ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

Модитен Депо

(Moditen Depo)

Склад:

діюча речовина: флуфеназину деканоат;

1 мл розчину для ін’єкцій містить 25 мг флуфеназину деканоату;

допоміжні речовини: спирт бензиловий, олія кунжутова.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий маслянистий розчин жовтуватого кольору, практично без механічних включень.

Фармакотерапевтична група. Антипсихотичні засоби.

Код АТХ N05A B02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Флуфеназин – це дуже потужний фенотіазиновий нейролептик, що належить до групи класичних нейролептиків. Шизофренія асоціюється з порушенням чутливості допамінових рецепторів. Флуфеназин є кращим блокатором церебральних допамінових D₂ та D₁ рецепторів, ніж інші стандартні нейролептики. Як і інші нейролептики, але меншою мірою, флуфеназин також блокує серотонінові 5HT₂ та 5HT₁ рецептори, адренергічні альфа-1 рецептори, гістамінові H₁ рецептори та холінергічні мускаринові рецептори, тому антихолінергічний та седативний ефекти виражені меншою мірою, ніж деякі інші класичні нейролептики. Блокада допамінових рецепторів відбувається у всіх трьох допамінових системах, нігростріарній, мезолімбічній та тубероінфундибулярній, тому, крім клінічної ефективності, також можливі різні небажані ефекти, зокрема екстрапірамідальні реакції та збільшення секреції пролактину.

Модитен Депо – парентеральний фенотіазиновий препарат пролонгованої дії. Він має подовжену тривалість дії.

Важливою перевагою препарату Модитен Депо є надійність лікування пацієнтів. Це дуже важливо для амбулаторного лікування, так як психічні хворі часто приймають ліки нерегулярно чи навіть відмовляються їх приймати.

Фармакокінетика.

Флуфеназину деканоат, ефір флуфеназину та деканової кислоти, є активним інгредієнтом препарату Модитен Депо. Флуфеназину деканоат характеризується поступовим гідролізом з вивільненням фармакологічно активного флуфеназину, який попадає в системний кровообіг. Початок дії становить від 24 до 72 годин. Біологічний період напіввиведення флуфеназину з плазми становить від 7 до 10 днів та досягає 14,3 дня після декількох наступних ін’єкцій. Стандартна ін’єкція препарату Модітен Депо має індивідуальну дію на психічно хворих, що може тривати від 15 до 35 днів. Стабільний стан досягається через 4-6 тижнів.

Дослідження гострої токсичності на різних видах тварин виявили високу токсичність флуфеназину. Після перорального введення мишам було встановлено значення LD₅₀ – 220 мг/кг. Цільовим органом токсичного впливу є печінка. Довготривале введення (строком до одного року) щурам 1 мг/кг флуфеназину або більше на день спричинило зміни поведінки, які виражались змінами реактивності центральної нервової системи.

Введення флуфеназину протягом періоду вагітності є відносно безпечним. Не було встановлено жодних змін у плодів щурів, яким вводили флуфеназину гідрохлорид в дозі 100 мг/кг/день або флуфеназину деканоат в дозі 25 мг/кг/день. Речовина не є тератогенною для щурів та кролів, але були повідомлення про щілину піднебіння у мишей та про різні аномалії у ембріонів курок. Флуфеназин пригнічує кальмодулін, призводячи до змін функції сперми у лабораторних тварин.

Флуфеназин не має жодного мутагенного потенціалу; навпаки, було встановлено захисну активність проти мутагенного ефекту бензо-альфа-пірену. Дана речовина не має жодного канцерогенного ефекту.

Клінічні характеристики.

Показання.

Довготривала підтримуюча терапія хронічних форм шизофренії. Профілактика загострень шизофренії.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до флуфеназину чи до будь-якої допоміжної речовини препарату. Явні або підозрювані субкортикальні церебральні розлади. Серйозні розлади свідомості, тяжкий церебральний атеросклероз, феохромоцитома, тяжка ниркова недостатність, порушення функції печінки, серцева недостатність, підвищена чутливість до інших фенотіазинів.

