати під контролем лікаря, який має досвід діагностики хвороби Альцгеймера і лікування таких пацієнтів. Захворювання необхідно діагностувати відповідно до загальноприйнятих рекомендацій (наприклад, DSM, IV, ICD 10 - Міжнародна класифікація хвороб,10-й випуск). Терапію донепезилом можна розпочинати тільки в тому випадку, якщо є людина, яка доглядає за хворим і буде постійно контролювати прийом таблеток пацієнтом. Підтримуючу терапію необхідно продовжувати доти, поки у пацієнтів зберігається терапевтичний ефект. У зв’язку з цим слід регулярно оцінювати клінічний ефект донепезилу. Якщо терапевтичний ефект не спостерігається, слід розглянути можливість припинення застосування препарату. Індивідуальну відповідь на донепезил передбачити неможливо. Ефективність донепезилу у хворих на тяжку деменцію Альцгеймера, з іншими типами деменції та іншими типами порушення пам’яті (наприклад, вікове зниження когнітивної функції) не вивчалася.

Анестезія.

Як інгібітор холінестерази, Алзепіл здатний посилити сукцинілхолінову міорелаксацію під час наркозу.

Серцево-судинні порушення.

Завдяки фармакологічній дії інгібітори холінестерази можуть виявляти ваготонічні ефекти на частоту серцевих скорочень (наприклад, спричиняти брадикардію). Можливість подібних порушень має особливе значення у хворих із синдромом слабкості синусового вузла або іншими порушеннями надшлуночкової провідності серця (наприклад, при синоатріальній або атріовентрикулярній блокаді).

Повідомлялося про запаморочення та судомні напади. При обстеженні таких пацієнтів слід враховувати можливість появи серцевої блокади або довгих пауз у синусовому ритмі.

Шлунково-кишкові порушення.

Необхідно пильно спостерігати за хворими, в яких є ризик розвитку виразки, наприклад, за пацієнтами з виразковою хворобою в анамнезі або хворими, які одержують нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ). Однак у клінічних дослідженнях донепезилу порівняно з плацебо не було виявлено збільшення частоти утворювання пептичних виразок або шлунково-кишкових кровотеч.

Захворювання органів сечостатевої системи.

Холіноміметики можуть спричинити порушення відтоку сечі із сечового міхура, хоча цей ефект не зустрічався в клінічних дослідженнях донепезилу.

Неврологічні стани.

Вважають, що холіноміметики деякою мірою можуть спричиняти генералізовані судоми. Однак судомна активність може бути також проявом хвороби Альцгеймера. Холіноміметики

можуть посилити або спричинити екстрапірамідні симптоми.

Порушення функції легенів.

Інгібітори холінестерази слід призначати з обережністю хворим на астму або з обструктивними захворюваннями легенів в анамнезі.

Слід уникати одночасного застосування Алзепілу з іншими інгібіторами ацетилхолінестерази, агоністами або антагоністами холінергічної системи.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Деменція може погіршити здатність керувати автотранспортом і механізмами. Крім того, донепезил може спричиняти стомленість, запаморочення і судоми м’язів, в основному на початку лікування або при збільшенні дози. Здатність пацієнтів, які приймають донепезил, керувати автотранспортом або складними механізмами повинна оцінюватися лікарем у встановленому порядку.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Клінічний досвід застосування донепезилу обмежений, тому, можливо, відомі не всі взаємодії донепезилу з іншими препаратами.

Донепезилу гідрохлорид і/або будь-які його метаболіти не пригнічують метаболізм теофіліну, варфарину, циметидину або дигоксину. Метаболізм донепезилу не змінюється при одночасному застосуванні дигоксину і циметидину.

При одночасному застосуванні донепезилу з кетоконазолом і хінідином, які є інгібіторами СYР3А4 і 2D6 відповідно, пригнічується метаболізм донепезилу. Отже, ці та інші інгібітори СYР3А4, такі як ітраконазол і еритроміцин, а також інгібітори СYР2D6, такі як флюоксетин, здатні пригнічувати метаболізм донепезилу. У дослідженні здорових добровольців кетоконазол підвищував середню концентрацію донепезилу приблизно на 30 %.

Індуктори ферментів, такі як рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін і алкоголь, можуть знизити рівні донепезилу. Ступінь інгібуючого або індукуючого ефекту невідомий, тому донепезил слід застосовувати з обережністю у комбінації з цими препаратами.