Гостра інтоксикація інгібіторами центральної нервової системи (спиртне, антидепресанти, нейролептики, заспокійливі засоби, транквілізатори, снодійні засоби та наркотики).

Порушення функції системи крові. Артеріальна гіпертензія.

Дитячий вік до 12 років.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Препарати, що пригнічують ЦНС/спиртне, аналгетики

Супутнє введення флуфеназину підвищує ефекти спиртного, інгібіторів ЦНС (снодійні, седативні препарати) та потужних аналгетиків. Супутнє введення з наркотичними аналгетиками може викликати гіпотензію, пригнічення ЦНС та пригнічення дихання. Супутнє застосування флуфеназину разом з антигістамінними, антипсихотичними, гіпнотичними та наркотичними препаратами може посилювати пригнічення ЦНС. Барбітурати, гіпнотичні небарбітурати, карбамазепін, гризеофульвін, фенілбутазон та рифампіцин підвищують метаболізм фенотіазинів, тоді як парацетамол, хлорамфенікол, дисульфірам, інгібітори МАО, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та оральні контрацептиви пригнічують його.

Альфа-адреноблокатори

Флуфеназин є антагоністом до ефектів адреналіну та інших симпатоміметиків і пригнічує ефект зниження артеріального тиску у альфа-адреноблокаторів.

Антикоагулянти

При супутньому застосуванні з антикоагулянтами флуфеназин посилює їх ефекти, тому рекомендований періодичний контроль протромбінового індексу.

Препарати, що впливають на QT-інтервал

Супутнє застосування флуфеназину з антиаритмічними препаратами класу ІА та ІІІ, триоксидом миш’яку, галофантрином, левометадилу ацетатом, мезоридазином, тіоридазином, пімозидом, спарфлоксацином, гатифлоксацином, моксифлоксацином, доласетрону мезилатом, мефлокаїном, сертиндолом або цисапридом може спричинити подовження інтервалу QT.

Електролітний баланс

Конкурентне застосування препаратів, які спричиняють порушення електролітного балансу (у тому числі гіпокаліємію або гіпомагніємію), підвищує ризик вентрикулярної аритмії.

Система цитохрому Р450

Флуфеназин метаболізується системою ензимів цитохрому Р450 (частково CYP2D6). Інгібування цього шляху метаболізму іншими препаратами або підвищення активності ензиму CYP2D6 може спричинити підвищення концентрації флуфеназину та підвищення ризику побічних ефектів, включаючи подовження інтервалу QT. До таких засобів належать антиаритмічні препарати, прямі антидепресанти та антипсихотики, бета-блокатори, інгібітори протеази та опіати.

Трициклічні антидепресанти

Фенотіазини можуть порушити метаболізм трициклічних антидепресантів. Концентрації трициклічних антидепресантів у плазмі можуть збільшитись, у результаті чого можливі посилені або подовжені седативні та антимускаринові ефекти, а також серцеві аритмії.

Літій

Супутнє введення літію з флуфеназином може підвищити нейротоксичність.

Інгібітори АПФ та тіазидні діуретики

Паралельне застосування фенотіазинів та інгібіторів АПФ або тіазидних діуретиків може викликати гіпотензію.

Протигіпертонічні препарати

Може зменшуватися протигіпертонічний ефект гуанетидину, клонідину та інших антиадренергічних препаратів.

Клонідин

Клонідин може знизити нейролептичну дію фенотіазинів.

Бета-блокатори

Супутнє застосування бета-блокаторів з фенотіазинами може підвищити концентрації бета-блокаторів у плазмі.

Метризамід

Супутнє введення метризаміду з флуфеназином може стимулювати судомні напади.

Рекомендується припинити введення флуфеназину за 48 годин до мієлографії та не вводити щонайменш протягом 24 годин після проведення мієлографії.

Епінефрин (адреналін) та інші адреноміметики

Фенотіазини є фармакологічними антагоністами вищезгаданих препаратів, а їх супутнє застосування може призвести до артеріальної гіпотензії.