Донепезилу гідрохлорид здатний впливати на дію препаратів, що мають антихолінергічну активність. Також можливий синергізм з такими препаратами, як сукцинілхолін та іншими нейром’язовими міорелаксантами, холінергічними агоністами або бета-блокаторами, що впливають на провідність серця.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Донепезилу гідрохлорид - специфічний і оборотний інгібітор ацетилхолінестерази. Препарат виявляє свій терапевтичний ефект шляхом покращання холінергічної нейротрансмісії. Цей ефект досягається за рахунок підвищення концентрації ацетилхоліну внаслідок оборотного пригнічення гідролізу ацетилхолінестеразою. Таким чином, не можна вважати, що донепезил впливає на прогресування хвороби.

Фармакокінетика. Максимальна концентрація в плазмі досягається приблизно через 3 - 4 години після прийому препарату. Концентрації у плазмі і площа під фармакокінетичною кривою підвищуються пропорційно дозі. Період напівжиття становить приблизно 70 годин, тому повторне застосування препарату один раз на день поступово приводить до рівноважного стану, що досягається протягом 3 тижнів від початку терапії. У рівноважному стані концентрація донепезилу гідрохлориду в плазмі і відповідна фармакодинамічна активність незначною мірою змінюються протягом дня. Їжа не впливає на всмоктування донепезилу гідрохлориду.

Донепезилу гідрохлорид приблизно на 95% зв’язується з білками плазми крові. Зв’язування з білками плазми активного метаболіту 6-О-десметилдонепезилу невідомо. Розподіл донепезилу гідрохлориду в тканинах організму не вивчався. Проте при дослідженні з поправкою на масу тіла, проведеному у здорових добровольців, через 240 годин після одноразового прийому 5 мг донепезилу гідрохлориду, міченого ¹⁴С, приблизно 28% радіоактивної дози залишалося в організмі. Це дає змогу припустити, що донепезилу гідрохлорид і/або його метаболіти можуть зберігатися в організмі більше 10 днів.

Донепезилу гідрохлорид виводиться з сечею в незміненому вигляді і зазнає біотрансформації системою цитохром Р₄₅₀ з утворенням численних метаболітів, деякі з них не встановлені.

Після одноразового прийому 5 мг донепезилу гідрохлориду, міченого ¹⁴С, частина незміненого донепезилу гідрохлориду в плазмі становить 30% уведеної дози,

6-О-десметилдонепезилу - 11% (єдиний метаболіт, що має схожу активність з донепезилу гідрохлоридом), донепезил-цис-N-оксиду (9 %), 5-O-десметилдонепезилу (7 %) і глюкуронового кон’югату 5-О-десметилдонепезилу (3 %). Приблизно 57 % прийнятої радіоактивної дози виявлено в сечі (17% у вигляді незміненого донепезилу) і 14,5 % - у калі. Це свідчить про те, що первинними шляхами виведення препарату є біотрансформація і екскреція з сечею. Немає даних щодо кишково-печінкової циркуляції донепезилу гідрохлориду і/або будь-якого його метаболіту. Зниження концентрації донепезилу гідрохлориду в плазмі відбувається з періодом напіввиведення приблизно

70 годин.

Стать, раса і паління не виявляють істотного впливу на концентрацію донепезилу гідрохлориду в плазмі. Фармакокінетика донепезилу в офіційних дослідженнях у здорових добровольців літнього віку або хворих на деменцію Альцгеймера не вивчалася. Проте середні рівні концентрації препарату в плазмі у хворих літнього віку відповідають таким у молодих здорових добровольців.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки, вкриті оболонкою, 5 мг: білі або майже білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, без або майже без запаху, з гравіруванням з одного боку стилізованої літери Е, а під нею - номером 381;

таблетки, вкриті оболонкою, 10 мг: білі або майже білі, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, без або майже без запаху, з гравіруванням з одного боку стилізованої літери Е, а під нею - номером 382.

Термін придатності. 5 років.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 14 таблеток, вкритих оболонкою, у блістері; по 2 або 4 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ВАТ Фармацевтичний завод ЕГІС.

Місцезнаходження.

EGIS Pharmaceuticals PLC, 1106 Budapest, Kereszturi ut 30-38, Hungary.

ВАТ Фармацевтичний завод ЕГІС, 1106 м. Будапешт, вул. Керестурі, 30-38, Угорщина