Леводопа

Фенотіазини можуть зменшити ефекти антипаркінсонічних препаратів.

Холінолітики/антимускаринові препарати

Супутнє введення флуфеназину з холінолітиками може посилити блокування холінергичних рецепторів, особливо у пацієнтів літнього віку. Антимускаринова дія може посилюватися або подовжуватися.

Протиепілептичні препарати

Флуфеназин може зменшити ефект протиепілептичних препаратів.

Протидіабетичні препарати

Фенотіазіни можуть спричинити декомпенсацію цукрового діабету.

Циметидин

Циметидин може знижувати концентрації фенотіазинів в плазмі.

Амфетамін/анорексигенні препарати

Амфетамін/анорексигенні препарати є фармакологічними антагоністами флуфеназину.

При введенні препарату Модитен Депо супутньо з холінолітиками або антимускариновими препаратами потрібно встановити ретельний моніторинг пацієнта та провести індивідуальне визначення дози препаратів.

При супутньому введенні бета-адреноблокаторів та фенотіазинів рекомендується зниження дози препаратів обох груп.

Особливості застосування.

Модитен Депо не призначений для лікування непсихічних розладів або для короткотривалого застосування (менше 3 місяців).

Підвищена смертність у пацієнтів літнього віку з деменцією

Дані двох великих досліджень продемонстрували, що пацієнти літнього віку з деменцією, які приймали нейролептики, незначно підвищений ризик смерті, порівняно з тими, хто їх не приймав. Недостатньо даних для визначення рівня підвищеного ризику, та невідома причина такого підвищення ризику.

Модитен Депо неефективний для лікування розладів поведінки у розумово відсталих пацієнтів.

Препарат слід призначати з великою обережністю пацієнтам із судомами, тому що він знижує судомний поріг і, отже, може призводити до виникнення судом та генералізованого епілептичного нападу.

Обережність необхідна, коли флуфеназин призначають пацієнтам із серцево-судинними захворюваннями (серцева недостатність, ішемічна хвороба міокарда, небезпечні розлади серцевого ритму), оскільки може значно знизитись артеріальний тиск. Якщо тиск впаде, то не слід застосовувати адреналін.

Тромбоемболія

При прийомі нейролептиків повідомляли про випадки венозної тромбоемболії. Оскільки пацієнтів, які приймають нейролептики, часто є набуті фактори ризику розвитку венозної тромбоемболії, слід визначити всі можливі фактори ризику розвитку венозної тромбоемболії до та протягом лікування препаратом Модитен Депо та вжити превентивних заходів.

Слід з обережністю призначати флуфеназин пацієнтам з нирковою недостатністю.

Флуфеназин слід призначати у найменших ефективних дозах пацієнтам літнього віку та ослабленим пацієнтам, тому що у цих хворих побічні ефекти можуть виникати частіше.

Флуфеназин слід призначати з обережністю пацієнтам, які працюють в умовах підвищеного температурного режиму або мають контакт з фосфорорганічними інсектицидами.

Флуфеназин слід призначати з обережністю пацієнтам з гіпертиреозом, гострими захворюваннями легенів, хворобою Паркінсона, закритокутовою глаукомою, міастенією, гіпертрофією передміхурової залози.

Пацієнти, у яких заплановано хірургічне втручання та які приймають флуфеназин, мають ризик появи гіпотонічних реакцій, тому необхідні менші дози анестезуючих засобів або інгібіторів ЦНС.

Флуфеназин не слід приймати пацієнтам з патологічними змінами крові чи порушеннями функції печінки або пацієнтам, які приймають препарати, що викликають подібні порушення, оскільки можуть виникнути холестатична жовтяниця чи об’єднана холестатично-гепатоцелюлярна жовтяниця. Зазвичай жовтяниця розвивається протягом перших двох-чотирьох тижнів лікування і не завжди залежить від дози або тривалості лікування.

Слід бути обережними пацієнтам, які в анамнезі мають пухлини молочних залоз (хоча дослідження і не підтвердили будь-якого зв’язку між збільшенням виділення пролактину та пухлинами молочної залози протягом лікування фенотіазинами).

Як і з усіма фенотіазинами, при прийомі флуфеназину може розвитися безсимптомна пневмонія.

Може розвинутись пізня дискінезія у пацієнтів, які приймали нейролептики, включаючи флуфеназин, тому застосовують найменші ефективні дози для пацієнтів, які потребують хронічного лікування, а така потреба у хронічному лікуванні регулярно переоцінюється. Якщо проявляються ознаки пізньої дискінезії, то прийом нейролептиків слід припинити.

Якщо пацієнт приймає ліки проти паркінсонізму під час лікування препаратом Модитен Депо та якщо раптово припиняє застосування препарату, він повинен продовжувати прийом призначених протипаркінсонічних засобів ще кілька днів.

Флуфеназин потрібно застосовувати з обережністю пацієнтам з нирковою недостатністю або з порушенням функції нирок.

При одночасному застосуванні з препаратами, що порушують потовиділення, можливі порушення терморегуляції, особливо у літніх пацієнтів та під час жаркої та вологої погоди.

Особлива інформація про деякі допоміжні речовини

Модитен Депо містить бензиловий спирт. Він протипоказаний недоношеним новонародженим або немовлятам та дітям віком до 3 років.

Кунжутна олія рідко може викликати серйозні алергічні реакції.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Протипоказано при вагітності та у період годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Препарат може мати сильний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати зі складними механізмами. Пацієнтів слід попередити про це. Лікар оцінює здатність пацієнта керувати автомобілем, спираючись на перебіг основної хвороби та на вплив лікування.

Спосіб застосування та дози.

Найбільш ефективну дозу і частоту прийому потрібно визначати індивідуально.

Пацієнти, які раніше отримували підтримуючу терапію похідними фенотіазину у формі депо

Звичайна початкова доза становить від 12,5 до 25 мг препарату Модитен Депо. Наступні дози і інтервали між введеннями визначають індивідуально. Інтервал між окремими ін’єкціями зазвичай становить від 15 до 35 днів. Якщо потрібні дози вище 50 мг, їх поступово збільшують на 12,5 мг. Разова доза не повинна перевищувати 100 мг.

Пацієнти, які раніше не отримували терапію похідними фенотіазину

Пацієнти, які раніше не лікувались фенотіазинами, повинні спочатку проходити терапію ін'єкційними препаратами короткотривалої дії або пероральними формами фенотіазинів. Коли буде визначено, що пацієнти добре переносять фенотіазинів, їх можна перевести на прийом препарату Модитен Депо без попереднього лікування ін'єкційними препаратами короткотривалої дії. Початкову дозу 12,5 мг препарату Модитен Депо вводять внутрішньом'язово. Якщо немає ніяких серйозних побічних наслідків, то через 5-10 днів можна призначати наступну дозу 25 мг. Потім дозу регулюють індивідуально.

Пацієнти, які раніше отримували лікування пероральними формами похідних фенотіазину

Якщо пацієнт вже приймав фенотіазини, їх можна замінити на препарат Модитен Депо. Знову застосовують початкову внутрішньом'язову дозу 12,5 мг для перевірки переносимості препарату Модитен Депо, і потім дозу регулюють індивідуально.

Пацієнти літнього віку

Пацієнти літнього віку потребують нижчих доз – від 1/3 до 1/4 стандартної дози для дорослих молодшого віку.

Якщо розвивається екстрапірамідна реакція, вводять протипаркінсонічні засоби.

Препарат призначають у вигляді глибокої внутрішньом'язової ін'єкції. Голка та шприц мають бути сухими.

Якщо лікар виявляє, що доза препарату Модитен Депо є занадто малою, то лікування можна підтримати пероральними формами фенотіазинів.

Пацієнти з порушеннями функцій нирок та печінки

Менші дози показані для пацієнтів з порушеннями функції нирок.

Пацієнтам з порушенням функції печінки не слід приймати флуфеназин.

Діти віком від 12 до 18 років

Зазвичай початкова доза становить від 6,25 мг до 18,75 мг препарату. Наступні дози і інтервали між введеннями визначають індивідуально. Інтервал між окремими ін'єкціями зазвичай становить від 7 до 21 днів. Якщо потрібна більш висока доза, то її поступово збільшують на 6,25 мг. Разова доза не повинна перевищувати 25 мг.

Цей розчин для ін’єкцій не слід змішувати з іншими розчинами для ін’єкцій.

Діти.

Препарат протипоказаний дітям віком до 12 років.

Передозування.

Передозування та інтоксикація можуть призвести до серйозних екстрапірамідних розладів, значного падіння артеріального тиску, міозу, гіпотермії, затримки сечі, електрокардіографічних змін і порушення серцевого ритму, схожих на ті, що виникають при передозуванні хінідину; седативного стану і розладу свідомості, які можуть призвести до втрати свідомості та відсутності рефлексів, спазмів і коми. Спеціального антидоту немає. Лікування симптоматичне. Стан пацієнта треба ретельно контролювати. При аритмії ефективно діють бікарбонат натрію та сульфат магнію. Екстрапірамідні розлади лікуються за допомогою ліків проти паркінсонізму. При вираженій гіпотензії може бути призначений тільки норадреналін; адреналін буде ще більше знижувати тиск крові.

Побічні реакції.

За дослідженнями

В окремих випадках у пацієнтів, які приймали перорально флуфеназин, спостерігалось перехідне підвищення концентрацій холестерину в сироватці.

З боку кров’яної та лімфатичної систем

При введенні похідних фенотіазинів повідомляли про окремі випадки патологічних змін крові. Якщо у пацієнта є прояви стійкої інфекції, то необхідно провести аналіз крові. Були повідомлення про тимчасову лейкопенію та тромбоцитопенію, та дуже рідко повідомлялося про появу антинуклеарних антитіл та розвиток системного червоного вовчака.

З боку нервової системи

Іноді розвиваються гострі дистонічні реакції. Як правило, це відбувається протягом перших 24-48 годин, хоча описані випадки пізніх реакцій. У пацієнтів з підвищеною чутливістю до препарату побічні ефекти можуть спостерігатися навіть при застосуванні малих доз. Можливий розвиток таких тяжких побічних реакцій, як окулогірні кризи та опістотонус. Ці ефекти швидко знімаються після внутрішньовенного введення антипаркінсонічного препарату, наприклад проциклідину.

Стани, що нагадують паркінсонізм, можуть розвиватися між 2-м і 5-м днем після ін'єкції; однак часто їхня гострота знижується при подальшому лікуванні. Тяжкість подібних реакцій можна зменшити, знизивши дозу препарату і відповідно скоротивши інтервали між ін'єкціями або шляхом одночасного призначення антипаркінсонічних препаратів, таких як бензгексол, бензтропіл або проциклідин. При ретельному дотриманні дозувань побічні реакції, які вимагають введення антипаркінсонічних препаратів, можуть бути зведені до мінімуму.

Іноді повідомлялося про розвиток нейролептичного злоякісного синдрому (НЗС) у хворих, які лікувалися нейтролептиками. Синдром характеризується гіпертермією, що супроводжується одним або декількома із таких симптомів: м'язова ригідність, нестабільність вегетативних функцій (лабільний артеріальний тиск, тахікардія, пітливість), акінезія і порушення інтелектуальних функцій; іноді цей стан прогресує в ступор або кому.

Синдром може супроводжуватися розвитком лейкоцитозу, підвищенням КФК (креатину фосфокінази), порушенням функції печінки та гострої ниркової недостатності. Якщо виникають такі побічні стани, лікування нейролептиками потрібно негайно припинити і водночас розпочати інтенсивне симптоматичне лікування, оскільки синдром може загрожувати життю хворого.

Як і при застосуванні інших фенотіазинів, епізодично відмічаються сонливість, летаргія, порушення інтелектуальних функцій, а також епілептоїдні напади.

Екстрапірамідні розлади (псевдопаркінсонізм, дистонія, акатизія, гіперрефлексія).

З боку органів зору

Як і при застосуванні інших фенотіазинів, епізодично відмічаються затуманення зору, порушення гостроти зору.

З боку шлунково-кишкового тракту

Як і при застосуванні інших фенотіазинів, епізодично відмічаються сухість у роті та запор.

З боку нирок та сечовивідних шляхів

Як і при застосуванні інших фенотіазинів, епізодично відмічаються ускладнення початку сечовипускання або нетримання сечі.

З боку ендокринної системи

Гормональні ефекти фенотіазинів включають гіперпролактинемію, що може спричинювати галакторею, гінекомастію і/або оліго- або аменорею.

З боку серцево-судинної системи

Як і при застосуванні інших фенотіазинів, епізодично відмічається артеріальна гіпотензія легкого ступеня.

При прийомі нейролептиків повідомляли про випадки венозної тромбоемболії, включаючи емболію легенів та тромбоз глибоких вен (частота появи невідома).

Подовження QT-інтервалу, зубця Т, шлуночкові аритмії (включаючи шлуночкові тахікардію та фібриляцію).

Загальні порушення та порушення умов застосування

Фенотіазини можуть спричинювати порушення терморегуляції. Відомо про випадки тяжкої гіпотермії і гіперпірексії при використанні помірних і високих доз фенотіазинів. Літні хворі та хворі зі зниженою функцією щитовидної залози можуть бути особливо чутливими до гіпотермії. Ризик розвитку гіперпірексії підвищується під час жаркої чи вологої погоди або при одночасному прийомі препаратів, що порушують потовиділення, наприклад препаратів для лікування паркінсонізму. Головний біль, непереносимість лінз, закладеність носа, нудота, летальні випадки.

З боку імунної системи

Відомо, що фенотіазини викликають реакції підвищеної фоточутливості; однак про такі ефекти відносно флуфеназину не повідомлялося. Епізодично повідомлялося про шкірні висипання. Реакції гіперчутливості. Алергічні реакції на кунжутну олію.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів

Іноді повідомлялося про появу жовтяниці. Можливі транзиторні відхилення від норми показників функції печінки за відсутності жовтяниці.

З боку психіки

Можливе порушення статевої функції. Повідомлялося про набрякання м'яких тканин під час лікування фенотіазинами.

Вагітність, післяпологовий та перинатальний стани

Були повідомлення про синдром відміни від препарату у новонароджених – частота появи невідома.

Екстрапірамідні симптоми у новонароджених.

Після довготривалого введення високих доз фенотіазинів іноді спостерігали ненормальну пігментацію шкіри та помутніння кришталика.

Літні хворі можуть бути більш чутливими до седативного або гіпотензивного ефекту препарату.

При тривалому лікуванні або після припинення лікування препаратом у деяких хворих можуть спостерігатися пізні дискінезії, які характеризуються хореоатетоїдними мимовільними рухами язика, м'язів обличчя, рота або щелепи (таким як висовування язика, надування щік, скривлення рота, жувальні рухи), м’язів тіла або кінцівок. Прояви цього синдрому та погіршення, спричинене ним, дуже варіабельні. Цей синдром проявляється або під час лікування зменшеною дозою або після завершення терапії. Дуже важливо виявити ознаки синдрому пізньої дискінезії як можна раніше. З метою виявлення цього синдрому на початковій стадії рекомендуються періодичні зниження дози препарату (якщо це дозволяє стан пацієнта) та ретельний моніторинг пацієнта під час таких періодів часу. Такий підхід є дуже важливим, оскільки лікування нейролептиками може маскувати прояви пізньої дискінезії.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії світла при температурі не вище 25 °C.

Зберігати у недоступному для дітей місті.

Упаковка.

По 1 мл розчину для ін’єкцій в ампулі; по 5 ампул у блістері; по 1 блістеру у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

КРКА, д.д., Ново место, Словенія/

КRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.